Deux approches ont été mises au point et utilisées afin de mieux comprendre les facteurs nutritionnels, physiopathologiques et génétiques intervenant dans la grande variabilité d'absorption du cholestérol chez l'homme (30-80%) :- le dosage de marqueurs plasmatiques d'absorption et de synthèse du cholestérol (METHODE INDIRECTE), qui s'applique aux grandes cohortes.- le dosage simultané de deux isotopes stables du cholestérol utilisés comme traceurs (METHODE DIRECTE), qui est la méthode de référence pour déterminer le taux d'absorption du cholestérol alimentaire.Nous avons déterminé, par la méthode indirecte, des interactions gène-régime-sexe, dans une population mixte présentant un risque cardiovasculaire modéré.On a montré qu'en modifiant les habitudes alimentaires, le statut d'absorption du cholestérol d'un sujet n'était pas modifié après 3 mois de régime méditerranéen, quel que soit le sexe. De plus la diminution du cholestérol circulant (LDL-C) induite par le régime de type méditerranéen était plus marquées chez les faibles absorbeurs de cholestérol. Le statut d'absorbeur est donc stable dans le temps et sous différents régimes, mais il module la réponse au régime, illustrant l'importance de ce statut dans la prise en charge nutritionnelle personnalisée des sujets. Nous avons aussi établi une interaction gène-régime sur le polymorphisme génétique du gène de la microsomal triglyceride transfer protein (-493G/T). Ce polymorphisme module le niveau d'absorption du cholestérol chez les femmes sous un régime occidental et cet effet est aboli sous un régime méditerranéen.La méthode indirecte présente cependant des limites. Aussi avons-nous mis au point une méthode de dosage directe originale, basée sur l'abondance relative des isotopomères du cholestérol, le but étant de mesurer simultanément les marqueurs directs et indirects et de comparer les deux méthodes en vue de l'application systématique de la méthode indirecte dans différentes études chez l'homme. / Two approaches were used to better understand nutritional, physio-pathological and genetic factors intervening in the great inter-individual variability of cholesterol absorption in humans (30-80%) : - INDIRECT METHOD consisting in the determination of both absorption and synthesis plasmatic markers of cholesterol, which is used in large scale studies; - a DIRECT METHOD by measuring simultaneaously two cholesterol stable isotopes, used as tracers. It is the "gold" method to determine the absorption percentage of dietary cholesterol. By using indirect method, we have shown gene-diet interactions according to sex in a population of men and women with moderate cardiovascular risks. Changing in dietary habits didn't alter cholesterol absorption statuts after 3 months of mediterranean type diet, whatever the sex. Moreover, the lowering of plasma LDL-cholesterol induced by mediterranean type diet was more marked in low-cholesterol absorbers. Thus, the cholesterol absorption status is stable over time and under differents regimes, but it modulates responsiveness to a dietary challenge. These findings illustrate the importance of cholesterol absorption status in personalized nutrition recommendations. Another finding is a gene-diet interaction in the -493G/T gene polymorphism of the microsomal triglyceride transfer protein. This polymorphism modulates the level of cholesterol absorption in women under a western diet, an effect abolished under a prudent mediterranean type diet. As indirect method shows limits, we established an original direct method, based on relative abundance of cholesterol isotopomers. Our goal is to measure simultaneously both direct and indirect plasmatic markers. Then, we could compare the two methods with the objective of applying systematically indirect method in different studies in humans.

Les écosystèmes côtiers présentent une forte production biologique, soutenue par une grande diversité de sources de matière organique particulaire (autochtones : phytoplancton, microphytobenthos, phanérogames marines, macroalgues, épiphytes ; allochtones : apports continentaux), pouvant contribuer à la production secondaire. La diversité de ces sources complexifie de manière considérable le fonctionnement écologique des systèmes côtiers — e.g. cycles biogéochimiques, réseaux trophiques — et en rend sa compréhension difficile.Une étude spatio-temporelle réalisée en 2009 dans le Bassin d’Arcachon, une lagune semi-fermée qui abrite le plus grand herbier à Zostera noltii d’Europe, a été menée afin d'estimer l’origine et la composition des matières organiques particulaire en suspension (MOPS) et sédimentaire (MOS) et d'appréhender le devenir des différentes sources de matière organique dans le réseau trophique macrobenthique. Cette approche quantitative a été effectuée principalement à l’aide des rapports isotopiques et élémentaires (δ15N, δ13C et C/N) et/ ou des acides grasA l’échelle annuelle et en moyenne pour les trois stations étudiées, la MOPS est composée principalement de phytoplancton (48 ± 2%) mais aussi de matériel continental (19 ± 4%) et de microphytobenthos (16 ± 2%), les macroalgues et les phanérogames ne contribuant que peu (8 ± 1% et 5 ± 1%, respectivement). Cette composition, qui présente une saisonnalité (faible contribution du phytoplancton en hiver au profit des apports continentaux), est principalement dépendante du climat (température) et de l’hydrodynamique / hydrodynamique sédimentaire (apports continentaux, remise en suspension du sédiment). A l’échelle annuelle et en moyenne pour les six stations ayant fait l’objet du suivi annuel, la MOS est composée principalement de sources benthiques (phanérogames : 23 ± 3% ; microphytobenthos : 19 ± 1% ; macroalgues : 19 ± 5%), mais également de matériel continental (27 ± 8%) et de phytoplancton (11 ± 2%). A l’échelle de l’écosystème (étude printanière) la composition de la MOS est similaire — avec toutefois une plus forte contribution du phytoplancton, au dépend de la matière continentale. Elle est géographiquement homogène, ce que semble favoriser l’hydrodynamique du bassin d’Arcachon associée à sa faible profondeur. La principale différence spatiale apparaît entre le sédiment subtidal (faible contribution des macrophytes au profit du matériel continental) et le sédiment de l’herbier intertidal. L’étude des voies de transfert trophique de la matière organique particulaire a mis en évidence une organisation trophique complexe avec l’existence de sous-groupes au sein des déposivores d’interface et des brouteurs. A l’échelle annuelle et à l’échelle du Bassin d’Arcachon, le microphytobenthos et les phanérogames (incluant leurs épiphytes) soutiennent 90% de la production macrozoobenthique. Cette production secondaire est principalement effectuée par les déposivores (60%). Une forte bactérivorie a été mise en évidence notamment chez les déposivores et chez le suspensivore invasif Crepidula fornicata. Les bactéries représentent ainsi un intermédiaire important dans le transfert de MOP des producteurs primaires vers les consommateurs primaires. Toutefois la pression trophique qu’exercent les consommateurs primaires de la macrofaune benthique sur les producteurs primaires est relativement modeste puisque le macrozoobenthos n’absorbe que 10% de la production primaire totale du système, ce qui rend cette dernière potentiellement disponible pour d’autres compartiments biologiques. Malgré cela l’herbier à Zostera noltii représente une ressource importante pour la macrofaune benthique. Dans le contexte de sa régression, une disparition de l’herbier engendrerait une diminution de la biomasse du macrozoobenthos. / Abstract

Ce travail de thèse est centré sur l'analyse des compositions isotopiques de la glace (d18O et dD) de deux nouvelles carottes de glace longues provenant des régions subtropicale et tempérée des Andes. La première carotte, longue de 42m, a été extraite en 2003 au col du glacier Coropuna au Pérou (72°39'W, 15°32'S, 6425m) et la deuxième de 122m au sommet du glacier San Valentin au Chili (46°35'S, 73°19'W, 4032m) en 2007. L'étude a porté sur la représentativité du signal isotopique comme archive du climat sur le dernier siècle, correspondant à la totalité de la carotte du Coropuna et les 70 premiers mètres au San Valentin, dans deux régions climatiques différentes. Nous avons observé que les enregistrements des signaux isotopiques sont affectés par des processus de post-dépôt. Au col du Coropuna, le signal est lissé par homogénéisation en dessous de 3m de profondeur à cause de la percolation d'eau de fonte et de la diffusion isotopique via un flux de vapeur, et aucune interprétation climatique n'est possible à partir du signal isotopique. Au so mmet du San Valentin, les vents forts, présents toute l'année, érodent et/ou redistribuent la majorité des précipitations annuelles en créant certainement des hiatus sur une voire plusieurs années ou, au contraire, des dépôts exceptionnels de plusieurs mètres. Ces conditions rendent l'identification des cycles isotopiques annuels difficile et aucune relation entre les isotopes et les paramètres climatiques n'a pu être établie due à une datation très incertaine. / This work is focused on the analyses of two new isotopic records (d18O and dD) from Andean ice cores in the subtropics and temperate latitudes. The first 42 m-long ice core was extracted in 2003 from the saddle of Coropuna glacier in Peru (72°39'W, 15°32'S, 6425 m), and the second 122 m-long core in 2007 from the San Valentin summit in Chile (46°35'S, 73°19'W, 4032 m). The isotopic signals were investigated for their suitability as climate archives over the last century, covering the 42 m-long ice core from Coropuna and the first 70 meters of the core from San Valentin, in two different climatic regions. We observed that the isotopic records are affected by post-depositional processes. At the saddle of Coropuna, isotopic homogenization occurs below 3 m as a result of meltwater percolation and isotopic diffusion, and thus the climatic interpretation is not possible. At the San Valentin summit, removal and/or re-deposition of snow by strong winds occurring throughout the year may create a lack of one or more annual snow layers or, on the other hand, may cause unexpected deposits of several meters. Due to these potential conditions, we cannot always identify the annual isotopic cycles and the isotopes histories show no significant correlation with the climatic parameters because of an uncertain dating.

La plaine du Souss est délimitée au nord par le Haut-Atlas, au sud par l’Anti-Atlas et à l’estpar le massif cristallin de Siroua. Les principales formations géologiques sont des marnocalcaireset conglomérats assez perméables, les calcaires du Turonien qui leur sont sousjacentset le lit fossile de l’oued Souss composé d’alluvions sablo-graveleuses trèsperméables.La nappe du Souss est la plus importante du sud du Maroc, elle est très exploitée par unsecteur agricole exportateur, la surexploitation de la nappe s’est traduite par une baissecontinue des niveaux. Depuis 1970, les prélèvements dépassent de loin les ressourcesrenouvelables de la nappe (déficit : 185 Mm3 en 1976, 358 Mm3 en 1998, 228 Mm3 en 2003).Le barrage d’Aoulouz est principalement destiné à la recharge artificielle de la nappe par deslâchers d’eaux stockées pendant les périodes pluvieuses. En zone semi-aride, une estimationprécise de la recharge est souvent délicate, la variabilité spatio-temporelle de la recharge étantgénéralement forte et les processus variés.Ce travail a permis de mieux caractériser l’impact de la recharge sur la nappe et d’évaluer letemps de séjour et le renouvellement des eaux souterraines.L’évolution de la piézométrie à la suite des lâchers d’eau à partir du barrage Aoulouz montredes remontées locales du niveau piézométrique sur la haute plaine, environ 85% des eauxlâchées à partir du barrage d’Aoulouz s’infiltrent 80 km entre Aoulouz et Taroudant.Toutefois, le niveau général de la nappe continue de baisser.Le faciès géochimique est principalement bicarbonaté calcique (dissolution des carbonates), etpar endroits sulfaté calcique (évaporites au pied du Haut-Atlas). Les eaux de surface ont unfaciès bicarbonaté calcique et magnésien acquis lors de leur circulation sur des calcaires et desdolomies.[...] / The Souss valley is bounded to the North by the High Atlas, to the South by the Anti-Atlasand to the East by the Siroua crystalline massif. The main geological formations arecalcareous marls of the Plio-Quaternary, the Turonian limestones that underlie them, and thefossil bed of River Souss formed by sands, sandstones and gravels from high permeabilityalluvium.The Souss aquifer is the most significant aquifer in southern Morocco, highly exploited by anagricultural exporting activity. Groundwater overexploitation induced a decreases ofpiezometric heads. Since 1970, water demand far exceeds renewable groundwater resources(balance defecit: 185 Mm3 in 1976, 358 Mm3 in 1998, and 228 Mm3 in 2003).The mean role of the Aoulouz dam is the artificial recharge of the Souss plain by release ofwater stored during rainy periods in the plain.In semi-arid areas, estimating recharge is often difficult, the spatial and temporal variabilitiesof recharge are generally high, and processes are varied.This work has enabled to characterize the impact of artificial recharge and to estimate therenewal of water in the aquifer.Water releases from Aoulouz dam has permitted an increase of the piezometric level on thehigh plain, about 85% of the water released are unfiltered in the first 80 Km between Aoulouzand Taroudant cities. However, the general water level decline goes on.The geochemical facies is mainly calcium bicarbonate type (dissolution of limestone), andlocally calcium sulphate type (evaporites of the High Atlas). Surface waters are a calcium andmagnesium bicarbonate types, acquired during their flow through limestones and dolomitesoutcrops.[...]

Les systèmes côtiers pélagiques sont caractérisés par de multiples apports de matière organique particulaire (MOP) d’origine autochtone (phytoplancton) ou allochtone (continentale, benthique) dont la variabilité spatiale et temporelle peut être forte. L’objectif de ma thèse était 1) de quantifier la composition de la MOP des systèmes côtiers pélagiques, 2) de déterminer les forçages à sa dynamique spatio-temporelle et 3) d’investiguer le lien entre bactéries et composition de la MOP. Cette étude a été menée sur douze systèmes (estuaire, lagune, rias, baies, littoraux) distribués sur les trois façades maritimes françaises, en combinant rapports isotopiques et élémentaires (composition), acides gras (lien MOP-bactéries) et statistiques multivariées (forçages).A l’échelle multi-systémique et/ou intra-systémique, deux grands gradients sont observés :- un gradient côte (plus forte contribution continentale et benthique) – large (MOP phytoplanctonique), principalement lié à l’hydrodynamique sédimentaire (débits des fleuves, remise en suspension du matériel benthique) et à la proximité des sources allochtones- un gradient Sud (présence de MOP issue de la diazotrophie) – Nord (absence de cette MOP), en lien avec le statut trophique (oligo vs méso/eutrophie) des systèmes.La saisonnalité de la dynamique temporelle de la composition de la MOP est fortement variable selon les sites. Elle est généralement plus forte près de la côte et plus faible au large et en zone amont de l’estuaire étudié. Cette dynamique est également reliée à l’hydrodynamique sédimentaire.Enfin, l’étude a révélé que la biomasse bactérienne est principalement associée à la MOP continentale et benthique. / Pelagic coastal systems are characterized by multiple inputs of particulate organic matter (POM) from autochthonous (phytoplankton) and allochthonous (continental, benthic) origin whose spatial and temporal variability can be high. The aims of my PhD were to 1) quantify POM composition in pelagic coastal systems, 2) determine the forcings to its spatio-temporal dynamics and 3) investigate the link between bacteria and POM composition. This study was conducted on twelve systems (estuary, lagoon, bays, rias, littoral) distributed over the three maritime facades of France by combining the use of elemental and isotopic ratios (composition), fatty acids (POM-bacteria link) and multivariate analysis (forcings).At multi-systems and/or intra-system scale, two main gradients are observed:- an inshore (higher continental and benthic contribution) - offshore gradient (phytoplanktonic POM) mainly related to hydrodynamics and sedimentary hydrodynamics (river flow, resuspension of benthic material) and to the proximity to allochthonous sources- a South (POM related to diazotrophy) – North (absence of this POM) gradient, associated to the trophic status (oligo vs meso/eutrophy) of the studied systems.The seasonality of spatio-temporal dynamics of POM composition is highly variable depending on the station. It is in general higher near the coast and lower offshore and upstream in the studied estuary. This dynamic is also strongly associated to sedimentary hydrodynamics.Finally, this study highlight that bacterial biomass is mainly associated to continental and benthic POM.

F. graminearum est l’une des espèces prédominantes en tant que pathogène des céréales en Europe et dans les régions tempérées du monde. Cette moisissure appartient au genre Fusarium qui est l’un des genres qui produit le plus de métabolites secondaires, dont de nombreuses mycotoxines. Cependant, les connaissances sur son génome laissent présager que F. graminearum produit une très grande variété de métabolites qui sont encore inconnus. C’est pourquoi l’objectif de cette thèse a été de caractériser le métabolome de cette moisissure en identifiant de nouveaux métabolites ainsi qu’en étudiant leur toxicité. Pour cela, une méthode analytique combinant la spectrométrie de masse de haute résolution et le marquage des métabolites secondaires avec des isotopes stables a été développée. Celle‐ci à tout d’abord était validée avec le métabolome bien connu d’Aspergillus fumigatus avant d’être appliquée au métabolome de F. graminearum. Cette méthode a permis d’identifier 37 nouveaux métabolites, dont les fusaristatines A, C et D qui on été détectées pour la première fois chez F. graminearum. Le deoxynivalenol (DON) est une mycotoxine majeure produite par F. graminearum, c’est pourquoi sa toxicité a été comparée in vivo sur un modèle porcin à celle d’un mélange de fusariotoxines. Les résultats de cette étude ont montré une toxicité bien différente du mélange par rapport au DON seul, que ce soit par rapport à la performance des animaux ou à leur réponse immunitaire. Ceci suggère que certaines des fusariotoxines présentes dans le mélange auraient des répercutions biologiques et donc que leur toxicité reste encore à être élucidée. De plus, l’importance de la caractérisation de la toxicité du métabolome de F. graminearum a été soulignée par les résultats obtenus dans une seconde étude, qui ont révélés une possible implication du DON dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin par l’intermédiaire des lymphocytes Th17. / F. graminearum is one of the most predominant cereal pathogen in Europe and temperate regions of the world. It belongs to the genera Fusarium, which is one of the most important in terms of the production of secondary metabolites, among which stand several mycotoxins. However, recent advances on the study of its genome suggest that only a small fraction of the secondary metabolites produced by F. graminearum have been identified so far. Therefore, the main objective of this thesis was to characterize the metabolome of this fungus by identifying new metabolites and by analyzing their toxicity. First, an analytical method combining high resolution mass spectrometry and isotopically labeled secondary metabolites was developed. The method was validated with the well known metabolome of Aspergillus fumigatus before it was applied to F. graminearum. As a result, 37 new metabolites were identified such as fusaristatin A, C and D, which were detected for the first time in the metabolome of F. graminearum. Deoxynivalenol (DON) is one of the major mycotoxins produced by this fungus. Therefore, its toxicity was compared to that of a blend of fusariotoxins in vivo in a pig model. The results of this study showed different effects of the blend compared to DON alone on animal performances and immune response. This suggests that some of the fusariotoxins present in the blend could be biologically active and their toxicity should be further investigated. Toxicity of the metabolome of F. graminearum has also been highlighted by the results of a second study which showed a possible implication of DON on the appearance of inflammatory bowel diseases by the action of Th17 lymphocytes.

L’Archéen, de 4 à 2,5 Ga, est la période qui a connu les plus grands bouleversements géologiques et biologiques de l’histoire de la Terre : formation des continents, transition d’une tectonique à composante verticale vers une tectonique des plaques horizontale, apparition de la vie, … Le but de cette thèse est d’étudier les conditions environnementales de la Terre à l’Archéen, par l’analyse des compositions isotopiques de métaux de transition (Fe, Zn) de roches provenant principalement de la province d’Isua au Groenland (3,8 Ga). Après avoir adapté le protocole de séparation du Fe, Cu, Zn à des échantillons riches en Fe, nous avons acquis les données par spectrométrie de masse à source plasma et à multicollection MC-ICPMS. Nous nous sommes d’abord intéressés au processus de serpentinisation de la croûte océanique, réaction produisant à la fois des nutriments pour la vie (CH 4 , H 2 ) et des minéraux catalyseurs (mackinawite) de la formation abiotique d’acides aminés, molécules du vivant. L’affleurement d’Isua comporte une unité ophiolitique présentant les serpentinites les plus anciennes (3.81-3.70 Ga) : leur analyse permet d’appréhender la réaction de serpentinisation à l’Archéen. Les résultats obtenus pour la composition isotopique du zinc dans ces roches et dans des serpentinites modernes ont permis d’établir une correspondance entre le processus de serpentinisation à Isua et la mise en place de volcans de boues de serpentinites à l’aplomb de la fosse des Mariannes. Nous avons ainsi pu identifier Isua comme une zone d’arrière-arc de subduction océanique, lieu d’une serpentinisation produisant des fluides de température variable (100-300°C) et de pH alcalin (9-12). Nous montrons que cette configuration atypique réunissant serpentinisation, fluides alcalins et édifices volcaniques est favorable à l’émergence du vivant. Nous avons ensuite analysé de nombreux échantillons de formations de fer rubané (BIFs), sédiments propres à l’Archéen et au début du Protérozoïque. L’évolution de la composition isotopique du zinc de ces échantillons au cours du temps a permis d’établir une chronologie de l'émersion des continents.Nos résultats sont en faveur d’une émersion débutant il y a 2,9 Ga. Enfin, nos données nous informent sur la colonisation des continents émergés par la vie à 2,6 Ga et sur la pédogenèse de sols archéens comportant un horizon organique. / During the Archean (4 to 2.5 Ga ago), the Earth experienced the biggest changes in terms of geological and biological settings – continental growth, transition from sagduction towards purely horizontal plate tectonics, emergence of life, … The purpose of the present study is to better understand the archean earth environment by measuring the isotopic composition of transition metals – Zn, Fe – of archean rocks. Most of the samples belong to the Isua supracrustal belt, in Greenland, dated 3.8 Ga. The chemical extraction protocol of Fe, Cu, Zn was adapted to our Fe-rich samples and isotopic analyses were conducted by multicollection inductively coupled plasma mass spectrometry. The serpentinization of the oceanic crust produces fuels for life (CH 4 , H 2 ) and mackinawite, which catalyses formation of complex organic compounds. Serpentinization may thus provide a suitable environment for the emergence of the first biomolecules. We analysed the oldest known serpentinites from Isua (3.81-3.70 Ga) to comprehend the archean serpentinization process. The isotopic compositions of zinc reported in this samples and in modern serpentinites attest to a strong similarity between Isua and the Mariana serpentinite mud volcanoes. We identified Isua as an oceanic forearc environment permeated by high-pH (9-12) hydrothermal solutions at medium temperature (100-300°C). We show that such an environment could have fostered the emergence of early life. We also analyzed several banded iron formations (BIF), which are sediments limited to the Archean and Proterozoic. The temporal evolution of these samples' isotopic composition shows a close relationship with the continental freeboard. Our results support the continental emersion starting 2.9 Ga ago. Besides, we identified the life colonization of continents at 2.6 Ga together with pedogenesis of archean soils with an organic horizon.

La réduction des excursions glycémiques postprandiales a été proposée comme un moyen pour limiter le risque de développement du diabète de type 2. L’intérêt s’est donc porté sur les outils nutritionnels susceptibles de moduler la biodisponibilité des glucides et ainsi leur impact sur la glycémie postprandiale. Les travaux réalisés au cours de cette thèse avaient pour but d’étudier les effets de différents ingrédients modifiant la biodisponibilité du glucose, non seulement sur la glycémie postprandiale à court terme (2 heures) mais aussi sur les cinétiques du débit d’apparition et de disparition de glucose (total, exogène et endogène - isotopes stables) et les autres paramètres métaboliques de la phase postprandiale au cours de la journée. Dans la première étude (β-glucanes), nous avons montré que l’addition de fibres β-glucanes à un repas glucidique chez des sujets sains en surpoids ralentit l’absorption du glucose dans le plasma. Ceci a prolongé la réponse insulinique et par conséquent l’inhibition de la lipolyse et de la production endogène de glucose. Dans la deuxième étude (Eurostarch), nous avons montré que la diminution de la biodisponibilité du glucose au petit-déjeuner (amidon lentement digestible, index glycémique bas) diminue l’apparition du glucose exogène dans le plasma et pourrait avoir un effet second-repas chez des sujets sains en surpoids. Mais nous n’avons pas mis en évidence d’amélioration de ces effets métaboliques à plus long terme (5 semaines). Dans la troisième étude présentée (Nutriose), nous avons montré que l’addition de dextrine résistante NUTRIOSE®10 (fermentescible) au petit-déjeuner chez des sujets sains, diminue les réponses glycémiques, insuliniques postprandiales et le profil de ghréline au cours de la journée (en comparaison à une maltodextrine). En parallèle, la prolongation observée de la fermentation et l’oxydation du NUTRIOSE®10 pourraient fournir de l’énergie en phase postprandiale tardive. En conclusion, l’analyse des paramètres métaboliques au-delà de 2 heures après le repas, a permis de mettre en évidence les effets métaboliques à plus long terme de la modulation de l’apparition du glucose dans le plasma (ralentissement, prolongation, réduction) sur les cinétiques du glucose, la réponse insulinique, la lipolyse et l’oxydation des substrats / The reduction of the postprandial glycemic excursions has been proposed as to limit risk of type 2 diabetes. There has been growing interest in the development of dietary ingredients that could potentially modulate carbohydrates bioavailability and thus their impact on postprandial glycemia. The aim of this thesis was to investigate the effects of the the modulation of glucose bioavailability by different ingredients on 2-hour glycemic response but also on glucose kinetics (total, exogenous and endogenous – stable isotopes) and on other daylong metabolic parameters. In the first study (β-glucanes), we showed that the addition of β-glucan fiber to a carbohydrate meal in healthy overweight subjects reduced the appearance of glucose in plasma. As a consequence, insulin response was also prolonged and induced a prolonged inhibition on lipolysis and endogenous glucose production. In the second study (eurostarch), the reduction in glucose availability (slowly available glucose, low GI) at breakfast decreased plasma exogenous glucose appearance and tended to improve glucose control at the subsequent lunch. But we did not observe the improvement of such metabolic effects in the long-term (5 weeks). In the last study, we showed that the addition of a resistant dextrin, NUTRIOSE®10, decreased postprandial glycemic and insulinemic response as well as daylong satiety-related ghrelin profile, compared to maltodextrin. In parallel, the prolonged fermentation and oxidation pattern of NUTRIOSE®10 up to 10 hours after ingestion at breakfast could induced an extended energy release with NUTRIOSE®10 in the late postprandial phase. In conclusion, the follow-up of metabolic parameters beyond 2 hours after the meal have highlighted the longer-term metabolic effects of the modulation of glucose appearance in plasma (delay, extension, reduction) on glucose kinetics, insulin response, lipolysis and nutrients oxidation

Par l’intermédiaire d’analyses isotopiques de l’émail et de la dentine (δ13C, δ15N, δ18O), l’étude vise à reconstituer pour la première fois les schémas de mobilité et les pratiques alimentaires au cours de l’enfance d'une population inhumée au cimetière catholique du faubourg de Saint-Antoine (1799 -1854) (N=24). Ce dernier est un site clé, lié à la transition de la ville de Montréal vers l'industrialisation et reflète une croissance démographique exponentielle reliée au flux migratoire accru en provenance surtout des îles Britanniques (Écosse, Angleterre, Irlande), des États-Unis, du milieu rural canadien et d’autres régions possiblement (Afrique, Caraïbes). De plus, six individus, victimes du naufrage du Carrick of Whitehaven sur la côte gaspésienne (Cap-des-Rosiers, 1847), ont fourni des données sur les migrants irlandais de première génération. Pour tous les individus, un seul échantillon a été prélevé pour l’émail (couronne inférieure) et la dentine (racine/apex) sur une prémolaire ou deuxième molaire permanente pour couvrir une période de vie entre 2 ans et l’adolescence. En plus, pour quatre individus, deux méthodes de micro-échantillonnage en séquence de la dentine (micro-poinçon, micro-tranche) ont été réalisées pour comparer leur efficacité et obtenir des données plus détaillées. Les résultats généraux suggèrent une diversité alimentaire au cours de l’enfance basée sur l’origine des personnes : le régime alimentaire à Montréal était principalement basé sur les ressources en C3, avec l’ajout de ressources en C4 pour les locaux et les gens originaires du Haut-Canada; et l’apport en aliments carnés était plus important chez les immigrants des îles Britanniques ou des États-Unis. Ces faits concordent avec les sources historiques qui mentionnent un afflux de migrants et une alimentation diversifiée selon les groupes culturels à Montréal. Les données isotopiques observées pour Cap-des-Rosiers sont beaucoup plus homogènes qu’à Saint-Antoine, car elles reflètent un événement migratoire ponctuel. Comme trois individus de Saint-Antoine ont des résultats isotopiques très similaires à ceux de Cap-des-Rosiers, il est proposé qu’il s’agisse d’Irlandais voire de personnes ayant un parcours de vie similaire à des migrants venus des îles Britanniques. Finalement, l’un d’entre eux (9M-S2) a révélé grâce aux micro-tranches (technique la plus adaptée pour obtenir des variations temporelles très fines) une augmentation du δ15N vers l’âge de 4 ans, possiblement relié à un stress physiologique (ex. famine). / By using isotopic analyses of enamel and dentin (δ 13C, δ 15N, δ 18O), this study aims to reconstruct for the first time the mobility patterns and dietary practices during infancy of a population buried in the Saint Antoine Catholic cemetery (1799 -1854) (N=24). The latter is a key site linked to the city of Montreal's transition to industrialization and reflects a period of exponential population growth linked to increased migration especially from the British Isles (Scotland, England, Ireland), the United States, rural Canada, and to a few other regions possibly (Africa, Caribbean). Moreover, six individuals, victims of the shipwreck of the Carrick of Whitehaven on the Gaspé Coast (Capdes-Rosiers, 1847), provided data on first-generation Irish migrants. For all individuals, a single sample was taken from enamel (lower crown) and dentin (root/apex) of one permanent premolar or second molar to cover a life span between 2 years and the adolescence. In addition, for four individuals, two methods of sequential micro-sampling of dentin (micro-punch, micro-slice) were carried out to compare their effectiveness and obtain detailed data. Overall results suggest dietary diversity during childhood based on people's origins: the diet in Montreal was mainly based on C3 resources, with the addition of C4 resources for locals and people from Upper Canada (Ontario); and meat intake was higher among immigrants from the British Isles or the United-States. These facts are consistent with historical sources that mention an influx of migrants and a diversified diet among the cultural groups of Montreal. The isotopic data observed for Cap-des-Rosiers are much more homogeneous than for Saint-Antoine, reflecting one tragic migratory event. As three individuals from Saint-Antoine have isotopic results very similar to those from Cap-des-Rosiers, it is proposed that they are Irish or people with a life history similar to migrants from the British Isles. Finally, one of them (9M-S2) revealed an increase in δ 15N around the age of 4 years old, possibly linked to physiological stress (e.g. famine) thanks to micro-slicing (the most suitable technique for obtaining very detailed temporal variations).

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Au cours de la grossesse et de la période d'allaitement, plusieurs fonctions physiologiques varient et entraînent des modifications fonctionnelles au niveau de la pharmacocinétique des médicaments. Certaines pathologies nécessitent un traitement continu et le métabolisme de médicaments prescrits est modifié par des mécanismes qu'il faut connaître pour limiter les risques tant pour la mère que le fœtus. Or, inclure des femmes enceintes ou allaitant dans les protocoles d'étude clinique est difficile pour des raisons d'éthique évidente. Les études fonctionnelles requièrent l'utilisation d'une méthodologie générale adaptée qui inclue des techniques d'analyses non invasives et performantes et des designs d'études adaptés et détaillés, pour permettre la création d'une base de données pertinente pour le corps médical. Dans ce contexte, les isotopes stables et la spectrométrie de masse isotopique présentent un grand intérêt puisque les isotopes stables sont non radioactifs, sans toxicité et d'excellents traceurs biologiques. L'objectif principal de la thèse est de mettre en place une méthodologie générale utilisant les isotopes stables pour l’évaluation non invasive de la fonction métabolique hépatique au cours de la grossesse et l'étude du passage des médicaments dans le lait maternel. Un protocole clinique et une méthode générale de criblage par extraction en phase solide et chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse ont été mis au point pour les études sur le transfert des médicaments dans le lait maternel et sur les effets pharmacologiques chez le nouveau-né. Le protocole clinique permet de prélever les échantillons de lait de façon contrôlée et de recueillir tous les paramètres importants pour l'interprétation pharmacocinétique. La méthode d'analyse permet de doser de nombreuses substances utilisées pendant l'allaitement et peut facilement et rapidement être adaptable à d'autres médicaments et à leurs métabolites. L'utilisation conjointe de ces deux outils garantie une interprétation pharmacocinétique indépendante du contexte de l'étude clinique. Pour l'étude de la fonction métabolique hépatique, le test respiratoire à la 13C-caféine et les rapports métaboliques urinaires de la 13C-caféine ont été validés comme marqueurs des variations d'activités des CYP1A2. L'utilisation de la 13C-caféine dans la mesure des rapports urinaires a permis d'être très spécifique vis à vis du substrat, et de ne pas tenir compte de la présence systématique de métabolites de la caféine provenant de l'alimentation. Le test respiratoire est indicateur du métabolisme global de la caféine par les CYP1A2 alors que les rapports métaboliques sont associés à certaines voies du métabolisme et permettent de tenir compte et éventuellement de mesurer les activités d'autres enzymes. Pour les études longitudinales au cours de la grossesse, ces deux tests sont des outils de choix pour évaluer de façon sensible et non invasive les variations d'activités des CYP1A2 M vivo et pour potentiellement détecter et anticiper les dommages dus aux pathologies. Pour évaluer les activités d'autres CYP450, ces deux tests peuvent être utiliser avec d'autres substrats. En conclusion, l'analyse isotopique et les technologies utilisant les isotopes stables permettent d'augmenter l'efficacité des protocoles cliniques et d'accéder à des populations protégées comme les femmes enceintes et allaitant.