Objetivo: Verificar os efeitos do tabagismo materno durante a gestação sobre o crescimento de lactentes nos seis primeiros meses de vida. Métodos: Estudo observacional longitudinal, utilizando amostra de conveniência de recém-nascidos (RN), divididos em três grupos: filhos de mães tabagistas, àqueles com restrição de crescimento intrauterino idiopático (RCIU) e um grupo controle. A amostra foi selecionada em dois hospitais de Porto Alegre, capital estadual situada no extremo sul do Brasil, no período de 2011 a 2014. Os recém-nascidos foram avaliados ao nascimento, aos 7 e 15 dias, no primeiro, terceiro e sexto mês. As medidas antropométricas utilizadas foram peso, comprimento, perímetro cefálico e dobras cutâneas. Os indicadores de crescimento utilizados foram expressos em escore-z (OMS). As análises foram realizadas pelo método de Equações de Estimativas Generalizadas. Resultados: A amostra foi composta por 194 duplas mãe/recém-nascidos: 71 no grupo tabaco, 23 no grupo RCIU e 100 no grupo controle. Em relação ao peso ao nascer, o grupo tabaco apresentou menor média em comparação ao controle (p=0,002) e o grupo RCIU diferiu de ambos (p<0,001). Comprimento ao nascer do grupo tabaco e controle foram semelhantes, porém o grupo RCIU foi menor que ambos (p<0,001). Não houve diferença na trajetória de crescimento entre o grupo tabaco e controle, porém foram verificadas diferenças no crescimento do grupo RCIU em relação aos demais. Conclusão: A restrição de crescimento intrauterino mostrou ter maior impacto sobre a trajetória de crescimento dos lactentes estudados, independente de outros fatores, como o fumo e a alimentação. / Objective: To investigate the effects of maternal smoking during pregnancy on the growth of infants in the first six months of life. Methods: Longitudinal observational study using a convenience sample of newborns (NBs) divided into three groups: infants of smoking mothers (tobacco), with idiopathic intrauterine growth restriction (IUGR), and a control group. The sample was selected from two hospitals in Porto Alegre, located in southern Brazil, between 2011 and 2014. NBs were evaluated at birth, 7 and 15 days, and in the first, third, and sixth month. Anthropometric measures were weight, length, head circumference, and skinfold thickness. The growth indicators used were expressed as z-scores (WHO). The analyses were performed using the generalized estimating equation method. Results: The sample included 194 mother/newborn pairs: 71 tobacco group, 23 IUGR group, and 100 control group. In terms of weight at birth, tobacco was lower than that of the control (p=0.002) and the IUGR had a statistically significant difference when compared with both the other groups (p<0.001). The birth length tobacco and control groups were similar, but the IUGR group was lower than both (p <0.001). We found no differences in growth trajectory between tobacco and control group, but there were differences in the growth of the IUGR group when compared with the other groups. Conclusion: Intrauterine growth restriction had major impact on the growth trajectory of the infants studied, regardless of other factors, such as smoking and diet.

Introdução: Nos seres humanos, a adversidade fetal está associada com escolhas alimentares menos saudáveis na idade adulta. Sabe-se que um menor crescimento fetal está relacionado à maior preferência por alimentos palatáveis e ao risco de obesidade. Ácidos graxos docosahexanoicos (DHA, ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 - n-3 PUFAs) modulam o funcionamento do sistema mesolímbico dopaminérgico, envolvido nesse comportamento. Em ratos, nosso grupo evidenciou que o estresse neonatal interage com deficiência dietética leve de n-3 PUFAs, aumentando o risco para obesidade, resistência à insulina, precedido por hiperfagia na adolescência. Considerando o baixo peso ao nascer como marcador de exposição ao estresse metabólico crônico fetal, hipotetizou-se que o consumo de n-3 PUFAs pode interagir com o peso ao nascer e influenciar o comportamento alimentar. Objetivo: Verificar em dois estudos diferentes se o consumo habitual de n-3 PUFAs interage com o crescimento fetal (RCIU) e se interfere no comportamento alimentar e nos aspectos de sua regulação central em crianças e adolescentes/adultos jovens. Métodos: No estudo 1, a amostra incluiu 75 crianças das cidades de Montreal, Québec e Hamilton, Ontário, Canadá. Os participantes foram recrutados de uma coorte prospectiva de nascimentos já estabelecida (projeto MAVAN). O crescimento fetal foi com base na razão de peso ao nascer (BWR, peso ao nascer/média do peso ao nascer sexo-específica para cada idade gestacional da população local). Consideraram-se, tendo restrição de crescimento intrauterino (RCIU), as crianças com BWR<0,85. Aos 48 meses de idade, as mães preencheram um questionário de frequência alimentar; e, aos 72 meses, o Children’s Eating Behavior Questionnaire (CEBQ). Um modelo de regressão linear (General Linear Model - GLM) foi utilizado para avaliar a relação entre a RCIU e o consumo de n-3 PUFAs, aos 48 meses, e seu efeito nos escores do CEBQ, aos 6 anos de idade, considerando significativo um p<0,05. O projeto foi aprovado pelo Research Ethical Board do Douglas Mental Health Research Institute (n° 03/45). No estudo 2, a amostra incluiu 48 adolescentes/adultos jovens de Porto Alegre, RS. Os participantes foram recrutados de uma coorte prospectiva comunitária (projeto PROTAIA). A avaliação do crescimento fetal foi com base na BWR, e aqueles do tercil inferior da distribuição BWR foram considerados como RCIU. A concentração sérica de DHA (medida objetiva da ingestão de n-3 PUFAs) foi identificada por cromatografia gasosa. Os participantes preencheram o Dutch Eating Behaviour Questionaire (DEBQ). Um GLM foi realizado para avaliar a correlação entre a RCIU e o consumo de n-3 PUFAs e seu efeito nos escores do DEBQ, considerando significativo um p<0,05. As análises de Ressonância Magnética Funcional (fMRI), numa tarefa de visualização de alimentos palatáveis, não palatáveis e objetos neutros, tiveram como desfecho a ativação cerebral; e, como preditores, os valores contínuos dos níveis séricos de DHA e o BWR, utilizando uma regressão múltipla (FWE corrigido para comparações múltiplas com um p<0,05). O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (n°12-0254). Resultados: No estudo 1, havia 40 meninas e 35 meninos. Não foram encontradas diferenças no consumo de n-3 PUFAs e outras variáveis de confusão entre indivíduos RCIU e não RCIU. No entanto, o GLM predizendo a “seletividade alimentar” aos 72 meses demonstrou uma interação significativa entre n-3 PUFAs e status de RCIU (sim/não) [Wald= 8,516; df=1; e p=0,004], com maior consumo sendo associado à diminuição da “seletividade alimentar” em crianças com RCIU. Não foram observados efeitos em outros domínios do CEBQ. No estudo 2, para a maioria das análises, havia 31 meninas e 16 meninos. Não foram encontradas diferenças nos níveis séricos de DHA e nas outras variáveis de confusão entre indivíduos RCIU e não RCIU. Somente o grupo com RCIU apresentou médias de peso ao nascer e do escore Z do IMC menores, quando comparado ao grupo não RCIU (p<0,0001 e p=0,046, respectivamente). O GLM predizendo “ingestão externa” evidenciou uma interação significativa entre a concentração sérica de DHA e status da RCIU (sim/não) [Wald=5,845; df=1; e p=0,016], com maiores níveis de DHA, sendo associados à diminuição do escore desse domínio em indivíduos com RCIU. Não foi observado efeito no domínio do DEBQ “ingestão emocional”, enquanto a “ingestão restritiva” não alcançou significância estatística [Wald=3,360; df=1; e p=0,067]. Na fMRI, tendo como preditores positivos e negativos, respectivamente, os níveis séricos de DHA e a razão de peso ao nascer (BWR), no contraste alimentos palatáveis>itens neutros, foi encontrada ativação cerebral no giro frontal superior direito (p corrigido=0,034). Ainda para esse contraste, tendo como preditor negativo apenas o BWR, a mesma região foi ativada (p corrigido=0,028), e ao considerar como preditores negativos ambos os níveis séricos de DHA e BWR, também foi encontrada ativação na mesma região cerebral (p corrigido=0,025). Os resultados de neuroimagem demonstraram que o BWR é um preditor mais importante, determinando, portanto, a ativação nessa região. Em outras palavras, quanto menor o BWR maior a ativação dessa região envolvida em controle de impulsos/tomada de decisão frente à visualização de imagens de alimentos palatáveis. Conclusões: Sugere-se que a restrição de crescimento intrauterino modula a ativação cerebral frente a estímulos relacionados a alimentos palatáveis, ativando uma área relacionada a controle de impulsos (giro frontal superior). Além disso, maior consumo de n-3 PUFAs pode proteger indivíduos com RCIU de comportamentos inadequados em diferentes idades, podendo beneficiar o comportamento alimentar infantil, bem como na adolescência/vida adulta, diminuindo a ingestão externa em resposta a estímulos alimentares externos. / Introduction: In humans, fetal adversity associates with less healthy food choices in adulthood. It is known that poor fetal growth is associated with an increased preference for palatable foods and obesity risk. Docosahexaenoic fatty acids (DHA, polyunsaturated fatty acids omega-3 - n-3 PUFAs) modulate the functioning of the dopamine mesolimbic system, which is involved in this behavior. In rats, our group showed that neonatal stress interacts with a mild dietary deficiency in n-3 PUFAs and increases the risk for obesity and insulin resistance, preceded by hyperphagia during adolescence. Considering low birth weight as a marker of chronic metabolic stress exposure, we hypothesized that n-3 PUFAs consumption could interact with birth weight and affect feeding behavior. Objective: We investigated in two different studies if the habitual consumption of n-3 PUFAs interacts with fetal growth (IUGR) and affects feeding behavior and aspects of their central regulation in children and adolescents/young adults. Methods: In study 1, the sample included 75 children from the city of Montreal, Quebec, and Hamilton, Ontario, Canada. Participants were recruited from an established prospective birth cohort (MAVAN project). Fetal growth was based on the birth weight ratio (BWR, birth weight/sex-specific mean birth weight for each gestational age), and children were considered intrauterine growth restricted (IUGR) if BWR<0.85. At 48-months of age, mothers completed a Food Frequency Questionnaire and at 72 months the Children’s Eating Behavior Questionnaire (CEBQ). A linear regression model (General Linear Model – GLM) was used to evaluate the correlation between IUGR and n-3 PUFAs consumption at 48 months and its effect on CEBQ scores at 6 years of age, considering statistically significant a p<0.05. The project was approved by the Research Ethical Board of the Douglas Mental Health Research Institute (n° 03/45). In study 2, the sample included 48 individuals from Porto Alegre, RS. Participants were recruited from a prospective communitarian cohort (PROTAIA project). Fetal growth was based on the BWR, and those in the lower tertile of the BWR distribution were considered IUGR. Serum DHA concentration (objective measure of n-3 PUFAs intake) was identified by gas chromatography. Participants filled out a Dutch Eating Behaviour Questionnaire (DEBQ). A General Linear Model (GLM) was used to evaluate the correlation between IUGR and serum DHA concentration and its effect on DEBQ scores, considering statistically significant a p<0.05. The Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) analyzes in a task facing the visualization of palatable and non-palatable foods, as well as neutral objects had brain activation as the outcome, and the serum levels of DHA and BWR as continuous predictors, using a multiple regression (FWE corrected for multiple comparisons with p<0.05). The project was approved by the Research Ethical Board of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (n°12-0254). Results: In study 1, there were 40 girls and 35 boys. No differences were found on n-3 PUFAs consumption and other confounding variables between IUGR and non-IUGR individuals. However, the GLM model predicting food fussiness at 72 months showed a significant interaction between n-3 PUFAs and IUGR status (yes/no) [Wald= 8.516; df=1; p=0.004], with higher intakes being associated with decreased risk for food fussiness in IUGR children only. No effects were seen on the other domains of the CEBQ. In study 2, for most of the analyzes there were 31 girls and 16 boys. There were no differences in serum levels of DHA and other confounding variables between IUGR and non-IUGR individuals. However, the group with IUGR showed lower birth weight mean and BMI Z score when compared to the non-IUGR group (p<0.0001 and p=0.046, respectively). The GLM model predicting external eating showed a significant interaction between serum DHA concentration and IUGR status (yes/no) [Wald=5.845; df=1; p=0.016], with higher serum DHA concentration being associated with decreased external eating in the IUGR individuals. No effects were seen in the DEBQ domain emotional eating, while restrictive eating did not reached statistical significance [Wald=3.360; df=1; p=0.067]. In the fMRI, having as positive and negative predictors the serum DHA concentration and BWR respectively, in the contrast palatable foods>neutral objects we found an activation in the right superior frontal gyrus (p corrected=0.034). In this contrast, using only BWR as a negative predictor, the same area was activated (p corrected=0.028), and when considering as two negative predictors (serum DHA concentration and BWR), activation was found in the same brain region (p corrected=0.025). The fMRI results showed that BWR is a more important predictor determining activation of this brain region. In other words, the lower BWR (more IUGR), the more activation in this area involved in impulse control/decision making facing the visualization of palatable foods´ images. Conclusion: We suggest that IUGR modulates the brain activity facing stimuli related to palatable foods, activating an area related to impulse control (superior frontal gyrus). Moreover, higher intake of n-3 PUFAs can protect individuals with IUGR from inappropriate behaviors at different ages, decreasing food fussiness and the external eating in response to external food cues.

Objetivo: Verificar os efeitos do tabagismo materno durante a gestação sobre o crescimento de lactentes nos seis primeiros meses de vida. Métodos: Estudo observacional longitudinal, utilizando amostra de conveniência de recém-nascidos (RN), divididos em três grupos: filhos de mães tabagistas, àqueles com restrição de crescimento intrauterino idiopático (RCIU) e um grupo controle. A amostra foi selecionada em dois hospitais de Porto Alegre, capital estadual situada no extremo sul do Brasil, no período de 2011 a 2014. Os recém-nascidos foram avaliados ao nascimento, aos 7 e 15 dias, no primeiro, terceiro e sexto mês. As medidas antropométricas utilizadas foram peso, comprimento, perímetro cefálico e dobras cutâneas. Os indicadores de crescimento utilizados foram expressos em escore-z (OMS). As análises foram realizadas pelo método de Equações de Estimativas Generalizadas. Resultados: A amostra foi composta por 194 duplas mãe/recém-nascidos: 71 no grupo tabaco, 23 no grupo RCIU e 100 no grupo controle. Em relação ao peso ao nascer, o grupo tabaco apresentou menor média em comparação ao controle (p=0,002) e o grupo RCIU diferiu de ambos (p<0,001). Comprimento ao nascer do grupo tabaco e controle foram semelhantes, porém o grupo RCIU foi menor que ambos (p<0,001). Não houve diferença na trajetória de crescimento entre o grupo tabaco e controle, porém foram verificadas diferenças no crescimento do grupo RCIU em relação aos demais. Conclusão: A restrição de crescimento intrauterino mostrou ter maior impacto sobre a trajetória de crescimento dos lactentes estudados, independente de outros fatores, como o fumo e a alimentação. / Objective: To investigate the effects of maternal smoking during pregnancy on the growth of infants in the first six months of life. Methods: Longitudinal observational study using a convenience sample of newborns (NBs) divided into three groups: infants of smoking mothers (tobacco), with idiopathic intrauterine growth restriction (IUGR), and a control group. The sample was selected from two hospitals in Porto Alegre, located in southern Brazil, between 2011 and 2014. NBs were evaluated at birth, 7 and 15 days, and in the first, third, and sixth month. Anthropometric measures were weight, length, head circumference, and skinfold thickness. The growth indicators used were expressed as z-scores (WHO). The analyses were performed using the generalized estimating equation method. Results: The sample included 194 mother/newborn pairs: 71 tobacco group, 23 IUGR group, and 100 control group. In terms of weight at birth, tobacco was lower than that of the control (p=0.002) and the IUGR had a statistically significant difference when compared with both the other groups (p<0.001). The birth length tobacco and control groups were similar, but the IUGR group was lower than both (p <0.001). We found no differences in growth trajectory between tobacco and control group, but there were differences in the growth of the IUGR group when compared with the other groups. Conclusion: Intrauterine growth restriction had major impact on the growth trajectory of the infants studied, regardless of other factors, such as smoking and diet.

Introdução: Nos seres humanos, a adversidade fetal está associada com escolhas alimentares menos saudáveis na idade adulta. Sabe-se que um menor crescimento fetal está relacionado à maior preferência por alimentos palatáveis e ao risco de obesidade. Ácidos graxos docosahexanoicos (DHA, ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 - n-3 PUFAs) modulam o funcionamento do sistema mesolímbico dopaminérgico, envolvido nesse comportamento. Em ratos, nosso grupo evidenciou que o estresse neonatal interage com deficiência dietética leve de n-3 PUFAs, aumentando o risco para obesidade, resistência à insulina, precedido por hiperfagia na adolescência. Considerando o baixo peso ao nascer como marcador de exposição ao estresse metabólico crônico fetal, hipotetizou-se que o consumo de n-3 PUFAs pode interagir com o peso ao nascer e influenciar o comportamento alimentar. Objetivo: Verificar em dois estudos diferentes se o consumo habitual de n-3 PUFAs interage com o crescimento fetal (RCIU) e se interfere no comportamento alimentar e nos aspectos de sua regulação central em crianças e adolescentes/adultos jovens. Métodos: No estudo 1, a amostra incluiu 75 crianças das cidades de Montreal, Québec e Hamilton, Ontário, Canadá. Os participantes foram recrutados de uma coorte prospectiva de nascimentos já estabelecida (projeto MAVAN). O crescimento fetal foi com base na razão de peso ao nascer (BWR, peso ao nascer/média do peso ao nascer sexo-específica para cada idade gestacional da população local). Consideraram-se, tendo restrição de crescimento intrauterino (RCIU), as crianças com BWR<0,85. Aos 48 meses de idade, as mães preencheram um questionário de frequência alimentar; e, aos 72 meses, o Children’s Eating Behavior Questionnaire (CEBQ). Um modelo de regressão linear (General Linear Model - GLM) foi utilizado para avaliar a relação entre a RCIU e o consumo de n-3 PUFAs, aos 48 meses, e seu efeito nos escores do CEBQ, aos 6 anos de idade, considerando significativo um p<0,05. O projeto foi aprovado pelo Research Ethical Board do Douglas Mental Health Research Institute (n° 03/45). No estudo 2, a amostra incluiu 48 adolescentes/adultos jovens de Porto Alegre, RS. Os participantes foram recrutados de uma coorte prospectiva comunitária (projeto PROTAIA). A avaliação do crescimento fetal foi com base na BWR, e aqueles do tercil inferior da distribuição BWR foram considerados como RCIU. A concentração sérica de DHA (medida objetiva da ingestão de n-3 PUFAs) foi identificada por cromatografia gasosa. Os participantes preencheram o Dutch Eating Behaviour Questionaire (DEBQ). Um GLM foi realizado para avaliar a correlação entre a RCIU e o consumo de n-3 PUFAs e seu efeito nos escores do DEBQ, considerando significativo um p<0,05. As análises de Ressonância Magnética Funcional (fMRI), numa tarefa de visualização de alimentos palatáveis, não palatáveis e objetos neutros, tiveram como desfecho a ativação cerebral; e, como preditores, os valores contínuos dos níveis séricos de DHA e o BWR, utilizando uma regressão múltipla (FWE corrigido para comparações múltiplas com um p<0,05). O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (n°12-0254). Resultados: No estudo 1, havia 40 meninas e 35 meninos. Não foram encontradas diferenças no consumo de n-3 PUFAs e outras variáveis de confusão entre indivíduos RCIU e não RCIU. No entanto, o GLM predizendo a “seletividade alimentar” aos 72 meses demonstrou uma interação significativa entre n-3 PUFAs e status de RCIU (sim/não) [Wald= 8,516; df=1; e p=0,004], com maior consumo sendo associado à diminuição da “seletividade alimentar” em crianças com RCIU. Não foram observados efeitos em outros domínios do CEBQ. No estudo 2, para a maioria das análises, havia 31 meninas e 16 meninos. Não foram encontradas diferenças nos níveis séricos de DHA e nas outras variáveis de confusão entre indivíduos RCIU e não RCIU. Somente o grupo com RCIU apresentou médias de peso ao nascer e do escore Z do IMC menores, quando comparado ao grupo não RCIU (p<0,0001 e p=0,046, respectivamente). O GLM predizendo “ingestão externa” evidenciou uma interação significativa entre a concentração sérica de DHA e status da RCIU (sim/não) [Wald=5,845; df=1; e p=0,016], com maiores níveis de DHA, sendo associados à diminuição do escore desse domínio em indivíduos com RCIU. Não foi observado efeito no domínio do DEBQ “ingestão emocional”, enquanto a “ingestão restritiva” não alcançou significância estatística [Wald=3,360; df=1; e p=0,067]. Na fMRI, tendo como preditores positivos e negativos, respectivamente, os níveis séricos de DHA e a razão de peso ao nascer (BWR), no contraste alimentos palatáveis>itens neutros, foi encontrada ativação cerebral no giro frontal superior direito (p corrigido=0,034). Ainda para esse contraste, tendo como preditor negativo apenas o BWR, a mesma região foi ativada (p corrigido=0,028), e ao considerar como preditores negativos ambos os níveis séricos de DHA e BWR, também foi encontrada ativação na mesma região cerebral (p corrigido=0,025). Os resultados de neuroimagem demonstraram que o BWR é um preditor mais importante, determinando, portanto, a ativação nessa região. Em outras palavras, quanto menor o BWR maior a ativação dessa região envolvida em controle de impulsos/tomada de decisão frente à visualização de imagens de alimentos palatáveis. Conclusões: Sugere-se que a restrição de crescimento intrauterino modula a ativação cerebral frente a estímulos relacionados a alimentos palatáveis, ativando uma área relacionada a controle de impulsos (giro frontal superior). Além disso, maior consumo de n-3 PUFAs pode proteger indivíduos com RCIU de comportamentos inadequados em diferentes idades, podendo beneficiar o comportamento alimentar infantil, bem como na adolescência/vida adulta, diminuindo a ingestão externa em resposta a estímulos alimentares externos. / Introduction: In humans, fetal adversity associates with less healthy food choices in adulthood. It is known that poor fetal growth is associated with an increased preference for palatable foods and obesity risk. Docosahexaenoic fatty acids (DHA, polyunsaturated fatty acids omega-3 - n-3 PUFAs) modulate the functioning of the dopamine mesolimbic system, which is involved in this behavior. In rats, our group showed that neonatal stress interacts with a mild dietary deficiency in n-3 PUFAs and increases the risk for obesity and insulin resistance, preceded by hyperphagia during adolescence. Considering low birth weight as a marker of chronic metabolic stress exposure, we hypothesized that n-3 PUFAs consumption could interact with birth weight and affect feeding behavior. Objective: We investigated in two different studies if the habitual consumption of n-3 PUFAs interacts with fetal growth (IUGR) and affects feeding behavior and aspects of their central regulation in children and adolescents/young adults. Methods: In study 1, the sample included 75 children from the city of Montreal, Quebec, and Hamilton, Ontario, Canada. Participants were recruited from an established prospective birth cohort (MAVAN project). Fetal growth was based on the birth weight ratio (BWR, birth weight/sex-specific mean birth weight for each gestational age), and children were considered intrauterine growth restricted (IUGR) if BWR<0.85. At 48-months of age, mothers completed a Food Frequency Questionnaire and at 72 months the Children’s Eating Behavior Questionnaire (CEBQ). A linear regression model (General Linear Model – GLM) was used to evaluate the correlation between IUGR and n-3 PUFAs consumption at 48 months and its effect on CEBQ scores at 6 years of age, considering statistically significant a p<0.05. The project was approved by the Research Ethical Board of the Douglas Mental Health Research Institute (n° 03/45). In study 2, the sample included 48 individuals from Porto Alegre, RS. Participants were recruited from a prospective communitarian cohort (PROTAIA project). Fetal growth was based on the BWR, and those in the lower tertile of the BWR distribution were considered IUGR. Serum DHA concentration (objective measure of n-3 PUFAs intake) was identified by gas chromatography. Participants filled out a Dutch Eating Behaviour Questionnaire (DEBQ). A General Linear Model (GLM) was used to evaluate the correlation between IUGR and serum DHA concentration and its effect on DEBQ scores, considering statistically significant a p<0.05. The Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) analyzes in a task facing the visualization of palatable and non-palatable foods, as well as neutral objects had brain activation as the outcome, and the serum levels of DHA and BWR as continuous predictors, using a multiple regression (FWE corrected for multiple comparisons with p<0.05). The project was approved by the Research Ethical Board of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (n°12-0254). Results: In study 1, there were 40 girls and 35 boys. No differences were found on n-3 PUFAs consumption and other confounding variables between IUGR and non-IUGR individuals. However, the GLM model predicting food fussiness at 72 months showed a significant interaction between n-3 PUFAs and IUGR status (yes/no) [Wald= 8.516; df=1; p=0.004], with higher intakes being associated with decreased risk for food fussiness in IUGR children only. No effects were seen on the other domains of the CEBQ. In study 2, for most of the analyzes there were 31 girls and 16 boys. There were no differences in serum levels of DHA and other confounding variables between IUGR and non-IUGR individuals. However, the group with IUGR showed lower birth weight mean and BMI Z score when compared to the non-IUGR group (p<0.0001 and p=0.046, respectively). The GLM model predicting external eating showed a significant interaction between serum DHA concentration and IUGR status (yes/no) [Wald=5.845; df=1; p=0.016], with higher serum DHA concentration being associated with decreased external eating in the IUGR individuals. No effects were seen in the DEBQ domain emotional eating, while restrictive eating did not reached statistical significance [Wald=3.360; df=1; p=0.067]. In the fMRI, having as positive and negative predictors the serum DHA concentration and BWR respectively, in the contrast palatable foods>neutral objects we found an activation in the right superior frontal gyrus (p corrected=0.034). In this contrast, using only BWR as a negative predictor, the same area was activated (p corrected=0.028), and when considering as two negative predictors (serum DHA concentration and BWR), activation was found in the same brain region (p corrected=0.025). The fMRI results showed that BWR is a more important predictor determining activation of this brain region. In other words, the lower BWR (more IUGR), the more activation in this area involved in impulse control/decision making facing the visualization of palatable foods´ images. Conclusion: We suggest that IUGR modulates the brain activity facing stimuli related to palatable foods, activating an area related to impulse control (superior frontal gyrus). Moreover, higher intake of n-3 PUFAs can protect individuals with IUGR from inappropriate behaviors at different ages, decreasing food fussiness and the external eating in response to external food cues.

Preeclampsia (PE), intrauterine growth restriction (IUGR) and gestational diabetes (GDM) increase the risk of maternal and fetal morbidity and mortality. The roles of Advanced Glycation End-products (AGEs) are already well documented concerning inflammation, hypoxia and oxidative stress. AGEs bind to its receptor, Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE), and activate an inflammatory pathway. This pathway alters the efficacy of invasive trophoblast cells and in the placenta and can result in placental dysfunction. We hypothesized that the placental dysfunction found in PE, IUGR, and GDM resulted from an over activation of the RAGE-mediated inflammatory pathway. Using human placental samples, we found that RAGE protein expression via western blotting was increased in PE and decreased in IUGR while GDM remained similar to that of control placentas. We then wanted to determine the efficacy of RAGE activation to alter the invasive nature of invasive cytotrophoblasts cells. We found that the addition of AGEs to SW71 cells decreases invasion through the activation of JNK and ERK cellular signaling pathways. Altogether these findings suggest that RAGE activation in trophoblast cells seems result in insufficient placental pathogenesis causing PE, however the IUGR and GDM samples we obtained did not seem to have resulted from RAGE activation. We also found that RAGE activation can alter the ability of invasive trophoblasts to invade, thus limiting the ability of the placental cells to remodel the maternal spiral arteries. We believe that further research into specific triggers of IUGR (smoking-induced) and un-treated diabetes could result in RAGE stimulated placental insufficiency.

This thesis will be organized into two chapters discussing the placental expression of two proteins, pyruvate kinase M2 (PKM2) and heat shock protein 27 (HSP 27), in human placentas. Understanding the mechanisms of placental metabolism in healthy and diseased placentas helps us understand how placenta disorders occur and how we can treat these disorders. The goal is to investigate these proteins to gain an understanding of their roles in placental disorders and help decrease maternal and fetal mortality rates. Chapter one covers the background of pyruvate kinase M2 (PKM2) in cancer and embryonic tissues, and the expression of PKM2 in the human placenta. Cancer PKM2 has been studied extensively, but little is know about the role of placental PKM2. Expression of PKM2 is confirmed in normal human placenta samples and described in preeclamptic and intrauterine growth restriction (IUGR) affected human placentas. Proteins associated with elevated PKM2 in cancer are also associated with elevated PKM2 in human placentas. Comparing normal and diseased placenta samples helps understand the similarities between cancer PKM2 and placental PKM2. Understanding the mechanisms of placental metabolism and PKM2 expression in the human placenta will clarify how the placenta is affected by preeclampsia and IUGR and the role placental PKM2 plays in each of these diseases. Chapter two will cover a paper that I wrote on the expression of phosphorylated heat shock protein 27 (HSP27) in the human placenta. Heat shock proteins are involved in the stress response and help inhibit apoptosis. The object of the study was to look for correlations between p-HSP27 and apoptosis in human and ovine placenta samples. P-HSP27 was quantified in human placenta samples and in placenta sampled collected from ovine models. Pregnant control and hyperthermic sheep models were used to quantify expression of p-HSP27 across gestation. This study showed similarities between human IUGR and our ovine IUGR model, suggesting a link between decreased p-HSP27 and increased apoptosis in IUGR.

The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is a transmembrane cell surface protein of the immunoglobulin superfamily that acts as part of both the innate and adaptive immune system. RAGE is highly expressed in lung tissue and is therefore of interest in the pulmonary immune response. Specifically, RAGE mediates several cell-signaling responses such as inflammation and apoptosis. This work sought to elucidate the role of RAGE in the setting of chronic pulmonary irritation such as that found in long-term exposure to secondhand smoke (SHS). This irritation has several shared characteristics with lung diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and is therefore of value in discovering potential mechanistic targets for future therapeutic treatments for exacerbations of the disease. We validated the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway as a downstream RAGE cascade to activate the cellular transcription factor NF-B and excluded the protein kinase B (AKT) pathway in chronic pulmonary inflammation. We also identified several proinflammatory cytokines mediated by RAGE in long-term SHS exposure; these included increased expression of TNF-, MIP-1, IL-13, and IFN, among others. Furthermore, we identified semisynthetic glycosaminoglycan ethers (SAGEs) as effective RAGE inhibitors in acute pulmonary inflammation and the improvement of lung function. RAGE is also implicated in many other diseases such as type II diabetes mellitus, Alzheimer’s disease, atherosclerosis, and obstetric complications. We investigated its postnatal expression in pups that experienced SHS-induced intrauterine growth restriction (IUGR) antenatally. Increased expression of RAGE correlated with concomitant decreased heart and kidney weights at 4 weeks of age. By 12 weeks of age, weights had improved to age-expected measurements, and detected RAGE protein levels had decreased. These results implicate a potential role for RAGE in disease pathologies of adults who experienced antenatal IUGR due to maternal SHS exposure during pregnancy. In addition to the RAGE signaling pathways, we also investigated the Gas6/AXL pathway in the lungs of pregnant preeclamptic rodents. Gas6 is a ligand for the transmembrane AXL receptor and has been found in increased levels in the serum of pregnant women with preeclampsia (PE). Previous studies in our lab demonstrated a rodent Gas6 model of PE. Using this model, we established that the maternal lung from Gas6-induced preeclamptic rats experienced increased AXL mRNA as well as higher total cell counts, protein, and inflammatory cytokines in bronchoalveolar lavage fluid (BALF). These findings established a connection between lung inflammation and the development of preeclampsia that was previously unknown.

A malária é uma doença parasitária grave e quando ocorre durante a gravidez é uma das principais causas de mortalidade materno-infantil, podendo apresentar como consequências anemia materna, aborto, nascimento prematuro, restrição do crescimento intrauterino e baixo peso ao nascer (BPN). A infecção por Plasmodium (P.) falciparum é reconhecida como um determinante importante de consequências sérias durante a gravidez e efeitos adversos semelhantes também foram relatados em infecções por P. vivax. A despeito de sua alta prevalência e a sua possível associação com importantes complicações durante a gravidez, os efeitos da malária para gestantes e seus conceptos ainda não estão totalmente compreendidos. Este trabalho propõe estudar as consequências da malária gestacional e sua associação com a restrição do crescimento intrauterino e baixo peso ao nascer em uma área endêmica no extremo oeste da Amazônia brasileira. Foi realizado um estudo retrospectivo e prospectivo composto por gestantes da região do Vale do Alto Juruá (Acre, Brasil), no qual foram avaliadas as consequências e a extensão do efeito da malária sobre o recém-nascido através da coleta de dados epidemiológicos e material biológico. Neste estudo, foi observado um aumento no número de partos prematuros e BPN entre os recém-nascidos das gestantes infectadas por P. vivax quando comparadas com o grupo não infectado. Em relação à infecção por P. falciparum durante a gravidez, observamos que a doença representou um fator de risco para o nascimento de neonatos com perímetro cefálico reduzido, assim como uma maior probabilidade de ocorrência de casos de microcefalia e nascimentos prematuros. Além disso, todos esses efeitos adversos estavam ligados à malária placentária, caracterizada principalmente por um aumento de agregados nucleares sinciciais e infiltrados inflamatórios, bem como um forte desequilíbrio dos fatores angiogênicos e diminuição dos níveis de leptina. Muitos estudos, realizados principalmente na África, destacam os efeitos deletérios da malária por P. falciparum no contexto materno-fetal, mas pouco se sabe sobre a malária gestacional nas áreas endêmicas da América, onde predominam as infecções por P. vivax. Nossos resultados sugerem que infecções por esta espécie estão longe de serem benignas em razão da alta incidência de lesões placentárias, baixo peso ao nascer, abortos e partos prematuro em nossa casuística. Além disso, este estudo também mostrou que a malária gestacional por P. falciparum aumentou a probabilidade de partos prematuros e a ocorrência da redução do perímetro cefálico nos recém-nascidos, o que está associado à malária placentária. Assim, o conhecimento do impacto da infecção sobre a placenta e no desenvolvimento fetal poderá trazer uma importante contribuição para o entendimento da malária gestacional, além de possibilitar o desenvolvimento de ações específicas na rotina de cuidado pré-natal. / Malaria is a severe parasitic disease that, when occurs during pregnancy, it is one of the main cause of maternal-fetal mortality leading also to maternal anemia, abortion, preterm birth, intrauterine growth restriction and low birth weight. Infections by Plasmodium (P.) falciparum are known to be detrimentally involved in poor pregnancy outcomes, effects that were also described during P. vivax infections. Despite its significant prevalence and possible association to severe complications during pregnancy, the impact of malaria in pregnant women and their children are not clearly understood. Current study aims to evaluate the consequences of malaria in pregnancy and correspondent association with intrauterine growth restriction and low birth weight in an endemic area located in the furthest west region of the Brazilian Amazon. A retrospective and prospective study was performed, accounting with pregnant women living in the region of Vale do Alto Juruá (Acre, Brazil) in which the consequences and extension of malaria effects on the newborns was evaluated through the analysis of epidemiological data and biological material. In this study, we observed an increase in the number of preterm deliveries and low birth weight among children born from pregnant women infected with P. vivax when compared to non-infected pregnant women. Regarding P. falciparum infection during pregnancy, we have noticed that this is a risk factor for newborns with reduced head circumference, also increasing the probability of occurring cases of microcephaly and preterm birth. Besides, every deleterious effect was associated with placental malaria, which is mainly characterized by an increase in the syncytial nuclear aggregates and inflammatory infiltrates, as well as by an imbalance in placental angiogenic factors and a reduction in leptin levels. Several studies mainly developed in Africa, highlight the negative effects of P. falciparum malaria in the maternal-fetal context yet, little is known about malaria in pregnancy that occurs in the endemic areas of the America where infections caused by P. vivax are predominate. Our results suggest that infections promoted by this parasite species are far from being benign as it was depicted in our cohort, which has shown high incidence of placental lesions, low birth weight, abortion and preterm delivery. Moreover, the present study has shown that malaria in pregnancy caused by P. falciparum increased the probability of preterm delivery and reduction of head circumference in newborns, which is associated to placental malaria. Therefore, knowing the impact of infection in the placenta and fetal development may bring an important contribution to the understanding of malaria in pregnancy, allowing the development of specific action that can be implemented in the routine of antenatal cares.

Introdução: Evidências sugerem que alterações no ambiente intrauterino afetam o persistentemente o desenvolvimento de diferentes órgãos e sistemas de modo a programar o risco para doenças crônicas ao longo da vida. A restrição de crescimento intrauterino (RCIU) é associada com o aumento da preferência pelos alimentos palatáveis e risco para doenças metabólicas na vida adulta. Níveis alterados de insulina no ambiente fetal encontrados em indivíduos que sofreram RCIU podem modificar a formação das vias associadas ao prazer e recompensa (sistemas opioide e dopaminérgico), modificando o comportamento alimentar. O objetivo deste estudo foi avaliar possíveis alterações na resposta frente ao alimento palatável em animais submetidos à RCIU. Metodologia: No dia 10 de gestação ratas Sprague-Dawley receberam dieta à vontade (AdLib), ou dieta restrição de 50% (FR). No nascimento, houve adoção cruzada dos filhotes, gerando os grupos (gestação/lactação): AdLib/AdLib (Controles) e FR/AdLib (Restrição de Crescimento Fetal - FR). No estudo 1, foi avaliada a resposta hedônica dos animais em 2 momentos (nas primeiras 24h de vida e aos 90 dias de vida). Em ambas as idades os ratos receberam solução de sacarose ou água destilada e as respostas hedônicas faciais exibidas em 60 segundos foram analisadas. No estudo 2, na idade adulta (ratos machos ao redor dos 80 dias de vida) foi avaliado o consumo de dieta hiperpalatável e o nível de organização do comportamento alimentar usando o BioDAQ®, assim como a liberação de dopamina frente à ração padrão ou alimento palatável foi mensurada pela cronoamperometria no núcleo accumbens (NAcc), com ou sem o uso prévio de insulina sistêmica (5UI/kg) Resultados: Estudo 1; nos filhotes a resposta hedônica foi maior nos animais FR expostos a sacarose em comparação a água, sem diferenças nos filhotes do grupo controle. Houve diminuição na fosforilação do receptor mu opioide nos filhotes FR comparados aos controles. Na vida adulta, a resposta hedônica e a fosforilação mu opioide não foram diferentes entre os grupos, sugerindo que as alterações da resposta hedônica e a fosforilação mu opioide observadas no primeiro dia de vida não persistem. No estudo 2, existiu uma interação entre grupo e período do dia em relação ao consumo de ração hiperpalatável, os animais FR comeram mais ração hiperpalatável do que os controles no período ativo (ciclo escuro), e o padrão alimentar apresentou uma maior entropia (consumo imprevisível e fragmentado) no grupo FR neste ciclo. Existiu um atraso na liberação de dopamina no grupo FR em resposta ao Froot Loops® (tempo para a dopamina alcançar o pico máximo), mas não em resposta a ração padrão. O tratamento com insulina reverteu a diferença observada entre os grupos na resposta ao Froot Loops®. Western Blotting mostrou que SOCS3 diminui na área tegmentar ventral (VTA) dos FR; pTH/TH aumentou no NAcc de FR, como previamente demonstrado, mas similarmente aos achados da cronoamperometria, estas diferenças foram revertidas pela insulina Conclusão: Há alteração da resposta hedônica no primeiro dia de vida em animais RCIU, juntamente de modificações na fosforilação de receptores opioides, e estas diferenças não persistem na vida adulta. A RCIU altera a sensibilidade à insulina no VTA e consequentemente leva à modulação diferencial do sistema dopaminérgico, o que se reflete no padrão e preferência alimentar em machos adultos. A RCIU induz a alterações nos níveis de insulina possivelmente modificando a funcionalidade das vias hedônicas opioide e dopaminérgica. A RCIU programa alterações neurocomportamentais, afetando o comportamento alimentar, persistentes ao longo da vida que podem colaborar com o desenvolvimento da síndrome metabólica a longo prazo. / Introduction: Evidence suggests that alteration in the intrauterine environment persistently affects the development of different organs and systems and programs the risk for chronic diseases throughout the life. Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with increased preference for palatable foods and risk to metabolic disease in adulthood. Altered insulin levels in fetal environment in individuals who suffer IUGR can modify the development of the pathways associated with pleasure and reward (opioid and dopaminergic system), modifying eating behavior. The aim of this study was to evaluate possible changes in the brain response to palatable food in animals submitted to IUGR. Methods: At gestation day 10, Sprague-Dawley dams are assigned to receive ad libitum diet (AdLib) or 50% restricted diet (FR). At birth, pups were cross-fostered generating two groups (pregnancy/lactation): AdLib/AdLib (Controls) and FR/Adlib (Intrauterine growth restriction - FR). In the Study 1 the hedonic response of the animals was evaluated in 2 moments (24 hours after birth and at 90 days of life). In both ages, rats received sucrose solution or water and the hedonic facial responses exhibited within 60 sec were analyzed. The Study 2, in adulthood (male rats around 80 days of life) the palatable food consumption was evaluated and feeding behavior entropy was assessed using the BioDAQ®. The dopamine release facing standard chow and palatable food was measured by chronoamperometry recordings in nucleus accumbens (NAcc), with or without previous systemic insulin treatment (5UI/kg) Results: In the Study 1, pups’ hedonic responses were higher in FR pups exposed to sucrose as compared to water, without differences in Control pups. There was decreased phosphorylation of the mu opioid receptor in FR pups compared to Controls. In adult life, hedonic responses and mu opioid phosphorylation were not different between groups, suggesting that the alterations in hedonic response and in mu opioid phosphorylation observed in early life do not persist. In the Study 2, there was an interaction between group and time of the day on the palatable food consumption, FR rats eat more palatable foods than the Control group in the active period (dark cycle), and the eating pattern has a higher entropy (unpredictable and fragmented consumption) in the FR group in this cycle. There was a delayed dopamine release in the FR group in response to Froot Loops® (time to reach the peak dopamine release), but not in response to standard chow. Insulin treatment reverted the difference observed between groups in the dopamine (DA) response to Froot Loops®. Western blot showed that SOCS3 was decreased in the ventral tegmental area (VTA) of FR; pTH/TH was increased in the NAcc of FR, as we have previously shown, but similarly to the chronoamperometry findings, these differences was reverted by insulin Conclusion: There is an alteration in the hedonic response to sucrose in the first day of life in IUGR animals, together with modifications in opioid receptor phosphorylation, and these differences do not persist in adult life. IUGR alters insulin sensitivity in VTA and consequently leads to a differential dopaminergic modulation by insulin, which is reflected in the pattern and food preference in adult males. IUGR induces alterations in insulin levels possibly modifying the functionality of the opioid and dopaminergic hedonic pathways. IUGR programs neurobehavioral changes, affecting eating behavior, persistently throughout life that may contribute to the development of metabolic syndrome in the long term.

Introdução: Alterações no ambiente fetal conferem um risco aumentado para doenças crônicas como obesidade, doença cardiovascular, hipertensão arterial e diabetes tipo 2. As evidências sugerem que a restrição de crescimento intrauterino (RCIU) pode programar de forma persistente as preferências alimentares, e acredita-se que esse tipo de alteração comportamental, pode explicar, pelo menos em parte, o aumento do risco para essas doenças em indivíduos que sofreram RCIU. Portanto, torna-se importante entender os fatores associados e mecanismos envolvidos nesse comportamento. O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito da RCIU no comportamento alimentar em animais e humanos, assim como os possíveis mecanismos envolvidos na sua programação. Métodos: Ratas Sprague Dawley prenhes foram randomizadas para o grupo controle (Adlib), que recebeu dieta padrão ad libitum ou grupo restrição 50% (FR), que recebeu 50% do consumo habitual de genitoras alimentadas ad libitum. As dietas foram oferecidas a partir do dia 10 de gestação até o dia 21 de lactação. Em até 24h após o nascimento, foi realizada a adoção cruzada formando os grupos: Adlib_Adlib, FR_Adlib, FR_FR, Adlib_FR. O consumo de ração padrão foi comparado entre todos os grupos. A preferência alimentar, a preferência condicionada por lugar induzida por alimento palatável, assim como a fosforilação da enzima tirosina hidroxilase e os níveis de receptores D2 no núcleo acumbens foram comparados entre os grupos de interesse (Adlib_Adlib e FR_Adlib). Nos humanos, 75 jovens, classificados quanto à RCIU, participaram de avaliação antropométrica, bioquímica e de comportamento alimentar (teste de escolha alimentar, no qual todos recebiam um valor monetário para compra de um lanche, e Dutch Eating Behaviour Questionnaire, DEBQ). Dados de neuroimagem funcional em repouso entre regiões relacionadas à recompensa de 28 indivíduos foram processados e analisados, de um total de 43 exames realizados. Resultados: No estudo experimental, viu-se que o consumo de ração padrão não foi diferente entre os grupos. Ratos restritos apresentaram preferência pela dieta palatável, mas menor condicionamento de preferência ao lugar associado ao alimento palatável. A fosforilação da tirosina hidroxilase no núcleo acumbens foi maior nestes animais no estado basal, mas após exposição ao doce essa diferença entre os grupos permaneceu apenas nos machos. A RCIU também se associou a menores níveis de receptores D2 no núcleo acumbens. No estudo clínico, encontrou-se que a menor razão de crescimento fetal (indicativo de maior RCIU) e alto índice de massa corporal predizem um estilo alimentar restritivo visto pelo DEBQ. Pessoas nascidas com RCIU também usaram menor quantidade do um recurso financeiro oferecido no teste de escolha alimentar após um período de jejum. Os dados de neuroimagem funcional sugerem que os indivíduos restritos apresentam um padrão de conectividade em repouso alterado entre o córtex orbito-frontal, o estriado ventral/dorsal e a amígdala. Conclusão: A RCIU esteve associada com preferência por alimentos palatáveis e alterações no sistema dopaminérgico no estudo experimental e alterações da conectividade em repouso entre áreas do sistema mesocorticolímbico no estudo clínico. As alterações observadas no sistema dopaminérgico dos animais restritos indicam que esse sistema estaria envolvido na programação da preferência alimentar nesses indivíduos. Além disso, o padrão de conectividade em repouso observado nos indivíduos restritos sugere que alterações em determinadas regiões do sistema de recompensa poderiam estar associadas com mudanças no comportamento alimentar. As alterações neurocomportamentais observadas confirmam a existência de programação fetal do comportamento alimentar pela RCIU, apontando modificações persistentes no sistema de recompensa do cérebro, o que pode ser visto como um fator de risco para o desenvolvimento de obesidade e suas comorbidades. / Introduction: Fetal environment changes can lead to adaptations that are associated with increased risk for obesity, cardiovascular disease, hypertension and diabetes in adult life. Evidence suggests that intrauterine growth restriction (IUGR) can persistently program the subject’s preference for palatable foods. It is believed that feeding behavior alterations can explain, at least in part, the increased risk for chronic diseases in IUGR individuals. Therefore, it becomes important to understand the factors and mechanisms involved in this behavior. The aim of this study was to explore how IUGR affects feeding behavior of animals and humans, as well as to verify the potential mechanisms related to this behavioral programming. Methods: Time-mated pregnant Sprague-Dawley rats were randomly allocated to Control (receiving standard chow ad libitum) or 50% food restricted (FR), receiving 50% of the ad libitum-fed dam’s habitual intake. These diets were provided from day 10 of pregnancy throughout day 21 of lactation. Within 24 hours after birth, pups were crossfostered, forming four groups: Adlib_Adlib, FR_Adlib, FR_FR, Adlib_FR. Standard chow consumption was compared between all groups. Food preference, conditioned place preference to a palatable diet, and the nucleus accumbens tyrosine hydroxylase phosphorylation and D2 receptor levels were analyzed focusing on two groups of interest (Adlib_Adlib and FR_Adlib). In humans, 75 youths were classified regarding IUGR and had anthropometric data, biochemical data, and feeding behavior (food choice task, in which everyone received a monetary value to purchase a snack, and Dutch Eating Behaviour Questionnaire) assessed. Forty three neuroimaging exams were performed and resting state functional connectivity between brain regions related to reward of 28 individuals were processed and analyzed. Results: In the experimental study, standard chow consumption was not different between groups. IUGR adult rats had increased preference for palatable food, but showed less conditioned place preference to a palatable diet compared to controls. At baseline, the accumbal tyrosine hydroxylase phosphorylation was increased in IUGR rats compared to controls. After sweet food exposure, the difference between groups remained only in males. Accumbal D2 receptors levels were decreased in IUGR rats. In the clinical study, it was found that low birth weight ratio (indicative of higher IUGR) and high body mass index predict a restrained eating style as seen by the DEBQ. IUGR individuals used a smaller quantity of a financial resource offered in the food choice task after a fasting period. Resting state functional connectivity data suggest that IUGR individuals had an altered pattern of connectivity between the orbitofrontal cortex, the ventral/dorsal striatum and the amygdala. Conclusion: IUGR was associated with a preference for palatable foods and alterations in the dopaminergic system in the experimental study, as well as changes in the resting state functional connectivity between regions of the mesocorticolimbic pathway in the clinical study. Alterations in the mesolimbic dopaminergic system observed in IUGR rats indicate an important role in the programming of food preferences. Moreover, the IUGR pattern of brain connectivity observed suggests that alterations in certain regions involved in reward processing and evaluation could be associated with changes in eating behavior. Neurobehavioral changes observed confirmed the existence of a fetal programming of feeding behavior associated with IUGR, pointing out to persistent modifications in the brain reward system, which can be seen as a risk factor for the development of obesity and its comorbidities.