O labirinto em cruz elevado (LCE) é um dos testes de ansiedade mais empregados na atualidade. Uma característica intrigante desse modelo é a abolição dos efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos como resultado de uma única experiência prévia no labirinto. Este fenômeno, chamado “one-trial tolerance" (OTT), tem recebido considerável atenção e dentre as diversas hipóteses sugeridas para explicá-lo, podemos citar uma alteração no estado emocional do animal, perda do conflito motivacional e habituação do comportamento exploratório. A descoberta de que benzodiazepínicos reduzem a atividade de neurônios serotoninérgicos, associada a resultados obtidos em testes de conflito que mostram que antagonistas serotoninérgicos podem causar efeitos ansiolíticos comparáveis aos benzodiazepínicos, levaram à noção de que a serotonina (5-HT) é o principal neurotransmissor envolvido na ansiedade. No entanto, com o uso de outros modelos animais, o envolvimento da 5-HT tem sido questionado, ao mesmo tempo em que outras aminas biogênicas, como a noradrenalina (NA), têm sido implicadas na modulação da ansiedade. Nesse estudo procedemos uma análise etofarmacológica de ratos tratados com o antagonista serotoninérgico cetanserina e os antidepressivos fluoxetina e desipramina submetidos ao teste e reteste no LCE. Esses antidepressivos aumentam os níveis sinápticos de 5-HT e NA, respectivamente. Além disso, foram medidas as concentrações plasmáticas de corticosterona - considerada um índice confiável de medo e estresse - de ratos expostos à sessão única ou repetida no LCE. As drogas administradas antes da reexposição ao labirinto não produziram efeitos ansiolíticos, replicando o fenômeno da OTT comumente associado aos benzodiazepínicos. Por outro lado, a cetanserina administrada antes da primeira sessão produziu um efeito ansiolítico, mas o tratamento subcrônica com fluoxetina e desipramina não alterou o comportamento exploratório dos animais no LCE. Ratos submetidos à sessão única ou repetida no labirinto apresentaram um aumento similar dos níveis plasmáticos de corticosterona, indicando que a reexposição ao LCE apresenta propriedades aversivas e a OTT deve estar mais relacionada à uma alteração no estado emocional do animal do que à habituação do comportamento exploratório. / The elevated plus-maze (EPM) is currently one of the most used test of anxiety. An intriguing feature of this model is the abolition of the anxiolytic effect of benzodiazepines by a single previous experience with the maze. This phenomenon, termed one-trial tolerance (OTT), has received considerable attention and among the several hypotheses suggested to explain it, we can listed a shift in the animal emotional state, lack of motivational conflict and exploratory behavior habituation. The discovery that benzodiazepines reduce the activity of serotonergic neurons, associated with results obtained in conflict tests showing that serotonergic antagonists may cause anxiolitic-like effects comparable to the benzodiazepines, has led to the notion that the serotonin (5-HT) is the most important neurotransmitter involved in the anxiety. Nevertheless, with the use of other animal models, the 5-HT involvement has been questioned, at the same time that other biogenic amines, such as noradrenalin (NA), have been implicated in the anxiety modulation. In this study, we carried out an ethopharmacological analysis of rats under treatment with the serotonergic antagonist ketanserin and the antidepressants fluoxetine and desipramine submitted to the test and retest in the EPM. These antidepressants increase the synaptic levels of 5-HT and NA, respectively. Besides, plasma corticosterone concentrations - considered a reliable index of fear and stress - of rats exposed once or twice to the EPM were measured. The drugs injected before the retest in the EPM did not produce anxiolytic effects, replicating the OTT phenomenon generally associated with the benzodiazepines. On the other hand, ketanserin injected before the first session produced an anxiolytic effect but the subchronic treatment with fluoxetine and desipramine did not change the exploratory behavior of the animals in the EPM. Naive and experienced rats show a similar increase in the plasma corticosterone levels when submitted to the EPM, indicating that the retest to EPM has aversive properties and the OTT may be more related to a change in the emotional state of the animal than to a habituation of the exploratory behavior.

Darbo objektas - trijų autorių – skirtingų kultūrų atstovų romanai, kuriuos jungia labirinto tematika. Labirinto tema šiuose romanuose yra pagrindinė kūrinio idėja, konstruojanti siužetą. Vienas iš šio darbo tikslų yra išsiaiškinti, kokias reikšmes slepia labirinto simbolika ir kokį poveikį pastarasis simbolis daro meno pasauliui. Kitas tikslas, susijęs su pasirinkta tyrimo metodologija, yra palyginti, kuo labirinto temos traktuotė yra panaši ir kuo skiriasi pasirinktuose kūriniuose. Darbe keliama hipotezė, kad labirinto simbolis glaudžiai susijęs su aptariamų autorių estetinėmis nuostatomis. Šią hipotezę įrodyti bus pagrindinis tyrėjo uždavinys. Darbo pabaigoje daromos išvados, kad labirinto simbolis išreiškia darbe analizuojamų autorių estetines pažiūras, artimas postmoderniai sampratai. Labirinto vaizdinio pagalba šie rašytojai kuria daugiaprasmį, atvirą tekstą, kuriame daug postmodernistiniam romanui būdingų bruožų: autoriaus mirtis, prasmės atsisakymas, proto ir logikos nuvertinimas, spontaniškumo, atsitiktinumo iškėlimas, ribos tarp tikrovės ir fikcijos išnykimas, fragmentiškumas, žaidimas su skaitytoju ir kt. / The object of this research is three novels written by authors belonging to three different cultures, namely “And Those Look out of Windows Be Dimmed“, by Lithuanian prosaist Saulius Tomas Kondrotas, “In the Labyrinth”, by French novelist Alain Robbe – Grillet and “The Name of the Rose", by Italian author Umberto Eco. All these novels are connected by the theme of labyrinth, which in all the three works is the main idea, making up the plot. These novels are familiar to the poetics of the “New Novel” and postmodern mindset. The main aim of this research, related to the chosen methodology, is to compare how the approach to the theme of labyrinth is similar and how it differs in all the three novels, enlisted above. This research tries to find out what meanings does the symbol of labyrinth hide in itself and what impact does it have to the World of Art. The hypothesis that the symbol of labyrinth is closely associated with the aesthetic views of these three authors is also raised. The main aim of the researcher is to prove this hypothesis. The conclusions of the research state, that previously mentioned symbol expresses discussed authors’ attitude to the world. With the help of the image of labyrinth, these authors create open text, having many meanings and traits of postmodern novel, namely the death of an author, the refusal of meaning, devaluation of reason and logic, elevation of spontaneity and coincidence, disappearance of the boundaries between fiction and reality... [to full text]

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-12-04T20:41:48Z No. of bitstreams: 1 JoaquimGoncalvesDeAzevedoNeto_DISSERT.pdf: 1209476 bytes, checksum: b176b29c8fe26fd7b3e020bb5279ef38 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-12-07T19:42:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 JoaquimGoncalvesDeAzevedoNeto_DISSERT.pdf: 1209476 bytes, checksum: b176b29c8fe26fd7b3e020bb5279ef38 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-07T19:42:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JoaquimGoncalvesDeAzevedoNeto_DISSERT.pdf: 1209476 bytes, checksum: b176b29c8fe26fd7b3e020bb5279ef38 (MD5) Previous issue date: 2017-04-27 / Nociceptina-orfanina FQ (N/OFQ) ? um heptadecapept?deo, que atua como ligante end?geno do receptor NOP. O receptor NOP tem ampla express?o no sistema nervoso e sua ativa??o induz efeitos inibit?rios, causando redu??o da libera??o de neurotransmissores e/ou inibi??o do disparo neuronal, dependendo do s?tio (pr? ou p?s-sin?ptico) no qual ? expresso. Estudos in vivo t?m demonstrado o envolvimento do sistema N/OFQ-receptor NOP na modula??o dos estados emocionais. Este estudo visou avaliar os efeitos do agonista NOP, Ro65-6570, sobre as altera??es comportamentais de camundongos submetidos a uma situa??o de estresse incontrol?vel. Para tanto, foi utilizado o modelo do desamparo aprendido (DA), que emprega eletrochoques, incontrol?veis e imprevis?veis, nas patas dos animais como evento estressor para induzir um fen?tipo do tipo desamparado, que consiste num d?ficit do comportamento de escape do compartimento eletrificado. Nem todos os animais expostos ao DA desenvolvem o fen?tipo do tipo desamparado, logo, dois grupos distintos foram observados: camundongos desamparados e n?o-desamparados. Ap?s a exposi??o ao DA, foram realizados testes para observar as altera??es comportamentais que o estresse causou, como labirinto em cruz elevado (LCE), nata??o for?ada e campo aberto. Foi observado efeito ansiog?nico do DA nos camundongos desamparados, com diminui??o no n?mero de entradas e tempo gasto nos bra?os abertos do LCE, quando comparados aos grupos n?o-desamparados e naive. Ap?s essa etapa, foi avaliada a a??o do diazepam (1 mg/kg, via i.p.) e do agonista NOP, Ro65-6570 (1 mg/kg, via i.p.), no comportamento do tipo ansioso dos animais desamparados, bem como em sua locomo??o. O diazepam foi capaz de reverter o comportamento do tipo ansioso observado no teste do LCE pelos camundongos desamparados, sem preju?zo na locomo??o dos animais. De forma similar, a administra??o de Ro65-6570 tamb?m apresentou efeito ansiol?tico somente nos camundongos desamparados, sem afetar a atividade locomotora. Em conclus?o, este estudo aponta o sistema da N/OFQ-receptor NOP como um alvo terap?utico inovador para o tratamento de transtornos psiqui?tricos relacionados ao estresse. / Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) is a heptadecapeptide, acting as an endogenous ligand of the NOP receptor. The NOP receptor has wide expression in the central nervous system and its activation induces inhibitory effects, causing reduction of neurotransmitters release and/or inhibition of neuronal firing, depending on the site (pre or post-synaptic) in which it is expressed. In vivo studies have showed the involvement of the N/OFQ-NOP receptor system in the modulation of emotional states. This study aimed to evaluate the effects of the NOP agonist, Ro65-6570, on the mouse behavioral changes after an uncontrollable stressful situation due to unpredictable electric footshocks. To achieve this aim, the learned helplessness model (LH) was used as a stressor to induce a helpless behavior. Helpless phenotype consists of a deficit in the escape behavior of the electrified compartment. Not all animals exposed to the LH developed the helpless phenotype, and then two distinct groups were observed: helpless and non-helpless mice. After the LH, tests were performed aimed to identify the behavioral changes induced by stress, such as elevated plus maze (EPM), forced swimming and open field. LH exposure induced anxiogenic-like effects in helpless mice. In fact, when compared to non-helpless and naive controls, helpless mice displayed decreased number of entries and time spent in the open arms of the EPM. After then, the effects of diazepam (1 mg/kg, via ip) and the NOP agonist, Ro65-6570 (1 mg/kg, via ip) were assessed in the anxiogenic-like behavior of helpless mice, as well as in spontaneous locomotion. Diazepam was able to reverse the anxiogenic-related behaviors of helpless mice in the EPM, without affecting locomotion. Similarly, the administration of Ro65-6570 induced anxiolytic effects only in helpless mice, without changes in the locomotor activity. In conclusion, this study supports to the N/OFQ-NOP receptor system as an innovative therapeutic target for the treatment of psychiatric disorders related to stress.

A presente dissertação se propõe a construir e fundamentar um modo operatório para compreender o tipo de obra poética que parte de uma fusão de linguagens na criação de uma narrativa artística, sob a forma de um site-obra (www.io.art.br). Para tanto, parte-se de um conjunto de conceitos cuja soma possibilita uma aproximação desse objeto de estudo, a realização de uma obra em poéticas visuais na forma de um site na web, estruturado em narrativas não-lineares que se interligam e ganham novas dimensões de significado, em uma construção múltipla e fragmentada. Busca-se problematizar o trabalho proposto à luz de diferentes conceitos, como narrativa, suas origens na narração oral e literária, passando para a cinematográfica, trazendo uma visão sobre os princípios da montagem na construção de narrativas mentais. São feitas aproximações com a imagem do labirinto, como forma de compreender a estruturação da navegação por múltiplos caminhos, e abordadas algumas possíveis visões sobre obras em redes telemáticas, notadamente os princípios que regem a hipertextualidade e a não-linearidade. São também abordados os conceitos de rizoma, por agenciar conexões e desdobramentos; informes moldáveis, pelo seu caráter de aglutinação de elementos em um conjunto que age e se desloca como um único ser, além de permitir sua propagação em novos agrupamentos; e torus, pelo seu potencial de dar tridimensionalidade aos deslocamentos que a rede propicia. Finalmente, analisa-se o conceito de Convergência, em especial no que tange à interatividade e inserção de propostas de web arte no contexto fora da rede. Este último mostrou-se como uma ferramenta apropriada para englobar os anteriores, e permitir uma abordagem da proposta artística desenvolvida. / This dissertation aims to form the foundation and structure of an operational mode for understanding creative work that is based on a fusion of languages in creating an artistic narrative in the form of a site-work (www.io.art.br). It is therefore based on a set of concepts that together enable an approach to this object of study, the production of creative work in the form of a website, structured into non-linear narratives that are interconnected and acquire new scales of meaning in a multiple and fragmented structure. It seeks to address the proposed work in the light of different concepts, such as narrative, its origins in oral and literary narration, passing through cinematography and introducing a view of the principles of montage in the construction of mental narratives. It refers to the image of the labyrinth as a way of understanding a structure of navigation along multiple routes and considers some possible views about works in telematics networks, in particular the principles governing hypertextuality and non-linearity. It also investigates rhizome theory as an enabler of connections and developments; slime mold, through its agglutination of elements into a group that acts and moves as a single unit and also allows propagation into new groupings; and the torus, through its ability to give three-dimensionality to the movements provided by the web. Finally, it analyses the concept of Convergence, particularly in terms of interactivity and insertion of web-art proposals into a context beyond the web. This final concept is seen to be a suitable instrument for encompassing the others, and allows an approach to the developed art proposal.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-01-26 / Objetivo: comparar o nistagmo pós-calórico da prova com ar a 50 e 24°C com o da prova com água a 44 e 30°C. Método: estudo transversal controlado em 40 indivíduos hígidos, sem sintomas e sinais de alteração da audição e do equilíbrio corporal e que não estavam fazendo uso de medicamentos. Os indivíduos foram instruídos quanto ao preparo do exame e submetidos à avaliação vestibular incluindo a prova calórica com ar a 50 e 24°C e com água a 44 e 30°C. Os mesmos foram distribuídos de forma aleatória em dois grupos, segundo a ordem de estimulação calórica, ora iniciando com ar, ora com água. Resultados: À comparação das provas com ar e com água, não houve diferença significante entre os valores da velocidade angular da componente lenta (VACL) do nistagmo pós-calórico quanto à ordem de realização das estimulações, entre as orelhas e entre os valores de predomínio labiríntico e de preponderância direcional. Os valores de VACL foram maiores nas estimulações com água do que com ar (p=0,008; p<0,001). A temperatura fria evocou respostas mais intensas do que a temperatura quente nas provas com ar e com água (p<0,001). Conclusão: A prova calórica com água apresenta valores de VACL maiores do que a prova calórica com ar, mas ambas as provas apresentam semelhança nos valores da VACL maiores na temperatura fria e nos resultados dos valores relativos de predomínio labiríntico e preponderância direcional do nistagmo. / Purpose: to compare the nystagmus response in air (50°C/24°C) and water (44°C/30°C) caloric tests. Method: controlled cross-sectional study in 40 healthy individuals without any symptoms or signs of either hearing or balance disorders who were not making use of any medications. The individuals underwent an otoneurological evaluation, including air (50°C/24°C) and water (44°C/30°C) caloric tests. Results: Comparing air and water caloric tests, no significant difference was found among the values of slow-phase velocity post-caloric nystagmus regarding the stimulation order, between ears and between the values of unilateral weakness and directional preponderance. Slow-phase velocity values were higher in water than in air stimulation (p=0.008, p<0.001). Cold stimulation evoked more intense responses than warm stimulation in both air and water tests (p<0.001). Conclusion: In air (50°C/24°C) and water (44°C/30°C) caloric tests, the post-caloric nystagmus is similar in terms of slow-phase velocity values in both ears, higher responses in the cold temperature, unilateral weakness and directional preponderance results but it is different with regard to slow-phase velocity values which are higher in water test. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Maykon Nascimento (maykon.albani@hotmail.com) on 2016-04-18T19:22:53Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao Juliana Morais.pdf: 1700968 bytes, checksum: 0e62cb3a74a53d3f828f98d0a112af0b (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barros (patricia.barros@ufes.br) on 2016-06-27T18:58:23Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao Juliana Morais.pdf: 1700968 bytes, checksum: 0e62cb3a74a53d3f828f98d0a112af0b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-27T18:58:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao Juliana Morais.pdf: 1700968 bytes, checksum: 0e62cb3a74a53d3f828f98d0a112af0b (MD5) / FAPES / A galanina (GAL) é um peptídeo presente no SNC de vários mamíferos, inclusive do homem. Foram clonados 3 receptores diferentes para a GAL, GALR1 e GALR3, inibitórios, e GALR2, excitatório. A distribuição da GAL em estruturas envolvidas com o controle das emoções, assim como estudos comportamentais sugerem que a GAL esteja envolvida na neurobiologia da ansiedade. O seu efeito parece depender tanto do sítio de administração quanto do subtipo de receptor envolvido. O núcleo dorsal da rafe (NDR) destaca-se pela presença de neurônios serotoninérgicos, importantes para mediar o efeito antidepressivo de diversos fármacos. Cerca de 40 % dos neurônios do NDR co-expressam serotonina (5-HT) e GAL. A ativação de GALR1 pelo peptídeo nessa estrutura diminui a taxa de disparo dos neurônios serotoninérgicos no NDR. Resultado prévio do nosso laboratório mostrou efeito ansiolítico da GAL intra-NDR de ratos expostos ao Labirinto em T elevado (LTE), mas nenhum efeito na fuga, relacionada ao pânico. Uma das limitações do modelo utilizado é que a fuga (latência para deixar o braço aberto) normalmente ocorre em poucos segundos, de forma que detectar o efeito panicogênico (menor latência de fuga) pode ser difícil. Dessa forma, um dos objetivos do presente estudo foi investigar o efeito da GAL intra-NDR de ratos em outro modelo experimental de pânico, a estimulação elétrica da matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD), mais sensível à detecção do efeito panicogênico. Além disso, considerando a existência de diferentes subtipos de receptores galaninérgicos (GALR1 e GALR2) no NDR com mecanismos de transdução opostos, inibitório e excitatório, respectivamente, é possível que a ativação de receptores GALR1 seja responsável por mediar o efeito ansiolítico/panicogênico, enquanto a ativação dos receptores GALR2 induza efeito ansiogênico/panicolítico. Nesse sentido, testamos essa hipótese usando um agonista seletivo para GALR1 (M617) e um agonista seletivo para GALR2 (AR-M1896) no NDR de ratos expostos ao LTE. A administração de M617 intra-NDR facilitou a esquiva inibitória nas doses de 1,0 e 3,0 nmoles, sugerindo um efeito tipo-ansiogênico, enquanto a administração do AR-M1896 intra-NDR na dose de 3,0nmoles prejudicou a esquiva inibitória, sugerindo um efeito tipo-ansiolítico, ambos sem alterar a atividade locomotora dos animais testados no campo aberto. Esses resultados são contrários à hipótese inicial. Também não foi observado efeito dessas drogas no comportamento de fuga do LTE. Posteriormente, foi testado o WAY100635 com o objetivo de verificar se a administração prévia deste antagonista 5-HT1A seria capaz de bloquear os efeitos observados com o agonista GALR2 nos animais submetidos ao LTE. O efeito ansiolítico do AR-M1896 foi atenuado pela administração prévia do WAY100635, na dose de 0,18nmol. Portanto esses resultados sugerem uma relação entre o efeito observado com o AR-M1896, a liberação de 5-HT e a ativação de receptores 5-HT1A. E finalmente, a GAL, na dose de 0,3nmol, aumentou de modo significativo, mas discreto, os limiares de salto e trote dos animais submetidos à estimulação elétrica da MCPD, sugerindo efeito panicolítico. Os resultados, como um todo, apontam que a GAL no NDR participa da mediação de respostas comportamentais relacionadas à ansiedade e, de forma menos evidente, ao Transtorno de Pânico. Os resultados mostram, ainda, que o efeito da GAL na ansiedade nesse subnúcleo depende do subtipo de receptor galaninérgico ativado. / Galanin (GAL) is a peptide present in the CNS of various mammals, including human being. Three different receptors have been cloned for the GAL, GALR1 and GALR3, inhibitory, and GALR2, excitatory. The distribution of GAL in structures involved in the control of emotions, and behavior studies suggest that GAL may be involved in the neurobiology of anxiety. The effect seems to depend on both the GAL administration site as involved receptor subtype. The dorsal raphe nucleus (DRN) is distinguished by the presence of serotonergic neurons, important to mediate the antidepressant effect of several drugs. About 40% of the neurons of the DRN co-expressing serotonin and GAL. The activation of GALR1 in this structure decreases the firing rate of serotonergic neurons in the DRN. Previous results from our laboratory showed anxiolytic effect of GAL intra-DRN in rats exposed to the elevated T maze (ETM), but no effect on the escape, related to panic. One of the limitations of this model is that the escape (latency to leave the open arm) usually occurs within a few seconds, so that detect panicogenic effect (low latency escape) can be difficult. Thus, one aim of this study was to investigate the effect of intra-DRN rat GAL in another experimental model of panic, electrical stimulation of the dorsal periaqueductal gray matter (DPAG), more sensitive to detect panicogenic effect. Furthermore, given the existence of different subtypes of galaninergic receptors (GALR1 and GALR2) in the DRN with opposite transduction mechanisms, inhibitory and excitatory, respectively, it is possible that activation of GALR1 receptors is responsible for mediating the anxiolytic/panicogenic effect while activation of GALR2 receptors induces anxiogenic/panicolytic effect. Accordingly, we tested this hypothesis using a selective agonist for GALR1 (M617) and a selective agonist for GALR2 (AR-M1896) in the DRN in rats exposed to ETM. The administration of M617 1.0 and 3.0 nmol in the DRN facilitated inhibitory avoidance, suggesting an anxiogenic-like effect., while administration of AR-M1896 3,0nmoles in the DRN impaired the inhibitory avoidance, suggesting an anxiolytic-like effect, both without changing locomotor activity of animals tested in the open field. Also there was no effect of these drugs on the ETM escape behavior. Later, the pre-treatment with WAY100635 was tested in order to verify that administration of a 5-HT1A antagonist would be able to block the effects seen with GALR2 agonist in animals exposed to ETM. The anxiolytic effect of AR-M1896 was attenuated by the prior administration of WAY100635 at a dose of 0,18nmol. Therefore these results suggest a relationship between the observed effect with the AR-M1896, the release of 5-HT and activation of 5-HT1A receptors. And finally, the GAL 0,3nmol intra-DRN increased significantly the jumpping and trotting thresholds of animals submitted to electrical stimulation of the DPAG, suggesting a panicolytic effect. Together, the results show that the GAL in the DRN participates in the mediation of behavioral responses related to anxiety and, less clearly, to Panic Disorder. The results also shows that effect of GAL on anxiety depends galaninergic subtype receptor activated.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Decline cognitive related to neurodegenerative diseases are very commom in patients, probably in function of aging. Since there are few effectives therapeutics approaches to loss memory treatment, but studies about new therapeutics approaches are necessary regarding neuroprotective drugs. Thus, recent works have been showing the efficacy of some neuroprotective compounds like creatine (Cr) in treatment of patients and experimental models with memory defcit. Creatine is a guanidine compound synthesized from glycine, arginine and S-adenosylmethionine in the kidneys, liver and brain that have been presented neuroprotective and neuromodulatory effect in the central nervous systems. Some works suggest that guanidine compounds like Cr could enhance learning by modulation polyamines binding sites at the N-methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor and act as energetic buffer intracellular. In these context, the propose of this work was investigate the involvement of Cr transporter (CreaT), cAMP-dependent protein kinase A (PKA) and Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) signaling pathway in the spatial learning after intrahippocampal injection of Cr. After training on Barnes Maze, Cr and/or 3-GPA (inhibitor CreaT), Cr and/or H-89 (PKA inhibitor), Cr and/or STO-609, (inhibitor of CaMKII) bilateral intrahipocappus administration was performed. The results showed that intrahippocampal administration of 3-GPA, H-89 and STO-609 attenuated the facilitatory effect of Cr on spatial learnig performed on barnes Maze. Therefore, we decide investigate the involvement of the PKA (pPKA), CaMKII (pCaMKII) and CREB (pCREB) activation after intrahippocampus creatine administration in rats trained on Barnes Maze. The results showed that Cr enhanced pCREB levels and pCaMKII levels. Thirty minutes after creatine administration was observed pCREB an pCaMKII levels enhancement, on the other hand, pPKA levels enhancement was not observed. These data suggest that spatial learning enhancement elicited by Cr may be mediated by trans-cellular creatine transports, as well, CaMKII/CREB intracellular pathway in rat hippocampus / O declínio cognitivo associado a doenças neurodegenerativas é um sintoma cada vez mais comum encontrado em pacientes, provavelmente devido ao aumento da expectativa de vida da população. Dada a escassez de medidas terapêuticas efetivas para o déficit de memória apresentado por pacientes, evidencia-se a importância da busca de novos compostos e do estudo de seus mecanismos de ação. Nesse contexto, recentes estudos mostraram a eficácia de algumas substâncias com ação neuroprotetora, como a creatina (Cr), na terapia de pacientes com déficit de memória e em modelos experimentais. A Cr é um composto guanidínico sintetizado endogenamente nos rins, fígado, pâncreas e cérebro, que apresenta ação neuroprotetora e neuromoduladora no sistema nervoso central. Estudos mostram que a administração de compostos guanidínicos, como a Cr, podem estar relacionados com a melhora da memória devido à interação com o sítio das poliaminas no receptor N-metil-D-Aspartato (NMDA) e por atuar como tampão energético intracelular. Neste contexto, o objetivo deste estudo foi investigar o envolvimento do transportador de Cr (CreaT), das proteínas quinases dependente de AMPc (PKA) e dependente de Ca2+/calmodulina II (CaMKII) na melhora do aprendizado espacial induzido por Cr no hipocampo de ratos. Após o treino no labirinto de Barnes, os ratos foram injetados no hipocampo, bilateralmente, com Cr e/ou 3-ácido guanidinico propiônico (3-GPA, um inibidor do transportador de creatina); Cr e/ou [N-[2-(p-Bromocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinoline sulfonamide, Di-HCl Salt] (H-89, um inibidor da PKA); Cr e/ou 1,8-Naphthoylene benzimidazole-3- carboxylic acid (STO-609, um inibidor da CaMKII). A administração de 3-GPA, H-89 e STO-609 diminuiu o efeito facilitatório da Cr na memória espacial de ratos, observado no teste do labirinto de Barnes. De acordo com esses resultados, decidimos investigar o envolvimento da ativação do elemento de ligação responsivo ao AMPc (pCREB), PKA (pPKA) e CaMKII (pCaMKII) após a administração de Cr no hipocampo de animais treinados no labirinto de Barnes. Trinta minutos após a injeção de Cr, foi observado um aumento nos níveis de pCREB e pCaMKII, mas não nos níveis de pPKA no hipocampo de ratos. Estes achados sugerem que a facilitação do aprendizado espacial induzido pela Cr depende do seu transporte para o meio intracelular, assim como, envolve a via de sinalização celular da CaMKII/CREB no hipocampo de ratos.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:19:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 1714.pdf: 585887 bytes, checksum: 00ad5bead95ebda8051d22469232ae8a (MD5) Previous issue date: 2008-02-21 / Universidade Federal de Minas Gerais / The aim of the present study was to evaluate the effects of L-Histidine (a histaminergic precursor) on anxiety and memory retrieval in mice using the elevated plus maze (EPM). The test was performed on two consecutive days. On the first day (T1), the animals received an i.p injection of saline (SAL) or L-Histidine (LH), 40 minutes before the test at dose of 200mg/kg and 500mg/kg. The following experimental groups were formed: SALSAL (n=10-11); SAL-LH (n=10-10); LH-SAL (n=10-13) and LH-LH ( n=10-15). Testing begun by placing the subjects on the central platform of the maze facing an open arm and test sessions were 5 min in duration. A similar procedure was carried out for animals in the retest condition (T2) (i.e prior maze experience). During the test we analyzed behavioural parameters that comprised both conventional and ethological measures. All sessions were video-recorded by a camera positioned above and ~50 ° to the maze. Conventional measures were the frequencies of total, open (OAE) and closed arm entries, time spent in open (OAT) and closed (CAT) and central parts (CT) of the maze, and its respectively percentage %OAT, %CAT and %TC. Ethological measures comprised frequency scores for rearing; head-dipping (Dip) and stretched-attend postures (SAP). No significant differences were found, at the 200mg/kg dose, in open arm entries (Kruskall-Wallis; P= 0,1537) and open arm time (Kruskall-Wallis; P=0,824;), and at 500mg/kg dose no significant differences were observed in OAE and OAT [F(1,48)= 43,56; 13,01, p< 0,05, respectively) between the Sal-Sal and LH-LH groups in T1, indicating that L-histidine had no anxiolytic effect. At 200mg/kg dose a decreased of OA entries was observed for the SAL-SAL (Wilcoxon; P=0,017823), SAL-LH (Wilcoxon; P=0,00021) and LH-SAL (Wilcoxon; P=0,007) groups and in the OA time only for the SAL-SAL (Wilcoxon, P=0,0166) and SAL-LH (Wilcoxon; P=0,0284) groups. At the highest dose the LH-Sal group reduced open arm time and entries ([F(1,48)= 13.01 and 43.56; p<0.05) on the second trial, indicating that acquisition and storage was not affected by LH. Further, the LH-LH group did not reduce exploration time of the open arms during re-exposure, in both days indicanting an inability to evoke memory. No alteration in the locomotor activity represented by CAE was observed (p>0,05). Regarding a ethological behaviors, in both doses, the frequencies of Dipping was decreased (p<0,05) in the reexposure. In both treatment, the LH-LH group did not reduce the ratio of SAP during the retest, indicative of failure to evoke memory (p<0,05). Therefore, our results indicating that LH did not show anxiolitic effects but induces a state-dependent memory retrieval deficit in mice / O presente trabalho teve como objetivo verificar o efeito da L-Histidina sobre a ansiedade e a evocação da memória em camundongos reexpostos ao labirinto em Cruz Elevado (LCE). O teste foi realizado em dois dias consecutivos. No primeiro dia (T1) os animais receberam injeção i.p. de salina (SAL) ou L-Histidina (LH) (nas doses de 500mg/kg e 200mg/kg) 40 minutos antes da realização do teste, de acordo com os seguintes grupos experimentais: SAL-SAL (n=10-11); SAL-LH (n=10-10); LHSAL (n=10-13); LH-LH (n=10-15). Em T1 os animais foram colocados no centro do LCE com a face voltada para o braço aberto e tiveram cinco minutos para livre exploração. Em T2 os animais foram reexpostos ao LCE sob as mesmas condições experimentais acima descritas. Todas as sessões de teste foram gravadas por uma câmera posicionada acima e a aproximadamente 50° do labirinto. Durante o teste foram analisadas medidas espaços temporais (número de entradas nos braços abertos (EBA) e fechados (EBF); tempo gasto nos braços abertos (TBA), fechados (TBF) e no centro (TC), e suas respectivas porcentagens - %TBA, %TBF e %TC). As medidas etológicas compreenderam as freqüências de esticar, mergulho e levantar. Não houve diferenças significativas entre os grupos SAL-SAL e LH-LH na dose de 200mg/kg nas EBA (Kruskal-Wallis; p= 0,1537) e TBA (Kruska-Wallis; p= 0,824) e na dose 500mg/kg, também, não houve diferença significativa nas EBA e TBA (F3, 48= 1.39; p>0,05) e TBA (F3,48=1,37; p>0,05) observada entre os grupos Sal-Sal e LH-LH em T1, indicando que a LH não apresentou efeito ansiolítico nas doses estudadas. Na dose de 200mg/kg ocorreu uma diminuição das EBA para os grupos SAL-SAL (Wilcoxon; P= 0,017823), SAL-LH (Wilcoxon; P= 0,00021) e LH-SAL (Wilcoxon; P= 0,007) e no TBA somente para os grupos SAL-SAL (Wilcoxon; P= 0,0166) e SAL-LH (Wilcoxon; P= 0,0284). Na maior dose foi observado que o grupo LH-SAL reduziu as EBA e TBA [(F(1.48) = 13.01 e 43.56; p < 0.05, respectivamente] em T2, indicando que a aquisição e o armazenamento da memória não foram afetados pela LH. Além disso, o grupo LH-LH não reduziu as EBA e o TBA (p>0.05), durante a reexposição, em ambos os tratamentos propostos. Todos os resultados acima descritos foram observados sem alterações na atividade locomotora representada pelas EBF (p>0,05). A análise dos comportamentos etológicos revelou que em ambas as doses, a freqüência de mergulhar diminuiu durante a reexposição (p< 0,05). E em ambos os tratamentos, o grupo LH-LH não reduziu a freqüência de esticar (p< 0,05) indicando um déficit para evocar a memória. Nossos, resultados indicam que a LH não apresenta efeito ansiolítico mas induz déficit estado dependente na evocação da memória em camundongos

Submitted by Automação e Estatística (sst@bczm.ufrn.br) on 2018-06-15T21:33:24Z No. of bitstreams: 1 PriscilaTavaresMacedo_TESE.pdf: 4733124 bytes, checksum: a3932b7f344673deeaced636669ed868 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2018-06-19T22:34:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PriscilaTavaresMacedo_TESE.pdf: 4733124 bytes, checksum: a3932b7f344673deeaced636669ed868 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-19T22:34:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PriscilaTavaresMacedo_TESE.pdf: 4733124 bytes, checksum: a3932b7f344673deeaced636669ed868 (MD5) Previous issue date: 2018-01-30 / A doença de Alzheimer (DA) afeta cerca de 46,8 milhões de pessoas no mundo, e é caracterizada pelo declínio progressivo da função cognitiva, em especial da memória episódica. É multifatorial, e o acúmulo de peptídeos β-amiloides (Aβ) é considerado o principal mecanismo da neurodegeneração subjacente à doença. Os Aβ são os principais componentes das placas amilóides, um dos marcos fisiopatológicos no encéfalo dos pacientes. A infusão intracerebral de Aβ em ratos é um modelo animal de DA muito utilizado, produzindo seu acúmulo em regiões cerebrais afetadas, como o hipocampo e o neocórtex e, produzindo déficits cognitivos compatíveis com os sintomas, como déficits na memória espacial. Porém, a maioria dos estudos evidencia déficits equivalentes aos estágios moderado e avançado da DA após a infusão prolongada de Aβ, sem avaliar déficits sutis de estágios iniciais. Isso seria relevante para compreensão dos mecanismos fisiopatológicos e para o teste de possíveis tratamentos neuroprotetores. Uma tarefa utilizada para avaliar déficits relacionados à disfunção hipocampal em ratos é o labirinto de Barnes. Os animais são expostos a uma plataforma circular, com buracos ao redor, sendo apenas um deles conectado a um esconderijo. Nessa tarefa, os animais guiam-se por pistas distais para encontrar o local seguro. O desempenho é avaliado por parâmetros, como latência e distância até o alvo, número de visitas a buracos errados, dentre outros, e por uma análise específica de estratégias de busca usadas para atingir o alvo. O animal pode se localizar pelas pistas distais (dispostas ao redor do labirinto), utilizando informação espacial (estratégia direta) ou outros tipos de busca, visitando de maneira aleatória ou seriada buracos do aparato (estratégias não diretas). Essa avaliação permite a detecção de alterações no modo de solução da tarefa. No presente trabalho, objetivamos investigar sinais cognitivos iniciais da DA em ratos Wistar submetidos à infusão intracerebral de Aβ, e os efeitos de um potencial tratamento neuroprotetor, por meio da avaliação da memória espacial no labirinto de Barnes. Utilizamos o extrato alcalóide de Erythrina velutina (“mulungu”), cujos componentes mostram ações ansiolíticas, antiinflamatórias, antioxidantes e pró-colinérgicas. Na 1ª etapa, padronizamos a tarefa de Barnes para as nossas condições experimentais, e verificamos se há influência da repetição de exposições ao labirinto (importante para verificação de progressão de sinais cognitivos) ou da implantação das cânulas intracerebrais no desempenho dos animais. Animais que passaram ou não pela cirurgia para implantação de cânulas (bilateralmente na sub-região hipocampal CA1 e no ventrículo lateral) passaram por 5 sequências de exposição ao labirinto de Barnes (4 treinos com 4 trials cada, um teste após 24h e um teste após 10 dias). Os resultados mostraram que houve aprendizado e evocação da tarefa. Concluímos que a tarefa pode ser realizada repetidamente, e em animais com implantes cerebrais de cânulas, sem prejuízo de desempenho. Na segunda etapa, investigamos o uso de diferentes estratégias no labirinto de Barnes na presença ou ausência de pistas distais. Ratos foram expostos aos treinos no labirinto de Barnes, e no teste (24h após) parte dos animais foi exposta ao labirinto na presença de pistas distais (condição ‘espacial’) e a outra parte passou pelo teste com uma cortina preta em volta do labirinto (condição ‘nãoespacial’). Ambos os grupos aprenderam e evocaram a tarefa, entretanto os animais expostos às pistas distais preferiram o uso de estratégia direta, enquanto o grupo nãoespacial preferiu outras estratégias. Concluímos que a retirada de pistas distais não impede que os animais encontrem o alvo, e para isso utilizam estratégias de busca alternativas ao uso de informação espacial. Na terceira etapa (2 experimentos) verificamos os efeitos da infusão intracerebral de peptídeos Aβ sobre o aprendizado e a memória no labirinto de Barnes. No experimento 1, ratos receberam 15 infusões diárias de salina ou Aβ (30, 100 ou 300 pmol) i.c.v., sendo que no 1º dia de tratamento houve infusões em CA1. Foram submetidos a 3 sequências de exposição ao Barnes (treinos, teste 24h e reteste 10 dias). A sequência I foi realizada antes da cirurgia (na qual ocorreu o aprendizado para todos os animais), a II a partir da 11ª infusão, e a III 10 dias depois. Nas sequências II e III, houve grande variação do comportamento dos animais Aβ, de modo que não foram observadas diferenças entre os grupos, além de uma alta mortalidade dos animais. Ao fim dos experimentos comportamentais, os animais foram eutanasiados e submetidos à imunohistoquímica para Aβ, cuja análise por densitometria ótica relativa mostrou aumento de sua marcação no hipocampo e neocórtex. No 2º experimento verificamos os efeitos da infusão de Aβ sobre o desempenho geral e estratégias de busca no labirinto de Barnes, com algumas alterações no protocolo de infusão e execução da tarefa. Os animais (salina ou Aβ 30 pmol) foram submetidos a uma sequência de exposição ao Barnes com 4 treinos de 2 trials cada e um teste realizado 3 dias depois, visando dificultar a tarefa. Não houve diferenças entre os grupos no aprendizado. No teste, embora os animais Aβ mostrassem alguma evocação, estes utilizaram preferencialmente estratégias aleatória e seriada, enquanto o grupo salina preferiu a estratégia direta. Concluímos que a infusão de Aβ promoveu alterações sutis na memória espacial compatíveis com a manifestação inicial da DA, indicando relevância para investigações mecanicísticas e terapêuticas em estágios precoces da doença. Na última etapa, animais submetidos ao mesmo tratamento de infusão com Aβ (30 pmol) foram tratados concomitantemente com 200 mg/kg do extrato de mulungu por via oral. Os grupos (salina, Amulungu e Amulungu) foram submetidos a 2 sequências de Barnes (a partir da 11ª infusão e dez dias depois). De forma geral, não foram observadas diferenças entre os grupos nos parâmetros referentes ao aprendizado ou à evocação da tarefa. Sendo assim, concluímos que o protocolo utilizado não foi capaz de detectar um efeito benéfico do extrato de mulungu no modelo de DA por infusão de peptídeos Aβ. / Alzheimer’s disease (AD) is present in 46.8 million people in the world, and is characterized by the progressive decline of cognition, mainly episodic memory. AD is multifactorial, and the accumulation of amyloid peptides (Aβ) is the main proposed mechanism underlying neurodegeneration. Aβ are the main components of the amyloid plaques in the brain, that are physiopathological hallmarks of the disease. Intracerebral infusion of Aβ in rats is usually used as an animal model of DA and generates the accumulation of these peptides in the brain together with spatial memory impairment. However, most studies show moderate to severe deficits after chronic Aβ infusion, without evaluation of possible subtle initial deficits. The study of the initial stages of AD is relevant for mechanicistic and therapeutic investigations. The Barnes maze has been used for investigating deficits in the hippocampal function in rats. The animals are exposed to a circular apparatus with holes in its periphery. One of the holes is connected to a safe place. In this task, rats navigate guided by distal cues to find this safe compartment. The evaluation is conduct by parameters of general performance (latency and distance to reach target, number of errors, among others) and by a specific analysis of search strategies. In this way, the animal use spatial information and move directly towards the target (direct strategy), visit sequential holes until reach the target (serial strategy) or visit holes in a non-systematic fashion until reach the target (aleatory search). The analysis of strategies allows the detection of alterations in the mode of solution of the task. In the present study, we aimed to investigate initial cognitive signs of AD in Wistar rats submitted to intracerebral infusions of Aβ, as well as the effects of a potentially neuroprotective treatment, by the evaluation of spatial memory in the Barnes maze. We used the alkaloid extract of Erythrina velutina (“mulungu”), which was previously studied for anxiolytic, anti-inflammatory, antioxidant and cholinergic actions. First, we standardized the task to our experimental conditions, and verified a possible influence of repeated expositions to the apparatus (for future long-term protocols) or of the implantation of the cannulas in the brain. Rats went through (or not) to implantation of cannulas (bilaterally in the hippocampal CA1 and in the lateral ventricle) and were exposed to 5 sequences of exposition to the Barnes maze (4 trainning sessions with 4 trials each, a 24h test and a 10-day retest sessions). Both groups showed task retrieval, and there was a slightly improved performance in the implanted group. We concluded that the task can be held repeatedly, and in implanted animals, without altering the performance. In the second phase, we investigated the use of different strategies in the Barnes maze by rats submitted to the presence of absence of distal cues. Rats were exposed to the training phase, and in the probe session (24 h later) half the animals were exposed to the maze in the presence of the same distal cues used in training (spatial group), while the other rats went through the probe test without those cues (a black curtain was placed around the maze – non-spatial group). Both groups learned the task, but the spatial group preferred the used of direct strategies, while the non-spatial group preferred other strategies. We concluded that the removal of distal cues does not hinder the execution of the task, and the animals use alternative search modes under this condition. In the third phase (two experiments) we verified the effects of the intracerebral infusion of Aβ on the acquisition and retrieval of Barnes task. In experiment 1, rats received 15 daily i.c.v. infusions of saline or Aβ (30, 100 or 300 pmol) plus bilateral CA1 infusions in the first day, and were exposed to 3 sequences of Barnes task (training, 24h test and 10-day retest in each sequence). Sequence I was held before surgery (all the animals learned the task), II started at 11th infusion and III started 10 days after II. The behavior of the Aβ-treated animals varied greatly at sequences II and III, and hence no differences were observed. There was high mortality due to treatment. At the end of the behavioral sessions, saline and Aβ 30pmol groups were euthanized for Aβ immunohistochemistry. The analysis by relative optical density showed increased Aβ staining in the hippocampus and neocortex. In experiment 2 we investigated the effects of Aβ (30 pmol) infusion on the search strategies in the Barnes maze. Animals went through one sequence of Barnes task (4 trainings with 2 trials each and a 3-day test, in order to increase difficulty). In the probe test, although Aβ animals showed some retrieval, they showed preference for nonspatial strategies, opposed to saline-treated rats. We concluded that Aβ infusion induced subtle alterations in spatial memory, compatible with the initial stages of AD, which is relevant for investigations of potential neuroprotective approaches. In the last stage, animals submitted to the same infusion protocol described above were concomitantly treated orally with 200 mg/kg of E. velutina (mulungu) extract and went through 2 Barnes task sequences. In general, no differences were observed among the groups in acquisition or retrieval. Thus, we concluded that the protocol used here was not able to detect a beneficial effect of mulungu extract in the Aβ infusion AD model.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-10-02T12:06:35Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1109768 bytes, checksum: 2074c58c4f2ea59ae1d05abb75405ea1 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-02T12:06:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1109768 bytes, checksum: 2074c58c4f2ea59ae1d05abb75405ea1 (MD5) Previous issue date: 2014-04-14 / This research approaches the logicist project of the German philosopher, Frege, and what came to be named by the secondary literature as the “Context Principle”. Frege's logicist project is the thesis that Mathematics, specially Arithmetics, can be reduced to Logics, that is, the concepts of Arithmetics can be reduced to logical concepts and to logical theorem and axioms. The Context Principle is one of the three principles that Frege afirms to be basic for the development and execution of a project. Some questions arise to the reader that faces for the first time this principle: What a Mathematical thesis – the one that Arithmetics can be reduced to Logics has to do with a linguistic imposition – the one that we should never ask for the meaning of an isolated word, outside a sentence? The secondary literature seems to not come to any agreement about the questions around the context principle. Those questions conduct the methodological aspect of this research. The use of the Greek mith of Theseus and Daedalus labyrinth as a metaphor allows to understand the set of secondary literature interpretations regarding the context principle as an exegetical labyrinth that defyies the reader to come inside it and try to exit. At the end of the research considerations will be give about the fortune of the context principle in Frege's logicist project. / Esta pesquisa trata do “Projeto Logicista” do filósofo alemão Frege e do que veio a ser designado pela literatura secundária de “princípio do contexto”. O Projeto Logicista de Frege é a tese de que a Matemática, em particular a Aritmética, é redutível à Lógica, isto é, os conceitos da Aritmética podem ser redutíveis a conceitos lógicos e os teoremas a axiomas lógicos. O princípio do contexto é um dos três princípios que Frege afirma serem básicos para o desenvolvimento e execução de seu projeto. Algumas questões devem de pronto surgir ao leitor que pela primeira vez defronta-se com este princípio: o que uma tese matemática – a de que a Aritmética é redutível à Lógica tem a ver com uma imposição linguística – a de que nunca se deve perguntar pelo significado de uma palavra isoladamente, fora de uma proposição? A literatura secundária parece não chegar a nenhum acordo sobre as questões em torno do princípio do contexto. Assim, no desenvolvimento deste trabalho faremos uma revisão da literatura especializada sobre esse princípio. A utilização do mito grego do herói Teseu e do labirinto de Dédalo como metáfora permite entender o conjunto das interpretações da literatura secundária a respeito do princípio do contexto como um labirinto exegético, que desafia o leitor a adentrá-lo e tentar a sua saída. Ao final da pesquisa serão tecidas considerações sobre a fortuna do princípio do contexto no Projeto Logicista de Frege.