Techn. University, Diss., 2004--Cottbus.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der dreidimensionalen Untersuchung und Beschreibung der Oberkiefermorphologie von isolierten Gaumenspalten im ersten Lebensjahr. Hierzu wurden Oberkieferabformungen von nicht-syndromalen isolierten Gaumenspalten und Säuglingen mit Pierre-Robin-Sequenz bis zum operativen Gaumenspaltverschluss miteinander verglichen. Zusätzlich erfolgte die Gegenüberstellung einer gesunden Kontrollgruppe. Bei den Robin-Patienten waren eine signifikant vergrößerte anteriore Zahnbogenlänge, sowie eine verstärkte posteriore Zahnbogenbreite nachweisbar. Im Vergleich zu dieser tendenziell parabelförmigen Zahnbogenform, wiesen die isolierten Gaumenspalten einen eher u-förmigen Zahnbogen auf. Setzt man die Ergebnisse aus den Untersuchungsgruppen ins Verhältnis zur Zahnbogenform eines gesunden Säuglings, ergeben sich teilweise ganz andere Tendenzen. Die untersuchten Säuglinge weisen gegenüber der gesunden Population im gesamten ersten Lebensjahr eine signifikant verbreiterte posteriore Zahnbogenbreite auf. Zudem zeigen beide Gruppen im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe ein deutliches Längendefizit im anterioren Bereich. Dieses Defizit führt zum Ende des ersten Lebensjahres zu einem zunehmenden Wachstumsrückstand der Gesamtzahnbogenlänge.

Hannover, Univ., Diss., 2003.

University, Diss., 2002--Kaiserslautern.

Techn. University, Diss., 2004--Kaiserslautern.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der dreidimensionalen Untersuchung und Beschreibung der Oberkiefermorphologie von isolierten Gaumenspalten im ersten Lebensjahr. Hierzu wurden Oberkieferabformungen von nicht-syndromalen isolierten Gaumenspalten und Säuglingen mit Pierre-Robin-Sequenz bis zum operativen Gaumenspaltverschluss miteinander verglichen. Zusätzlich erfolgte die Gegenüberstellung einer gesunden Kontrollgruppe. Bei den Robin-Patienten waren eine signifikant vergrößerte anteriore Zahnbogenlänge, sowie eine verstärkte posteriore Zahnbogenbreite nachweisbar. Im Vergleich zu dieser tendenziell parabelförmigen Zahnbogenform, wiesen die isolierten Gaumenspalten einen eher u-förmigen Zahnbogen auf. Setzt man die Ergebnisse aus den Untersuchungsgruppen ins Verhältnis zur Zahnbogenform eines gesunden Säuglings, ergeben sich teilweise ganz andere Tendenzen. Die untersuchten Säuglinge weisen gegenüber der gesunden Population im gesamten ersten Lebensjahr eine signifikant verbreiterte posteriore Zahnbogenbreite auf. Zudem zeigen beide Gruppen im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe ein deutliches Längendefizit im anterioren Bereich. Dieses Defizit führt zum Ende des ersten Lebensjahres zu einem zunehmenden Wachstumsrückstand der Gesamtzahnbogenlänge.:1 EINLEITUNG 3 2 LITERATURÜBERSICHT 5 2.1 Prä- und postnatale Entwicklung des Oberkiefers 5 2.1.1 Embryonale Entwicklung und Morphogenese des Oberkieferkomplexes 5 2.1.2 Entwicklungsstörungen 6 2.1.3 Spezialfall Pierre-Robin-Sequenz 7 2.1.4 Inzidenz und Äthiologie von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten 8 2.2 Modellanalysen des Oberkiefers von Säuglingen und Kleinkindern 9 2.2.1 Zweidimensionale Methoden 9 2.2.2 Dreidimensionale Methoden 11 2.3 Moderne Therapiekonzepte 17 2.3.1 Besondere Bedeutung der prächirurgischen Therapie 18 2.3.2 Einfluss der kieferorthopädischen Primärbehandlung 20 3 FRAGESTELLUNG 22 4 MATERIAL UND METHODE 23 4.1 Fallauswahl und Beschreibung 23 4.1.1 Untersuchungsgruppen 23 4.1.2 Kontrollgruppe 25 4.2 Beschreibung der Messmethode 25 4.2.1 Auswahl der Messpunkte 25 4.2.2 Auswahl der Messstrecken und Hilfskonstruktionen 27 4.2.3 Erläuterung der Messinstrumente 28 4.3 Elektronische Datenverarbeitung 30 4.3.1 Mathematische Analyse der 3D-Koordinaten 30 4.3.2 Statistische Datenverarbeitung 32 4.4 statistische Auswertung 32 4.4.1 Mittelwertdarstellung 32 4.4.2 Mittelwertvergleiche 32 4.5 Messfehlerbetrachtung 34 5 ERGEBNISSE 36 5.1 Test auf Normalverteilung 36 5.2 Querschnittsanalyse 36 5.3 Longitudinale Betrachtung 41 5.3.1 Der Friedman-Test 48 5.3.2 Wilcoxon-Test 49 5.3.3 Der Mann-Whitney-Test 51 5.4 Vergleich mit der Kontrollgruppe 59 5.5 Korrelation 64 6 DISKUSSION 66 6.1 Fallzusammensetzung und Methode 66 6.2 Diskussion der Messwerte 68 6.3 Beantwortung der Fragestellung 74 6.4 Klinische Schlussfolgerungen 75 7 ZUSAMMENFASSUNG 76 8 LITERATURVERZEICHNIS 79 9 ANHANG 89 9.1 Tabellenverzeichnis 89 9.2 Abbildungsverzeichnis 91 9.3 Formelverzeichnis 93

Einleitung - Die ethische Rechtfertigung von Tierversuchen ist in unserer Gesellschaft höchst umstritten. Es ist in zunehmendem Maße Gegenstand von wissenschaftlichen Bemühungen, Alternativmethoden zu Tierversuchen zu etablieren. Fragestellung - In dieser Arbeitsgruppe wurde ein Modell zur isolierten Vollblutperfusion kältekonservierter Schlachthoforgane entwickelt. Es wurde anhand von Experimenten mit vasoaktiven Pharmaka der hämodynamische Funktionszustand der isoliert reperfundierten Schweineniere evaluiert. Methoden - 21 Nieren wurden nach einer warmen Ischämiephase von 16,5 min ± 4,3 min und einer Kältekonservierung von 6,6 h ± 1,9 h für insgesamt 150 Minuten normotherm reperfundiert, wovon eine Zeitspanne von 45 Minuten nach einer einstündigen Äquilibrierungsphase bei allen Nieren als interne Kontrolle diente. Daraufhin wurde ohne Pharmakongabe bei 6 Nieren (Gruppe 1, Kontrolle), unter Dauerinfusion von Nitroprussid-Natrium (NN) bei 8 Nieren (Gruppe 2) und von Noradrenalin (NA) bei 7 Nieren (Gruppe 3) für weitere 45 Minuten mit der Perfusion fortgefahren. In 15-minütigen Abständen wurden Blut- und Urinproben entnommen, und so wurden die renalen Funktionsparameter bestimmt sowie der Urin per Gelelektrophorese qualitativ auf Proteinurie untersucht. Anschließend an die Perfusion wurden die Nieren einer pathologisch-histologischen Begutachtung unterzogen, die mittels eines selbstentwickelten Scores quantifiziert wurde. Ergebnisse - Die beiden vasoaktiven Pharmaka entfalteten in der Interventionsphase die ihnen normalerweise zugeschriebenen Primärwirkungen: NA konstringierte die Hauptwiderstandsgefäße der Niere. Der renale Widerstand stieg von 0,61 auf 0,80 mmHg*min/(ml*100gNG). NN dilatierte die Hauptwiderstandsgefäße. Der Perfusionswiderstand sank von 0,74 auf 0,65 mmHg*min/(ml*100gNG). Umgekehrt verhielt sich der Perfusionsplasmafluß. Er sank unter NA von 104,74 auf 87,45 ml/(min*100gNG), während er unter NN von 107,20 auf 121,98 ml/(min*100gNG) stieg. Das Harnzeitvolumen stieg unter NA von 3,01 auf 3,33 ml/(min*100gNG) und sank unter NN von 1,62 auf 1,10 ml/(min*100gNG). Die Kreatininclearance sank sowohl unter NA (von 11,02 auf 9,48 ml/(min*100gNG)), als auch unter NN (von 10,89 auf 6,31 ml/(min*100gNG)). Während die Filtrationsfraktion unter NA konstant blieb, sank sie unter NN von 11,66 auf 6,30 %. Der Natriumtransport sank unter beiden Pharmaka, und zwar unter NA von 1,34 auf 1,14 mmol/(min*100gNG) und unter NN von 1,43 auf 0,84 mmol/(min*100gNG).Die Elektrophorese zeigte qualitativ eine selektive, im späteren Perfusionsverlauf unselektiver werdende Proteinurie bei allen untersuchten Nieren. In der Histologie zeigte sich in der Referenzgruppe tendentiell ein geringer ausgeprägter Ischämie-Reperfusionsschaden als nach Perfusion mit den verwendeten Pharmaka. Unter NN ließ sich hauptsächlich eine vermehrte Vakuolenbildung ausmachen, unter NA eine Dilatation der proximalen Tubuli. Diskussion - An den gemessenen Funktionsparametern konnte eine bevorzugte Wirkung beider Substanzen an den postglomerulären Arteriolen abgelesen werden, wie dies auch von der Literatur fast einhellig bestätigt wird. Die Ergebnisse der Elektrophorese lassen auf einen glomerulären Ischämieschaden schließen. Auch durch die histologische Begutachtung konnte diese Aussage des Ischämie-Reperfusionsschadens mit Ausdehnung auf eine tubuläre Komponente des Schadens bekräftigt werden. Sie steht in direktem Zusammenhang mit den Ergebnissen der Evaluation der Funktionsparameter. Die Ischämie bewirkte in erster Linie eine Erhöhung des renalen Gefäßwiderstandes. Die Verwendung des Kalziumantagonisten Verapamil sollte diesen Effekt einschränken und führte zu einer aufgehobenen Autoregulation. Die Experimente liefern als ein Modell des ischämisch induzierten Nierenversagens reproduzierbare und signifikante Ergebnisse. / Introduction - Ethical justification of vivisection is subject to controverse discussion. It is an issue of scientific effort to establish alternative methods. In this study a model of normothermic reperfusion was established including organs from slaughterhouse animals undergoing cold ischemia before reperfusion. Vasoactive agents were used to determine the state of function of the isolated reperfused pig kidney. Methods - 21 kidneys were reperfused for 150 minutes after a cold ischemia of 6.6 h ± 1.9 h and a warm ischemia of 16.5 min ± 4.3 min. Normothermic conditions were established. After a time span of an hour that served as an equilibration time, 45 minutes of untreated perfusion followed (internal control). After that, 6 kidneys remained untreated for another 45 minutes (group 1), 8 kidneys were continuously treated with sodium nitroprusside (SN) and 7 kidneys with norepinephrine (NE). In intervals of 15 minutes, blood and urine samples were taken. Thus parameters of renal function were determined and the urine was examined with gel electrophoresis. After the perfusion, all kidneys underwent a histopathological examination which was quantified using a self-established score. Results - Both pharmacological substances revealed their primary effects on renal vasculature. NE constricted the main renal resistance vessels. Renal resistance raised from 0.61 to 0.80 mmHg*min/(ml*100g renal weight). SN dilated the main resistance vessels. Perfusion resistance was reduced from 0.74 to 0.65 mmHg*min/(ml*100g renal weight). Perfusion plasma flow was reduced from 104.74 to 87.45 ml/(min*100g renal weight) under NE. It was raised from 107.20 to 121.98 ml/(min*100grenal weight) under SN. Under NE, urine time volume was raised from 3.01 to 3.33 ml/(min*100g renal weight) and it was reduced from 1.62 to 1.10 ml/(min*100g renal weight) under SN. Creatinine clearance was reduced rom 11.02 to 9.48 ml/(min*100g renal weight) under NE as well as under SN (from 10.89 to 6.31 ml/(min*100g renal weight)). Filtration fraction remained constant during infusion of NE, but it was reduced from 11.66 to 6.30 % under SN. Sodium transport was reduced under both substances. NE reduced it from 1.34 to 1.14 mmol/(min*100g renal weight) and from 1.43 to 0.84 mmol/(min*100g renal weight) under SN. Electrophoresis revealed qualitatively selective proteinuria in all examined kidneys, becoming more unselective in the course of the experiment. Histopathological findings revealed a smaller reperfusion injury in the control group than in both other groups (P>0.05). SN led to a vacuolisation in proximal tubular epithelium, NE was mainly responsible for a dilation of the proximal tubuli. Discussion - All measured function parameters revealed that the main effect of both substances was located in the postglomerular sphincter, which is also postulated by most of the literature. The results of urine electrophoresis lead to the assumption that there is a glomerular ischemic injury. Histological findings show also a tubular aspect of the reperfusion injury. It can be seen in direct context with the parameters of renal function. Ischemia was mainly responsible for a raise in renal vascular resistance. The calcium antagonist verapamil hydrochloride was used to diminish this effect and prevented autoregulation. Being defined as a model of ischemically induced renal failure, the experiments reveal reproducible and significant results.

Der renale Ischämie-/Reperfusionsschaden (IRI) stellt in der Transplantationsmedizin ein grosses Problem dar. Fucoidin, ein potenter Antagonist der Selektin-vermittelten Leukozytenaggregation, verbesserte an der Rattenleber (in einer Konzentration von 360mg/l) das Ausmass der leukozytären Gewebeinfiltration in der frühen Phase nach Ischämie und Reperfusion. In einem Modell der isoliert hämoperfundierten Schweineniere sollte die Wirkung von Fucoidin auf die postischämische Organfunktion untersucht werden. Hierzu wurden 24 Versuche durchgeführt. Dem Blut der Versuchsgruppen wurde vor Beginn der Reperfusion Fucoidin in einer Konzentration von 100 mg/l zugesetzt. Es zeigte sich unter Fucoidin ein signifikanter Abfall des renalen Blutflusses (55 ( 28 vs. 143 ( 97 ml*min-1*100g-1, p / Renal postischemic reperfusion injury constitutes a significant problem after kidney transplantation. The polysaccharide fucoidin (360 mg/l) improves postischemic function in Ratliver, presumably by blocking selectin-mediated leukocyte adhesion. Twelve pairs of ischemic pig kidneys were reperfused in an ex vivo model with autologous blood with or without fucoidin (100 mg/L). Fucoidin resulted in a significant decrease of renal blood flow (55 ( 28 vs. 143 ( 97 mL*min-1*100g-1, p < 0.001) and increased vascular resistance (2.9 ( 2.8 vs. 1.1 ( 1.5 mmHg*mL-1*min-1*100g-1, p < 0.001). Compared to untreated control kidneys significantly more interstitial and intravascular leucocytes were found in fucoidin treated kidneys. Intraglomerular fibrinogen and thrombocytic aggregates were also increased significantly. Granulocytic emboli were present in afferent glomerular arteries of 10/12 fucoidin-treated kidneys and in 2/12 controls (p < 0.001). L-selectin-dependent granulocytic aggregation under shear stress in vitro was prevented by fucoidin in a dose-dependent fashion. However similar concentrations used in reperfused kidneys caused large granulocytic aggregates. The observed formation of embolizing granulocytic aggregates indicates limited effectiveness of fucoidin as an inhibitor of selectin-mediated leukocyte adhesion.

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112 Patienten wurden im Rahmen von 2 prospektiven multizentrischen Phase-II Studien mit einer isolierten Extremitätenperfusion mit Tumornekrosefaktor (TNF) und Melphalan behandelt. Hiervon waren 49 Patienten an einem lokoregionär metastasierten Melanom und 63 Patienten an einem lokal fortgeschrittenen Weichgewebssarkom erkrankt. Bei Patienten mit regionären Metastasen eines Melanoms fand sich in 46 % eine komplette und in 20 % eine partielle Remission. Die mittlere lokoregionäre progressionsfreie Zeit war 32,3 Monate (Median 15,6 Monate). Sie war signifikant länger bei Patienten mit einer kompletten Remission (46,0 Monate, Median 30,2 Monate) im Vergleich zu Patienten mit einer partiellen Remission (15,2 Monate, Median 16,1 Monate) oder Patienten mit unverändertem Befund (7,2 Monate, Median 6,0 Monate). Die Gesamt-Überlebenszeit der Patienten mit Melanom betrug im Mittel 42,6 Monate (Median 24,4 Monate) und die 5-Jahres-Überlebensrate 42 %. Die klinische Ansprechrate der Patienten mit Weichgewebssarkomen betrug 44,5 %. Bei kombinierter Analyse der klinischen und histologischen Remission betrug die Gesamtansprechrate in der Gruppe der Patienten mit Weichgewebssarkomen 60 % (21 % CR). Insgesamt war bei 86 % der Patienten mit Sarkomen (54/63 Patienten) ein extremitätenerhaltendes Vorgehen möglich. Die mittlere lokale progressionsfreie Zeit betrug für alle 63 Patienten mit Weichgewebssarkom 63,7 Monate und die 5-Jahres-Progessionsfreiheit 72 %. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit Sarkomen betrug 61,9 Monate und die 5-Jahres-Überlebenszeit 64 %. Wichtigste Einflussfaktoren auf die Überlebenszeit waren das Tumorgrading (p=0,016) und die Tumorgrösse (p=0,046). 94 der 112 behandelten Patienten hatten nach der Extremitätenperfusion im Bereich der Extremität eine regionale Toxizität Grad I-II nach Wieberdink und bei 18 Patienten kam es zu einer höhergradigen Gewebeschädigung (Grad III-IV). Die postoperativen Serumkonzentrationen von Creatinkinase (CK) und Myoglobin zeigten eine signifikante Korrelation zur regionalen Toxizität (p=0,007 bzw. 0,003). An systemischen Nebenwirkungen der isolierten Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan fiel vor allem eine Erhöhung der Leberwerte auf, mit Anstieg der Transaminasen und des Bilirubins bis zu WHO-Schweregrad III und IV. Einschränkungen der Lebersyntheseleistungen wurden nicht beobachtet. Alle Veränderungen waren spontan rückläufig. Leuko- und Thrombopenien Grad III/IV betrafen häufig Patienten mit einer systemischen Leckrate von > 5 % (29 % bzw. 21 %). Eine Überlegenheit der isolierten Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan beim Melanom gegenüber der Perfusion mit Melphalan alleine kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeleitet werden. Die von uns festgestellte klinische Remissionsrate von 66 % ist nicht höher als in der Literatur angegeben. Durch die isolierte Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan kann bei ca. 80 % der behandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenen und primär nicht resektablen Weichgewebssarkomen ein Extremitätenerhalt erreicht werden. Die hohe Rate auch histologisch belegter Remissionen bei diesen Patienten untermauert den Stellenwert dieser Therapie eindrucksvoll. / 112 patients were treated by isolated limb perfusion with tumor necrosis factor (TNF) and melphalan for locoregional metastases of melanoma (49 patients) or locally advanced soft tissue sarcoma (63 patients). Patients were treated in 2 prospective multicentric phase-II trials. For patients with intransit metastases from melanoma, complete response could be reached in 46 % and partial response in 20 %. Mean time to locoregional progression was 32.3 months (median 15.6 months). This was significantly longer for patients with complete response (46.0 months, median 30.2 months) when compared to patients with a partial response (15.2 months, median 16.1 months) or patients with no change (7.2 months, median 6.0 months). The mean overall survival time for patients with melanoma was 42.6 months (median 24.4 months) and the 5-year survival rate 42 %. The clinical response rate for sarcoma patients was 44.5 %, but on combined analysis of clinical and histologically confirmed response the overall response rate was 60 % (21 % CR). Limb salvage was possible in 86 % of the sarcoma patients (54/63 patients). The mean time to local progression was 63.7 months and the 5-year progression-free rate was 72 %. Mean overall survival time in this group was 61.9 months with a 5-year survival rate of 64 %. Grading (p=0,016) and tumor size (p=0,046) were the most important factors influencing survival. Regional toxicity after isolated limb perfusion was mild (Wieberdink grade I-II) in 94 of the 112 patients, and 18 patients had a more severe reaction (grade III-IV). Postoperative serum concentrations of creatinekinase (CK) and myoglobin were significantly correlated to regional toxicity (p=0.007 and 0.003). Elevated liver enzymes and bilirubin with levels up to WHO III and IV were the most profound systemic side effect of isolated limb perfusion with TNF and melphalan. All changes resolved completely. Leucopenia and thrombopenia grade III/IV were mainly observed in patients with a systemic leakage rate greater than 5 % (29 % resp. 21 %). In melanoma patients, the observed overall response rate of 66 % after isolated limb perfusion with TNF and melphalan is not superior to literature results for limb perfusion with melphalan alone. Thus, the superiority of this treatment cannot be confirmed for this indication. In contrast, limb salvage became possible in approx. 80 % of the patients with locally advanced and unresectable sarcoma. In addition, the high rate of histologically confirmed response in these patients underlines the value of this treatment modality.