Dans un premier temps, nous avons réalisé des revues systématiques de la littérature avec méta-analyses des données de survie. Ceci nous a conduits à sélectionner 4 marqueurs de mauvais pronostic pour la survie des CBNPC: le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGF-R), un autre récepteur de cette famille (c-erbB-2) ainsi que deux autres facteurs potentiellement témoins de leur activité, Ki-67 (impliqué dans la prolifération) et le nombre des micro-vaisseaux (témoins de la néoangiogenèse). Dans une deuxième phase, nous avons étudié au laboratoire diverses questions sur des tumeurs bronchiques invasives. Premièrement, nous avons investigué le mécanisme de surexpression d’EGF-R et de c-erbB-2 et évalué si des anomalies génétiques pouvaient prédire cette surexpression, en recourant à des techniques d’immunohistochimie et de FISH. Ceci nous a permis d’observer que, si la majorité des CBNPC réséqués présentent des anomalies génétiques d’EGF-R et/ou de c-erbB-2, une amplification de ces gènes n’est présente que dans une minorité d’entre eux et n’est pas strictement corrélée à l’expression protéique. D’autre part, la survie de ces patients exprimant ou ayant une anomalie génique d’EGF-R et/ou c-erbB-2 est plus courte sans atteindre le seuil de signification statistique. Deuxièmement, nous avons recherché sur des tumeurs opérées d’éventuels liens entre les expressions d’EGF-R, de c-erbB-2 et de Ki-67. Aucune corrélation n’a été mise en évidence entre l’expression de ces 3 facteurs. Par contre, chez ces patients, l’expression de Ki-67 dans la tumeur s’est avérée être un facteur de mauvais pronostic pour la survie. Troisièmement, nous avons voulu savoir si un de ces marqueurs (EGF-R) présentait une valeur pronostique dans un groupe plus restreint de tumeurs plus avancées, les CBNPC de stade III. Pour mener cette recherche sur des biopsies, nous avons d’abord démontré que l’évaluation des marqueurs biologiques (EGF-R, c-erbB-2 et Ki-67) sur biopsie ne différait pas de celle réalisée sur des tumeurs réséquées. Comme les résultats étaient équivalents, nous avons pu étudier EGF-R sur les biopsies de CBNPC au stade III et montrer qu’EGF-R n’était pas un facteur pronostique pour la survie dans ce groupe assez homogène de tumeurs avancées. Dans la dernière phase, nous avons étudié des lésions représentatives des différents stades prénéoplasiques et néoplasiques précoces radiooccultes. Ces lésions ont été prélevées lors d’examens endoscopiques de photodétection. EGF-R, c-erbB-2, Ki-67 et le nombre des micro-vaisseaux ont été étudiés par immunohistochimie dans ces différents stades de lésions prénéoplasiques et néoplasiques précoces. Nous avons observé qu’EGF-R et Ki-67 sont statistiquement plus exprimés dans les dysplasies sévères et les carcinomes in que dans les dysplasies légères suggérant que, au moins pour ces 2 marqueurs, les dysplasies sévères se rapprochent plus des carcinomes in situ que des dysplasies légères. Alors que l’expression d’EGF-R est présente dès le stade de dysplasie sévère, une augmentation du nombre des micro-vaisseaux n’est présente qu’au stade de tumeurs micro-invasives. C-erbB-2 n’est quant à lui pas exprimé dans ces lésions bronchiques prénéoplasiques et néoplasiques précoces. En conclusion, les facteurs biologiques, EGF-R, c-erbB-2 et Ki-67 et le nombre des micro-vaisseaux s’avèrent des facteurs de mauvais pronostic dans le CBNPC. La surexpression d’EGF-R et de c-erbB-2 dans les cancers réséqués résulte très rarement d’une amplification génique et nous n’avons pas trouvé dans ces tumeurs de corrélation entre l’expression des marqueurs moléculaires étudiés. Dans les tumeurs plus avancées de stade III, EGF-R n’est pas un facteur discriminant pour le pronostic. Les anomalies de certains de ces marqueurs (EGF-R et Ki-67) apparaissent précocement, dès les stades prénéoplasiques, avec un seuil se situant entre les lésions bronchiques de bas et de haut grades. La néoangiogénèse, évaluée par le nombre des micro-vaisseaux, s’observe à partir des cancers micro-invasifs tandis que c-erbB-2 n’apparaît qu’au stade invasif. Dans la séquence d’apparition des anomalies génétiques conduisant au cancer invasif, l’atteinte d’EGF-R précède la néoangiogénèse.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La mort subite d’origine cardiaque est fréquemment rencontrée chez les sportifs de haut niveau ayant recours à des produits illicites afin d’accroitre leur performances physiques. Parmi les substances consommées, les stéroïdes anabolisants occupent une place importante. L’objectif de notre travail était : 1) de préciser la nature exacte des lésions cardiaques consécutives à l’usage des stéroïdes anabolisants chez les sportifs décédés de morts subites et chez les lapins traités par la noréthandrolone (NED) et la testostérone (TST); 2) d’en élucider le(s) mécanisme(s) responsable(s) et enfin ; 3) de vérifier si des substances à effets antiischémiques (trimétazidine : TMZ) ou cardioprotecteurs (dexrazoxane : DEX) pouvaient protéger le cœur « agressé » par un stéroïde anabolisant et prévenir le développement de telles lésions / Sudden death of cardiac origin is frequently observed in athletes with a history of illicit products abuse to increase physical performance. Anabolic steroids play a significant role amongst these substances. The aim of this work was: 1) to precisely describe the nature of heart lesions resulting from anabolic steroid abuse in athletes who suddenly died, and in rabbits treated with norethandrolone (NED) or testosterone (TST); 2) to elucidate the underlying mechanism(s) and finally; 3) to test whether anti-ischemia (trimetazidine: TMZ) or cardioprotective (dexrazoxane: DEX) drugs could protect the heart from anabolic steroids and prevent the development of lesions

Le test de vibration osseux vestibulaire se pratique sur un sujet assis en stimulant par un vibreur chaque mastoïde puis le vertex à 100 Hz. Il s’agit d’un test rapide, non invasif, d'exploitation récente de premier niveau utile pour dépister une asymétrie vestibulaire au fauteuil de consultation chez un patient vertigineux qui oriente vers une latéralité lésionnelle. Nous avons pu établir en clinique dans des lésions vestibulaires totales (LUVT), partielles (LUVP), des lésions du tronc cérébral et des malformations labyrinthiques et avec l'aide des découvertes fondamentales chez l'animal (Curthoys) que des stimulations vibratoires osseuses appliquées au crâne ou sur les mastoïdes stimulaient l’ensemble des structures vestibulaires des 2 côtés ; le nystagmus induit (NIV) était la résultante d'une asymétrie des réponses (Weber vestibulaire). Dans les LUVT et les LUVP le NIV bat habituellement du côté sain. Inversement, dans les déhiscences du canal antérieur (DCA) il bat du côté lésé du fait d’une facilitation de la conduction osseuse secondaire à l’existence d’une 3ème fenêtre. Les stimulations des mastoïdes sont habituellement plus efficaces que celles du vertex sauf dans les DCA. Le NIV n'est pas influencé par la compensation vestibulaire et persiste telle une "cicatrice vestibulaire". Ainsi il présente un intérêt médicolégal par exemple en médecine du travail. Ce test utile en cas de test calorique (TC) impossible intéresse les hautes fréquences vestibulaires et complète le HST, le HIT, le TC qui n'intéressent que les moyennes et basses fréquences. Il est plus sensible pour dépister une lésion périphérique que centrale. / The skull vibration induced nystagmus test performed with a vibrator applied on vertex and mastoids at frequencies of 30, 60, 100 Hz is a fast, recent, robust bed side examination test which reveals instantaneously a vestibular asymmetry (vibration induced nystagmus or VIN) in dizzy patients and is useful to indicate a lesion side. In clinical practice, results in patients with total unilateral vestibular lesions (TUVL), partial unilateral vestibular lesions (PUVL), brain stem diseases, labyrinthine malformations and results in animal experiments (Curthoys), suggest that bone vibrations applied to vertex or mastoids stimulate all the labyrinthine structures (semi circular canals and otoliths) on both sides at 100 Hz. The vibration induced nystagmus (VIN) is the result of asymmetric responses and is equivalent to a Vestibular Weber Test. In TUVL and PUVL the VIN usually beats toward the intact side and conversely beats toward the lesion side in superior semi-circular canal dehiscences in relation to bone conduction facilitation toward the lesion (third window mechanism). VIN is not modified by vestibular compensation mechanisms and remains permanently as a “vestibular scar”. Since it has been used in occupational medicine as a first level examination test. It is not intrusive and is useful in case of unfeasible caloric test (CT). It addresses vestibular high frequencies and complements HST, HIT and CT which adress middle and low frequencies. It is more sensitive to reveal peripheral than central neurological diseases.

Ce travail a étudié les compétences en Théorie de l'esprit (TDE) de patients présentent un dysfonctionnement frontal. L'objectif ici était de venir confronter les résultats des nombreuses études réalisées en psychopathologie ou en imagerie cérébrale, chez le sujet sain, à la réalité clinique du patient cérébrolésé. Dans cette perspective, nous avons conduit plusieurs travaux auprès de différentes populations neurologiques (patients traumatisés crâniens graves, malades de Huntungton, patients porteurs de lésions frontales focales) afin d'analyser l'impact des lésions frontales sur cette compétence socio-cognitive que l'on sait jouer un rôle primordial dans l'adaptation sociale. Dans les trois études proposées, les résultats ont objectivé des difficultés dans la compréhension des états mentaux d'autrui pour toutes les populations étudiées. Par contres, il est apparu des dissociations de performances au sein du groupe de patients frontaux focaux, certains malades se montrant aussi performants que les sujets constituants les différentes populations contrôles. L'analyse des variables exécutives n'a pas permis d'expliquer ces différences. L'analyse lésionnelle a montré une relation entre des lésions des régions orbitaires et latérales (paraventriculaire et supraventriculaire) et de faibles performances en tâche de TDE pour le test de pathographies des regards (Baron-Cohen et al., 2001). L'analyse effectuée pour la tâche d'attribution d'intention à autrui (Sarfati et al., 1997) a souligné une implication des structures médianes droites. Les analyses de la latéralité lésionnelle n'ont cependant pas permis de conclure quant à un effet péjoratif des lésions droites sur les compétences droites en TDE.

Les microvillosités apicales des cellules intestinales, sont de fines expansions membranaires structurées par un réseau de filaments d'actine organisé par plusieurs protéines de liaison à l'actine. L'objectif de ce travail de thèse consiste à mieux comprendre comment ces protéines de liaison à l'actine régulent deux fonctions critiques de ces organelles : leur fonctionnalité et leur plasticité. Ttrois protéines de liaison à l'actine organisent le réseau de microfilaments soutenant les microvillosités : villine, espine et plastine 1. Nous avons montré que ces protéines ne sont pas essentielles à la formation des microvillosités. En revanche, elles assurent l'agencement d'une fine architecture d'actine qui est requise pour la rétention à la membrane des microvillosités des protéines nécessaires pour la physiologie intestinale. En plus de sa fonction structurale, la villine fragmente les filaments d'actine, suggérant un rôle central dans la dynamique du cytosquelette de la microvillosité. Celles-ci sont en effet sujettes à des réorganisations morphologiques majeures lors de stress intestinaux. Nous avons apporté les preuves définitives montrant que la villine joue un rôle critique au cours de la réparation tissulaire en participant au processus de migration cellulaire par l'initiation du désassemblage du pôle apical. Le pool d'actine microvillositaire est alors remobilisé pour assurer la formation de structures migratoires efficaces. Ces travaux de thèse documentent ainsi deux aspects importants de la biologie de la cellule épithéliale intestinale: l'établissement de la fonctionnalité du pôle apical et son remodelage dynamique permettant une réponse rapide à un stress.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Cette thèse traite de la détection de zones de convergence dans une image, dans un cadre a contrario. C'est un travail théorique préliminaire qui explore différentes altérations du cadre a contrario. Elle a pour application dans le domaine médical la détection des lésions stellaires dans les mammographies, responsables de nombreux cancers du sein et qui se matérialisent par un centre intense vers lequel convergent les spicules, structures linéaires normalement présents dans le sein. Les lésions stellaires et distorsions architecturales ont suscité de nombreux travaux. La plupart des méthodes de détection sont basées sur l'extraction de caractéristiques locales de l'image (orientation du gradient, orientation des pixels, variance de l'histogramme de l'orientation...) puis utilisent une méthode de classification pour attribuer à chaque pixel une probabilité d'appartenir à une lésion stellaire. Ces méthodes nécessitent souvent l'utilisation de filtres en pré-traitement et en post-traitement afin de réduire le bruit, ou de seuiller les résultats finaux. La méthodologie a contrario offre un nouveau cadre pour la détection de structures dans les images. Elle s'appuie sur la définition d'un modèle de bruit, et sur une mesure de l'écart des observations à ce modèle. Le modèle porte sur des structures élémentaires et est souvent choisi "uniforme" : c'est-à-dire que les structures sont supposées suivre la loi uniforme et indépendantes. Or dans les mammographies on observe que les spicules ont une orientation privilégiée, et ne sont pas uniformément distribuées. Nous proposons l'utilisation de la méthode a contrario dans un cadre anisotrope pour mieux tenir compte de la distribution normale des spicules dans une mammographie. Les modèles anisotropes proposés modélisent le fait qu'une partie des structures linéaires est normalement convergentes vers un point commun. Ils portent soit sur les droites de l'image quand il s'agit de détecter les convergences globales, soit sur les segments quand on chercher les convergences locales dans une image. Concernant la détection des convergences locales, le cadre a contrario offre de nombreuses possibilités : sur le choix du nombre de fausses alarmes ou sur le choix du modèle de bruit. Ces choix sont détaillés sur des exemples synthétiques, sur des mammographies et sur des images naturelles. Les modèles a contrario que l'on étudie sont donnés sous la forme de mélanges paramétriques de deux termes : un terme uniforme et un terme "gaussien", modélisant le fait qu'une partie des structures est naturellement convergente. Pour ces différents types de modèles nous proposons d'estimer leurs paramètres. Le point de convergence globale est estimé par minimisation du nombre de fausses alarmes, et l'estimation des autres paramètres est faite par maximisation de la log-vraisemblance. Les modèles estimés sont ensuite testés en tant que modèles a contrario pour la détection des convergences et les résultats sont comparés à ceux que donnait le modèle uniforme.

La délimitation précise du contour des lésions pigmentées sur des images est une première étape importante pour le diagnostic assisté par ordinateur du mélanome. Cette thèse présente une nouvelle approche de la détection automatique du contour des lésions pigmentaires sur des images couleurs ou multispectrales de la peau. Nous présentons d'abord la notion de minimisation d'énergie par coupes de graphes en terme de Maxima A-Posteriori d'un champ de Markov. Après un rapide état de l'art, nous étudions l'influence des paramètres de l'algorithme sur les contours d'images couleurs. Dans ce cadre, nous proposons une fonction d'énergie basée sur des classifieurs performants (Machines à support de vecteurs et Forêts aléatoires) et sur un vecteur de caractéristiques calculé sur un voisinage local. Pour la segmentation de mélanomes, nous estimons une carte de concentration des chromophores de la peau, indices discriminants du mélanomes, à partir d'images couleurs ou multispectrales, et intégrons ces caractéristiques au vecteur. Enfin, nous détaillons le schéma global de la segmentation automatique de mélanomes, comportant une étape de sélection automatique des "graines" utiles à la coupure de graphes ainsi que la sélection des caractéristiques discriminantes. Cet outil est comparé favorablement aux méthodes classiques à base de coupure de graphes en terme de précision et de robustesse.