Orientador: Luis Cuadrado Martin / Resumo: INTRODUÇÃO: Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC), tanto em tratamento conservador como dialítico, apresentam um elevado risco de doenças cardiovasculares (DCV). Além dos fatores de risco tradicionais para a aterosclerose, a inflamação é uma complicação particularmente importante na DRC. A presença de sobrecarga ventricular esquerda (SVE) com alterações eletrocardiográficas e a ocorrência de hipertensão arterial resistente (HAR) também são problemas muito frequentes e de elevada gravidade nessa doença. A prevalência de hiper-hidratação (HH) nos estádios iniciais da DRC ainda não é clara e existem poucos estudos nessa população que relacionam a DRC, inflamação, HVE e HAR. OBJETIVO GERAL: Avaliar a associação de fatores demográficos, clínicos, nutricionais, e inflamatórios e o volume de água corporal em pacientes nos estádios 2 a 5 da DRC. METODOLOGIA: Estudo transversal que avaliou 39 pacientes em tratamento conservador da DRC quanto aos parâmetros demográficos, clínicos, nutricionais e inflamatórios. Os pacientes foram classificados como hiper-hidratados quando o HH ≥ 1,1L, calculado por intermédio da bioimpedância multifrequencial (BM), que foi utilizado para definir excesso de água corporal total. A amostra foi estratificada de acordo com o estado de inflamação, presença de HVE e presença de HAR. Para a estatística foi considerado significante o valor de p0,05. RESULTADOS: A média de idade dos indivíduos foi de 70 ± 14,0 anos, sendo 64% do sexo masculi... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Submitted by Juliana Pires Civitate null (civitatejuliana@gmail.com) on 2017-04-11T01:51:12Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Juliana Pires Civitate - Orientador Dr Luis Cuadrado Martin - PG Fis. Clinica Médica - Abril 2017.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) / Approved for entry into archive by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO (luizamenezes@reitoria.unesp.br) on 2017-04-17T19:08:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 civitale_jp_me_bot.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-17T19:08:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 civitale_jp_me_bot.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) Previous issue date: 2017-02-24 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Introdução: Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC), tanto em tratamento conservador como dialítico, apresentam um elevado risco de doenças cardiovasculares (DCV). Além dos fatores de risco tradicionais para a aterosclerose, a inflamação é uma complicação particularmente importante na DRC. A presença de sobrecarga ventricular esquerda (SVE) com alterações eletrocardiográficas e a ocorrência de hipertensão arterial resistente (HAR) também são problemas muito frequentes e de elevada gravidade nessa doença. A prevalência de hiper-hidratação (HH) nos estádios iniciais da DRC ainda não é clara e existem poucos estudos nessa população que relacionam a DRC, inflamação, HVE e HAR. Objetivo geral: Avaliar a associação de fatores demográficos, clínicos, nutricionais, e inflamatórios e o volume de água corporal em pacientes nos estádios 2 a 5 da DRC. Metodologia: Estudo transversal que avaliou 39 pacientes em tratamento conservador da DRC quanto aos parâmetros demográficos, clínicos, nutricionais e inflamatórios. Os pacientes foram classificados como hiper-hidratados quando o HH ≥ 1,1L, calculado por intermédio da bioimpedância multifrequencial (BM), que foi utilizado para definir excesso de água corporal total. A amostra foi estratificada de acordo com o estado de inflamação, presença de HVE e presença de HAR. Para a estatística foi considerado significante o valor de p0,05. Resultados: A média de idade dos indivíduos foi de 70 ± 14,0 anos, sendo 64% do sexo masculino, 87% de raça branca, 44% com diabetes mellitus (DM) e a doença renal de base mais frequente foi hipertensão (46%). A prevalência de HH foi de 23%, segundo a BM. Os pacientes com inflamação apresentaram uma taxa de filtração glomerular estimada e triglicérides significantemente menores (p=0,027 e p=0,038) e maior pontuação do malnutrition-inflammation score (MIS) (p=0,038). Os pacientes com HAR mostraram maior frequência de DM (p=0,025), maior frequência e valor de HH (p=0,014 e p=0,029) e um equivalente protéico de aparecimento de nitrogênio normalizado (nPNA) significantemente menor (p=0,040). Já os indivíduos com SVE apresentaram menor frequência de raça branca (p=0,001), maior MIS (p=0,031), valores dos dados da BM denotando menor massa magra e maior porcentagem de massa gorda, maior paratormônio sérico (p=0,008) e menor ingestão de fósforo (p=0,048). Conclusão: A prevalência de HH foi de 9 em 39 (23%). De maneira geral, a HH associou-se à HAR e à SVE, não associou-se à inflamação, à ingestão de sódio e à presença de edema. Esses dados, tomados em conjunto, nos levam a crer que o exame de BM pode ser útil no manejo dos pacientes em tratamento conservador da DRC, guiando a terapêutica nutricional e medicamentosa com diuréticos. / Introduction: Patients with chronic kidney disease (CKD), in conservative or dialytic treatment, have a high risk of cardiovascular diseases (CVD). In addition to the traditional risk factors for atherosclerosis, inflammation is a particularly important complication in CKD. The presence of left ventricular overload (LVO) with electrocardiographic alterations and the occurrence of resistant hypertension (RH) are also very frequent and of high severity in this disease. The prevalence of overhydration (OH) in the early stages of CKD is still unclear and there are few studies in this population that relate CKD, inflammation, LVO and RH. General objective: To evaluate the association of demographic, clinical, nutritional, and inflammatory factors with body water volume in patients in stages 2 to 5 of CKD. Methods: This cross-sectional study evaluated 39 patients on conservative treatment of CKD for demographic, clinical, nutritional and inflammatory parameters. Patients were classified as overhydrated when OH ≥ 1.1L, calculated by the multifrequency bioimpedance apparatus (MB), which was used to define total body water excess. The sample was stratified according to the state of inflammation, presence of LVO and presence of RH. For the statistic, the value of p<0.05 was considered significant. Results: The mean age of the individuals was 70 ± 14.0 years, being 64% male, 87% white, 44% with diabetes mellitus (DM) and the most frequent renal disease was hypertension (46%). The prevalence of OH was 23%, according to BM. Patients with inflammation had an estimated glomerular filtration rate and significantly lower triglycerides (p=0.027 and p=0.038), higher malnutrition-inflammation score (MIS) (p=0.038). RH patients showed a higher frequency of DM (p=0.025), higher frequency and OH (p=0.014 and p=0.029) and a significantly lower normalized protein nitrogen appearance (nPNA) (p=0.040). Results: Individuals with LVO had a lower white frequency (p=0.001), higher MIS (p=0.031), MB data values denoting lower muscle mass and higher percentage of fat mass, higher serum parathyroid (p=0.008) and lower phosphorus intake (p=0.048). Conclusion: The prevalence of OH was 9 in 39 (23%). In general, OH was associated with RH and LVO, apparently with no association between inflammation, sodium intake and the presence of edema. This leads us to believe that MB examination can be extremely useful in the management of patients on conservative treatment of CKD, guiding by nutritional and drug therapy with diuretics. / CNPq: 130330/2015-9

Orientador: Meliza Goi Roscani / Resumo: Os efeitos favoráveis de um programa de exercício físico combinado (EFC) em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVER) são bem reconhecidos na literatura. Acredita-se que os efeitos benéficos do EF não se devam à melhora da FEVE. Por outro lado, alguns estudos apontaram para efeitos benéficos do EF na função diastólica do VE. Tendo em vista a importância da pressão de enchimento do VE na sintomatologia dos pacientes com IC, levantou-se a hipótese de que de que um programa de EFC e supervisionado é capaz de promover melhora na função diastólica em pacientes com IC com FEVE < 50%, e que esse efeito está associado à diminuição dos sintomas, refletindo em melhora da CF e da QV nesses pacientes. Objetivos: avaliar o efeito do EFC na função diastólica de pacientes com IC de FEVE reduzida e investigar se a melhora na função diastólica é fator associado à melhora dos sintomas, capacidade funcional e qualidade de vida desses pacientes. Metodologia: trata-se de um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado, que incluiu pacientes com IC e FEVE <50%, acima de 18 anos. A amostra foi composta por 42 pacientes, distribuídos em 2 grupos pareados por idade e sexo: grupo controle (GC) n=20 - submetidos à prescrição já realizada nas consultas de rotina para prática de atividade física regular não supervisionada. Grupo intervenção (GI) n=22 - submetidos a um programa de exercício físico supervisionado composto por exercício aerób... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The favorable effects of a combined exercise program (CEP) in patients with heart failure (HF) and reduced left ventricular ejection fraction (RLVE) are well recognized in the literature. There is consensus that physical exercise (PE) improves quality of life (QOL) and functional capacity (FC) in patients with HF. It is believed that the beneficial effects of PE are not due to the improvement of LVEF. On the other hand, some studies indicated beneficial effects of PE on LV diastolic function. Given the importance of LV filling pressure in symptoms of HF patients, the hypothesis of this study was that an CEP supervised program should promote improvement in diastolic function in patients with HF with LVEF <50% and this effect may be associated with decreased symptoms, reflecting improvement in FC and QOL in these patients. Objective: evaluate the effect of ECF in diastolic function in patients with reduced LVEF IC and investigate whether the improvement in diastolic function is r associated with improvement in symptoms, functional capacity and quality of life of these patients. Methodology: Prospective clinical trial, randomized and controlled, which included patients with HF and LVEF <50%, above 18 years. The sample consisted of 42 patients, divided into two groups matched for age and sex: the control group (CG) n = 20 - submitted to prescription in clinical practice of regular physical activity, not supervised. Intervention group (IG) n = 22 - underwent a physical exercise pr... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Na hipertensão, a hipertrofia ventricular esquerda desenvolve-se como um mecanismo de adaptação ao aumento da pós-carga para manter o estresse da parede e preservar a função sistólica do ventrículo esquerdo. Paradoxalmente, estudos epidemiológicos identificaram a hipertrofia como um fator de risco de maior mortalidade cardiovascular. É possível que mudanças estruturais associadas, tais como a diminuição da reserva coronariana, possam comprometer esta adaptação e, assim, produzir hipertrofia patológica. O resultado esperado é a diminuição da sobrevida. Pacientes com miocardiopatia dilatada hipertensiva têm sobrevida menor quando comparados a pacientes com função sistólica preservada. É possível que na miocardiopatia a sobrevida seja pior quando a diminuição da reserva resultar em maior prejuízo da função ventricular. O objetivo deste trabalho foi investigar o papel da reserva coronariana na fisiopatologia da hipertrofia cardíaca por meio do estudo prospectivo da função ventricular esquerda e da sobrevida de pacientes com miocardiopatia dilatada hipertensiva. De 1996 a 2000, 45 pacientes com hipertensão arterial, 30 homens, com idade média de 52±11 anos e fração de encurtamento do ventrículo esquerdo <30% foram incluídos e acompanhados até 2006. O Doppler transesofágico da artéria coronária descendente anterior foi utilizado para a medida da reserva da velocidade do fluxo coronariano. O seguimento clínico foi de 6,9±1,9 anos (mediana=6,9; mínimo=1,8; máximo=10,3 anos). Dezesseis pacientes apresentaram aumento Z10% da fração de encurtamento do ventrículo esquerdo após 17±6 meses. A reserva da velocidade do fluxo coronariano foi a única variável relacionada de modo direto e independente com a melhora da função sistólica. Quatorze pacientes faleceram após 5,2±2,0 anos (1,8 a 8,0 anos). A sobrevida em 10 anos foi 62%. A análise univariada identificou associações significativas e positivas da mortalidade com o gênero masculino, a idade e o índice de massa do ventrículo esquerdo; e associações significativas e negativas da mortalidade com a reserva da velocidade do fluxo coronariano, a pressão arterial e a fração de encurtamento do ventrículo esquerdo. O modelo de riscos proporcionais de Cox identificou a reserva da velocidade do fluxo coronariano (razão de chance=0,814, IC95%=0,719-0,923, P=0,001), o índice de massa do ventrículo esquerdo (razão de chance=1,121, IC95%=1,024-1,228, P=0,014), a pressão arterial diastólica (razão de chance=0,940, IC95%=0,890-0,992, P=0,025) e o gênero masculino como fatores de risco independentes para a mortalidade. Estes resultados sugerem que a diminuição da reserva coronariana afeta negativamente o prognóstico tardio da miocardiopatia dilatada hipertensiva, possivelmente por impedir a melhora da disfunção ventricular esquerda / In hypertension, left ventricular hypertrophy develops as an adaptive mechanism to compensate for increased afterload in order to maintain wall stress and thereby preserve systolic function. Paradoxically, epidemiological studies identified hypertrophy as an independent risk factor for cardiovascular mortality. Associated structural changes such as coronary reserve impairment may potentially interfere with this adaptive mechanism and produce pathologic hypertrophy. A poorer outcome is likely to result. Survival is expectedly shorter in patients with hypertensive dilated cardiomyopathy as compared to patients with preserved systolic function is expected. We speculate that survival would be further impaired as long as left ventricular function is put in jeopardy by inappropriate coronary reserve. The aim of this study was to evaluate the role of coronary reserve in the progress of left ventricular hypertrophy by prospectively investigating systolic function and survival in patients with hypertensive dilated cardiomyopathy. From 1996 to 2000, 45 hypertensive patients, 30 men, aged 52±11 years, with left ventricular fractional shortening <30% were enrolled and followed up until 2006. Coronary flow velocity reserve was assessed by means of transesophageal Doppler of the left anterior descendent coronary artery. The duration of follow-up was 6.9±1.9 years (1.8 to 10.3 years). Sixteen patients showed a Z10% improvement in left ventricular fractional shortening after 17±6 months of follow-up. Coronary flow velocity reserve was the only variable independently and positively related to the improvement in systolic function. Fourteen patients died after 5.2±2.0 years (1.8 to 8.0 years). The 10-year survival rate was 62%. Univariate analysis identified significant and positive associations of mortality with male gender, age, creatinine, and left ventricular mass index. Negative associations were found for coronary flow velocity reserve, blood pressure and left ventricular fractional shortening. The Cox proportional hazards model identified coronary flow velocity reserve (hazard ratio=0.814, 95%CI=0.719-0.923, P=0.001), left ventricular mass index (hazard ratio=1.121, 95%CI=1.024-1.228, P=0.014), diastolic blood pressure (hazard ratio=0.940, 95%CI=0.890-0.992, P=0.025), and male gender as independent predictors of mortality. The present findings suggest that coronary reserve impairment affects negatively the long term outcome of hypertensive dilated cardiomyopathy possibly by impeding the improvement of left ventricular systolic dysfunction

Presence of left bundle branch block (LBBB), regardless of evidence of heart disease, increases cardiovascular mortality and morbidity. Isolated LBBB induces ventricular septal asynchrony, it can cause repercussions in left ventricular (LV) function and diameter, which may evolve into ventricular remodeling and heart failure. Cardiopulmonary exercise test (CPET) is a noninvasive diagnostic method and physiological, that simultaneously evaluates cardiovascular and respiratory functions, fundamental to understanding the mechanisms of exercise limitation.. This study sought to evaluate the implications of isolated LBBB to cardiovascular performance in patients with preserved LV systolic function and absence of myocardial ischemia. This is an observational, cross-sectional analysis, which evaluated 02 groups: LBBB (26 patients) and control (23 patients). All patients showed LV systolic function > 50% and myocardial ischemia was excluded through the physical stress echocardiography. They underwent CPET. At statistical analysis, we chose the general linear model, specifically multivariate analysis of covariance (MANCOVA) in which the dependent variables were the parameters of CPET and fixed factors were the LBBB and sedentary lifestyle. The results showed that the percentage of predicted peak oxygen pulse (O2P) in the LBBB group was 98.6 ± 18.6% versus 109.9 ± 13.5% (p = 0.02); the percentage of predicted peak oxygen consumption (VO2) in patients with LBBB was 87.2 ± 15.0% versus 105.0 ± 15.6% (p <0.0001); the percentage of predicted anaerobic threshold VO2 in LBBB group was 67.9 ± 13.6 % versus 70.2 ± 12.8% (p = 0.55); in the LBBB group, ΔVO2/Δwork rate was 15.5 ± 5.5 ml.min-1.watts-1 versus 20.7 ± 7.3 ml.min-1.watts-1 (p = 0.006); the VE/VCO2 slope in LBBB group was 29.8 ± 2.9 versus 26.2 ± 2.9 (p = 0.0001) and T1/2 VO2 was the LBBB group of 85.2 ± 11.8 seconds versus 71.5 ± 11.0 seconds (p = 0.0001). By MANCOVA, adjusting the intervention of sedentary lifestyle and covariates, it was showed that patients with LBBB with preserved left systolic function and absence of myocardial ischemia, showed increase in the VE/VCO2 slope, but the LBBB did not affect aerobic performance. Further studies are needed to elucidate whether the VE/VCO2 slope will be an earlier marker of ventricular dysfunction in patients with LBBB. / A presença de bloqueio do ramo esquerdo (BRE), independente da evidência de cardiopatia, está associado ao aumento da mortalidade e morbidade cardiovascular. O BRE isolado provoca assincronia do septo interventricular, causando repercussões nos diâmetros e na função do ventrículo esquerdo (VE), que podem progredir para o remodelamento ventricular e insuficiência cardíaca. O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) é um método diagnóstico não invasivo e fisiológico, avalia simultaneamente as funções cardiovascular e pulmonar, permitindo entender melhor as causas da limitação ao exercício. O presente estudo buscou avaliar as implicações do BRE isolado no desempenho cardiovascular de pacientes com função sistólica do VE preservada e na ausência de isquemia miocárdica. Trata-se de um estudo observacional, transversal e analítico, que avaliou 02 grupos: BRE (26 pacientes) e controle (23 pacientes). Todos os pacientes apresentavam fração de ejeção do VE (FEVE) > 50%, pelo método Simpson e a pesquisa de isquemia do miocárdio foi realizada por meio da ecocardiografia sob estresse físico. Todos os pacientes foram submetidos ao TECP. Na análise estatística, optou-se pelo modelo linear geral, particularmente análise multivariada de covariância (MANCOVA), em que as variáveis dependentes foram os parâmetros do TECP e os fatores fixos foram o BRE e o sedentarismo. Os resultados revelaram que a percentagem atingida do pulso de oxigênio (PO2) pico predito no grupo BRE foi de 98,6 ± 18,6% versus 109,9 ± 13,5%, (p = 0,02); a percentagem do consumo de oxigênio (VO2) pico predito nos portadores de BRE foi de 87,2 ± 15,0% versus 105,0 ± 15,6% (p < 0,0001); a percentagem do VO2 predito limiar anaeróbico no grupo BRE foi de 67,9 ± 13,6 % versus 70,2 ± 12,8% (p = 0,55); o ΔVO2/Δcarga no grupo BRE foi de 15,5 ± 5,5 ml.min-1.watts-1 versus 20,7 ± 7,3 ml.min-1.watts-1(p = 0,006); a relação Ve/VCO2 slope no grupo BRE foi de 29,8 ± 2,9 versus 26,2 ± 2,9 (p = 0,0001) e o T1/2 VO2 no grupo BRE foi de 85,2 ± 11,8 segundos versus 71,5 ± 11,0 segundos (p = 0,0001). Através da MANCOVA, ajustando-se a intervenção do sedentarismo e das co-variáveis, mostrou-se que os portadores de BRE, com FEVE preservada e na ausência de isquemia miocárdica, apresentaram aumento do Ve/VCO2 slope, porém o BRE não provocou alteração da capacidade aeróbica. Novos estudos serão necessários para elucidar se o Ve/VCO2 slope será marcador precoce de disfunção ventricular nos portadores de BRE.

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T05:12:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marin_TalitaMiguel_D.pdf: 34867811 bytes, checksum: 839d8dbb3d76170bebebbc5e8619b847 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Estudos do nosso laboratório demonstraram que a quinase de adesão focal (FAK) é ativada e contribui para a regulação dos mecanismos de sinalização que determinam as alterações fenotípicas de cardiomiócitos submetidos a estímulos mecânicos. Em estudo anterior demonstramos através da inibição farmacológica da Shp2, que a mesma contribui para a regulação do nível de fosforilação em resíduos de tirosina (atividade) da FAK e regulação da expressão de genes associados ao fenótipo hipertrófico em células em cultura. O presente estudo foi realizado para examinar o impacto da depleção da Shp2,induzida por silenciamento gênico, na atividade da FAK e nas alterações fenotípicas de Miócitos Ventriculares de Ratos Neonatos (MVRNs) em condições basais e de estímulo mecânico e os efeitos da introdução de mutações no gene da Shp2, que resultem em perda, ganho ou deleção da proteína, sobre a atividade da FAK e sobre as alterações fenotípicas nos corações de camundongos. A depleção dos níveis protéicos da Shp2 por siRNA específico induziu ao aumento da fosforilação da Tyr397, Src Tyr418, AKT Ser473, TSC2 Thr1462, e S6 quinase Thr389, à re-expressão do gene fetal marcador molecular de hipertrofia cardíaca (?-MHC) e à um fenótipo hipertrófico dos MVRNS não estirados. A inibição da atividade do complexo FAK/Src através do tratamento dos MVRNs com PP2 {4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine}aboliu o aumento na fosforilação da AKT, TSC2, e S6 quinase, bem como a hipertrofia dos MVRNs induzida pela depleção da Shp2. A inibição da mTOR (mammalian target of rapamycin) com rapamicina bloqueou o surgimentos da hipertrofia nos MNRNs tratados com siShp2. Os MVRNs tratados com PP2 ou com RNA de interferência, específico para a FAK, apresentaram-se deficientes na ativação e aumento da fosforilação da FAK, Src, ERK (extracellular signal-regulated kinase), AKT, TSC2, e S6 quiinase, e na indução de aumento da área celular em resposta ao estimulo mecânico de estiramento cíclico prolongado in vitro. A Hipertrofia em resposta ao estiramento prolongado também foi prevenida pelo tratamento dos MVRNs com rapamicina. Os resultados são consistentes em apontar que a perda ou diminuição da função da Shp2 (por depleção, mutação ou deleção gênica cardíaco-específica) induz ao aumento da ativação da FAK, AKT e via da mTOR/S6K , que são vias de sinalização sabidamente envolvidas nos processos hipertróficos do miocárdio. Interessantemente os animais portadores de mutação LS-Shp2 apresentaram redução de 50% da atividade fosfatase relacionada ao imunoprecipitado de Shp2 no miocárdio, recapitularam a desordem humana apresentando baixa estatura, dismorfia craniofacial, evidências morfológica, histopatológica, ecocardiográficas e molelculares de presença de cardiomiopatia hipertrófica. Notavelmente o tratamento desses animais com o inibidor específico da mTOR, rapamicina, foi capaz de reverter completamente o fenótipo hipertrófico dos animais LS-Shp2. Consistentemente, o ganho de função da Shp2 (no miocárdio), induzido por mutação NS (Noonan Syndrome), foi acompanhado de diminuição da atividade basal da FAK, bem como da AKT e de proteínas envolvidas na via da mTOR e de redução da área total e largura dos cardiomiócitos adultos quando comparados aos extraídos de animais selvagens. Em conjunto, os dados, aqui apresentados, indicam que a tirosino-fosfatase Shp2 contribui para regular o nível de fosforilação da FAK em cardiomiócitos e para a regulação da expressão de gêneses do programa hipertrófico e do tamanho celular através da modulação da atividade da FAK e mTOR. Sugere também, que a inibição prolongada de Shp2 pode, por si só, induzir ao aparecimento de hipertrofia cardíaca através da FAK pela modulação da via mTOR/S6K / Abstract: Focal Adhesion Kinase (FAK) has been implicated in the sensing and transduction of mechanical forces, which drive changes in cardiac myocyte function and structure, in response to hemodynamic overload, into biochemical events in cardiac myocytes. This study was performed to examine whether Shp2 (Src homology region 2, phosphatase 2) controls Focal Adhesion Kinase (FAK) activity and its trophic actions in cardiomyocytes. Our study was performed in neonatal rat ventricular myocytes subjected to depletion of Shp2 by RNA interference and genetically modified mice carrying mutations that induce gain and loss of function and Shp2 cardiac-specific conditional gene deletion.Depletion of Shp2 by specific small interfering RNA increased the phosphorylation of FAK Tyr397, Src Tyr418, AKT Ser473, TSC2 Thr1462, and S6 kinase Thr389 and induced hypertrophic gene expression pattern (?- MHC) and phenotype of nonstretched NRVMs. Inhibition of FAK/Src activity by PP2 {4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7- (t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine} abolished the phosphorylation of AKT, TSC2, and S6 kinase, as well as the hypertrophy of NRVMs induced by Shp2 depletion. Inhibition of mTOR (mammalian target of rapamycin) with rapamycin blunted the hypertrophy in NRVMs depleted of Shp2. NRVMs treated with PP2 or depleted of FAK by specific small interfering RNA were defective in FAK, Src, extracellular signal-regulated kinase, AKT, TSC2, and S6 kinase phosphorylation, as well as in the hypertrophic response to prolonged stretch. The stretch-induced hypertrophy of NRVMs was also prevented by rapamycin. Subsequently we tested the hypothesis that the introduction of mutations in the Shp2 gene, causing protein deletion or loss of protein function, would contribute to increase the levels of tyrosine phosphorylation of FAK resulting in a hypertrophic phenotype in mice hearts. Likewise, we investigated the possibility that the introduction of a mutation in the Shp2 gene, which leads to gain of function, would result in decrease phosphorylation of FAK. The results were consistent in pointing out that the loss of protein or impairment of the function of Shp2 (gene deletion, depletion or mutation) induces increased activation of FAK, AKT and a the mTOR/S6K pathways, which are signaling pathways known to be involved in controlling cardiac growth and hypertrophy. Ls-Shp2 mice recapitulated the human disorder, with short stature, craniofacial dysmorphia, and morphological, histological, echocardiographic and molecular evidence of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Heart and/or cardiomyocyte lysates from LS-Shp2 mice showed decreased Shp2 catalytic activity, consistent with previous reports that LS mutants have dominant negative effects. Remarkably, the cardiac hypertropic phenotype in LS-Shp2 mice were completely reversed by treatment with the mTOR inhibitor, rapamycin. Consistently, the gain of function of Shp2 (induced by mutation) was accompanied by decreased basal activity of FAK and AKT and proteins involved in the mTOR signaling pathway. These findings demonstrate that basal Shp2 tyrosine phosphatase activity controls the size of cardiomyocytes by downregulating a pathway that involves FAK/Src and mTOR signaling pathways. Our results also establish the tight regulation of FAK phosphorylation by Shp-2 as a potential counter-regulatory signaling in the control of the hyperthophic genetic program in cardiac myocytes / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T07:19:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marin_TalitaMiguel_M.pdf: 14587191 bytes, checksum: b8bac41b29ca5081a5bcb225f83e4773 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Arrazoado. A Quinase de Adesão Focal (FAK) é ativada e contribui para a regulação da sinalização que determina as alterações fenotípicas de cardiomiócitos estimulados mecanicamente. A regulação da atividade da FAK é complexa e depende de mecanismos intramoleculares e da cooperação com a tirosino-quinase Src. Há evidências de que a tirosino-fosfatase SHP-2 contribui para a regulação do nível de fosforilação em resíduos de tirosina e, portanto da atividade da FAK em miócitos ventriculares de ratos neonatos em cultura (MVRNs). Este estudo objetivou examinar se a SHP-2 modula o nível de fosforilação da FAK em MVRNs. Examinamos se em MVRNs controle (i.e. não submetido a estímulo mecânico), a atividade da SHP-2 contribui para o baixo nível de fosforilação em tirosina da FAK e se em MVRNs submetidos a estímulos mecânicos a inibição da atividade da SHP-2 paralela a dissociação FAK/SHP-2 exerce papel permissivo na elevação da fosforilação da FAK. Material e Métodos. Utilizou-se modelo de sobrecarga pressora por coarctação da aorta em ratos (miocárdio-VE) e estiramento in vitro em MVRNs. As abordagens experimentais incluíram técnicas de imunoprecipitação, western blot, imunohistoquímica, atividade de tirosino fosfatase in vitro, expressão de SHP-2 recombinante e avaliação da expressão do gene da cadeia pesada de beta-miosina (ß- miosina). Resultados. A coarctação da aorta (miocárdio-VE) e o estiramento (MVRNs) aumentaram a fosforilação da FAK no resíduo tirosina 397, em miocárdio-VE (200%) e em MVRNs estirados (75%). A FAK imunoprecipitada de amostras controles, encontrou-se associada a SHP-2 e o estímulo mecânico acompanhou-se de redução dessa associação, no miocárdio (60%) e em MVRNs (84%). Experimentos com imunohistoquímica e microscopia confocal demonstraram co-localização da FAK e da SHP-2 em MVRNs controle. Ocorreu redução da atividade de tirosino-fosfatase em imunoprecipitados de anticorpo anti-FAK (25%) e anticorpo anti-SHP-2 (25%) de miocárdio-VE de animais submetidos à coarctação da aorta, e anti-FAK (20%) e anti-SHP-2 (40%) de MVRNs estirados. A SHP-2 recombinante foi capaz de reduzir (70%) in vitro a fosforilação da FAK ativada por estímulo mecânico. Ocorreu aumento (125%) da quantidade de FAK fosforilada em MVRNs controles tratados com TFMS (inibidor seletivo da atividade da SHP-2); naqueles submetidos ao estiramento, o aumento em relação aos MVRNs estirados, mas não tratados com TFMS, foi menor (40%). Ocorreu paralelamente, diminuição (40%) da associação FAK/SHP-2 e aumento da expressão do gene fetal da cadeia pesada da ß - miosina (110%) em MVRNs tratados com TFMS; Os MVRNs tratados concomitantemente com TFMS e PP2 (inibidor farmacológico da FAK), apresentaram atenuação desse aumento (25%). Conclusão. Os dados sugerem que a SHP-2 modula o nível de fosforilação da FAK em MVRNs, exercendo papel inibitório na ativação da FAK, contribuindo para o seu baixo nível de fosforilação em MVRNs e miocárdio na ausência de estímulo mecânico. A diminuição da associação FAK/SHP-2, da atividade específica da SHP-2 em MVRNs ou miocárdio submetidos a estímulos mecânicos e o aumento da fosforilação da FAK mediante tratamento dos MVRNs com TFMS, indicam que a redução da atividade da SHP-2 e da associação a FAK, é um importante mecanismo que colabora para o aumento de fosforilação da FAK em MVRNs submetidos a estímulos mecânicos sustentados. O aumento da expressão da cadeia pesada da ß ¿ miosina conseqüente à inibição da atividade da SHP-2 e a atenuação desse aumento, perante a concomitante inibição da atividade da FAK, corrobora nossa hipótese de que a SHP-2 modula a ativação da FAK em cardiomiócitos, influenciando a reprogramação gênica característica da ativação da sinalização hipertrófica, por estímulo mecânico / Abstract: Mechanical forces drive changes in cardiac myocyte function and structure that occur in response to hemodynamic overload. Focal Adhesion Kinase (FAK) has been implicated in the sensing and transduction of mechanical forces into biochemical events in cardiac myocytes. This study was performed to examine whether the protein tyrosine-phosphatase SHP-2 plays a role in baseline and stretch induced FAK activation and signaling in cultured neonatal rat ventricular myocytes (NRVMs).NRVMs were subjected to cyclic stretch up to 60 min, studied by coimmunoprecipitation, immunoblotting, tyrosine-phosphatase activity assay, RT-PCR, and used in assays utilizing recombinant SHP-2 catalytic domain. Analysis was extended to NRVMs treated with Shp2 inhibitor TFMS and with FAK/Src Inhibitor PP2. FAK had a relatively low basal level of phosphorylation at Tyr397 in non-stretched NRVMs. Cyclic stretch (1HZ, 10%) induced rapid and sustained (up to 60 min) increases in phosphorylation of FAK at Tyr397. The results of coimmunoprecipitation assays indicated that FAK and SHP-2 are associated in non-stretched NRVMs, but cyclic stretch markedly reduced (to 25% and 60% after 10 and 60 min, respectively) the amount of SHP-2 recovered from the anti-FAK antibody precipitates. The tyrosine phosphatase activity of the anti-SHP-2 immunocomplex taken from non-stretched cardiac myocytes was relatively high, but it was markedly reduced (to 60% after 10 and 60 min) in samples of stretched cells. The recombinant PTP domain of SHP-2 was demonstrated to be able to dephosphorylate the native FAK immunoprecipitated from NRVMs. The inhibition of SHP-2 activity by the pharmacological inhibitor TFMS markedly increased FAK phosphorylation at Tyr397 in non-stretched NRVMs to levels comparable to those seen in stretched cells. Treatment with TFMS lasting for 4h was accompanied by a marked increase (to 200) the expression of beta-myosin heavy chain mRNA in non-stretched NRVMs. This effect was attenuated by 25% in NRVMs simultaneous treated with the FAK/Src inhibitor PP2.In conclusion, the present data demonstrated that the basal FAK phosphorylation at Tyr397 is modulated by SHP-2 and that inhibition of SHP-2 during cyclic stretch has a permissive role on FAK activation by mechanical stress. Our results also establish the tight regulation of FAK phosphorylation by SHP-2 as a potential counter-regulatory signaling in the control of the hyperthophic genetic program in cardiac myocytes / Mestrado / Medicina Experimental / Mestre em Fisiopatologia Médica

FUNDAMENTOS: Na cardiomiopatia hipertrófica (CMH) a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE) é causada por hipertrofia dos miócitos e fibrose intersticial. A Angiotensina II (Ang II) pode promover hipertrofia, fibrose e alteração de relaxamento miocárdico. Na hipertrofia secundária a hipertensão o bloqueio dos receptores tipo 1 (AT1) da Ang II diminui a hipertrofia e a fibrose e, em animais com CMH losartan causou reversão da fibrose miocárdica. Os efeitos do antagonismo da Ang II na CMH humana não são conhecidos. OBJETIVOS: Avaliar os efeitos do losartan, um bloqueador dos receptores AT1 da Ang II, sobre a hipertrofia e a função diastólica do VE em pacientes com CMH não obstrutiva. CASUÍSTICA E MÉTODO: Foram estudados 27 pacientes consecutivos portadores de CMH na forma não obstrutiva, com média de idade de 34,4 anos, sendo 14 homens, que receberam losartan 100 mg/dia durante 6 meses. Antes do tratamento e ao final do mesmo foram avaliadas: a classe funcional (CF), a hipertrofia e a função diastólica do VE esquerdo pela ecocardiografia (modo-M, Doppler mitral, venoso pulmonar e Doppler tecidual do anel mitral) e a concentração plasmática do fragmento amino-terminal do pro-peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP). Valores bi-caudais de p<0,05 em testes pareados foram considerados estatisticamente significantes. v RESULTADOS: CF - dos 19 pacientes sintomáticos antes do tratamento, 8 (42%) tornaram-se assintomáticos (p=0,008). A CF média passou de 2,04±0,81 para 1,48±0,64 (p=0,0001). Doppler ecocardiografia - redução do diâmetro atrial esquerdo de 43,3±6,2 mm para 40,5±6,1 mm (p<0,0001), diminuição da velocidade da onda atrial reversa do fluxo venoso pulmonar de 36,4±9,7 cm/s para 32,2±6,2 cm/s (p=0,008), aumento da velocidade diastólica inicial (Ea) do anel mitral de 10,7±3,2 cm/s para 11,95±3,01 cm/s (p=0,004), aumento da razão Ea/Aa de 1,11±0,36 para 1,33±0,48 (p=0,009), e diminuição da razão E/Ea de 8,37±5,4 para 6,46±3,2 (p=0,004). Não ocorreram modificações nas espessuras parietais nem nos diâmetros do VE. NT-proBNP - diminuição do valor mediano de 652 pg/ml para 349 pg/ml, assim como dos quartis e dos valores máximo e mínimo (p=0,003). CONCLUSÃO: Em pacientes com CMH não obstrutiva o antagonismo da angiotensina II com losartan 100 mg/dia durante 6 meses resultou em melhora bioquímica e da função diastólica do VE, sem evidente regressão de hipertrofia ao ecocardiograma. Esses resultados são promissores e indicam possíveis benefícios que podem ser obtidos com medicamentos que atuam inibindo o sistema renina-angiotensina em pacientes com CMH. / BACKGROUND: In hypertrophic cardiomyopathy (HCM) diastolic dysfunction of the left ventricle (LV) is caused by myocite hypertrophy and interstitial fibrosis. Angiotensin II (Ang II) has trophic and profibrotic effects on the heart, and may impair myocardial relaxation. In hypertensive LV hypertrophy Ang II type 1 (AT1) receptors blockade can reverse hypertrophy and fibrosis, and in animals with HCM, losartan reversed myocardial fibrosis. The effects of Ang II antagonism in humans with HCM are unknown. OBJECTIVES: To evaluate the effects of losartan, an AT1 blocker, in patients with non-obstructive HCM, with emphasis on LV diastolic function. PATIENTS AND METHODS: 27 consecutive patients, mean age 34.4 years, 14 males, were treated with losartan 100 mg/day during 6 months. Evaluations were performed at baseline and at 6 months, as follows: functional class (FC), left atrium diameter (LAD), LV hypertrophy and LV diastolic function (M-mode echocardiography, mitral flow and pulmonary venous flow Doppler, mitral annulus tissue Doppler), and plasma concentrations of the amino-terminal fragment of proBNP (NT-proBNP). RESULTADOS: FC - of the 19 symptomatic patients before the treatment, 8 (42%) were free of symptoms at 6 months (p=0.008). There were no changes in LV wall and cavity measures. LAD decreased from 43.3±6.2 mm to 40.5±6.1 mm (p<0.0001), and pulmonary venous atrial reverse velocity decreased from 36.4±9.7 cm/s to 32.2±6.2 cm/s (p=0.008). Tissue Doppler: mitral annulus early diastolic velocity (Ea) increased from 10.7±3.2 cm/s to 11.95±3.01 cm/s (p=0.004), Ea/Aa ratio increased from 1.11±0.36 to 1.33±0.48 (p=0.009), and E/Ea ratio decreased from 8.37±5.4 to 6.46±3.2 (p=0.004). NT-proBNP - there was a decrease in the median value from 652 pg/ml to 349 pg/ml, as well as a decrease in quartiles, maximum and minimum values (p=0.003). CONCLUSION: In patients with non-obstructive HCM, treatment with losartan 100 mg/day during 6 months resulted in Doppler echocardiographic and biochemical changes indicative of LV diastolic function amelioration, in the absence of evident LV hypertrophy regression. These preliminary results are promising and suggest that inhibition of the renin-angiotensin system may be benefic in human HCM

Introdução: Hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE) detectada pelo ecocardiograma é um preditor independente de morbidade e mortalidade em indivíduos hipertensos e na população em geral. Na população adulta existe uma modesta correlação entre a medida casual da pressão arterial (PA) e HVE . A HVE pode preceder a hipertensão arterial (HA) sustentada. Existem trabalhos que demonstram que indivíduos normotensos e com resposta exagerada da PA ao esforço tem alta probabilidade de desenvolvimento de HA sustentada no futuro, assim como alta prevalência de HVE. Há divergências no que diz respeito a participação do sistema neurohumoral na HVE nesse grupo especifíco de indivíduos, sendo que alguns dados da literatura apontam a hiperatividade simpática como fator desencadeador , no entanto, parece haver uma correlação independente e significativa entre a relação aldosterona/renina e aumento da PA sistólica durante o exercício . Nosso trabalho teve como objetivo avaliar a influência neurohumoral nesses indivíduos comparando drogas que bloqueiam o sistema nervoso simpático (SNS) com drogas que atuam bloqueando o sistema renina angiotensina (SRA). Métodos e Resultados: Durante 12 meses foram avaliados 195 indivíduos normotensos, hiperreatores ao teste de esforço e com HVE que foram submetidos a tratamento com exercício físico supervisionado, rilmenidina 1 mg/dia, atenolol 50 mg/dia, enalapril 10 mg/dia ou losartan 50 mg/dia. Mudanças no índice de massa de ventrículo esquerdo (IMVE) medida através do ecocardiograma foi o desfecho primário. Mudanças na pressão sistólica de repouso e no esforço máximo também foram avaliadas. Enalapril reduziu significativamente o IMVE com relação ao basal (137,0±8,8 para 107,1±9,4 g/m2; n=36) similar ao losartan (136,0±8,7 para 107,7±10,6 g/m2; n=42); P>0,05, porém ambas foram mais eficazes de que exercício físico (136,7±10,1 para 132,8±10,4 g/m2; n=39), rilmenidina (135,7±10,2 para 129,0±9,4 g/m2;n=38) e atenolol (134,0±8,9 para 125,2±9,6 g/m2; n=40); p<0,05. Todos os tratamentos reduziram a pressão arterial sistólica no repouso e esforço máximo quando comparados ao basal, porém a redução da pressão sistólica de repouso foi mais acentuada com atenolol (135±5 para 123±6 mmHg), enalapril (134±5 para 122±7 mmHg) e losartan (133±5 para 123±6 mmHg) do que com exercício físico (132±5 para 128±7 mmHg) e rilmenidina (135±4 para 129±7 mmHg); P<0,05. Não houve diferença significativa na redução da PAS no esforço máximo entre os grupos atenolol (225±5 para 183±10 mmHg), enalapril (225±5 para 182±9 mmHg) e losartan (225±3 para 184±10 mmHg); P>0,05, sendo a redução nesses grupos superior a redução nos grupos exercício físico (225±4 para 193±11mmHg) e rilmenidina (226±6 para 191±12 mmHg); P<0,05. Conclusões: As drogas que bloqueiam o SRA foram mais eficazes na redução da HVE em pacientes hiperreatores de que exercício físico e drogas que bloqueiam o SNS e essa redução foi independente da redução dos níveis de PAS no repouso e esforço máximo / Introduction: Left ventricular hypertrophy (LVH) as detected by echocardiogram is an independent predictor of morbidity and mortality in individuals having high blood pressure and in population in general. In adult population there is a modest correlation between casual measurement of blood pressure (BP) and LVH. LVH may precede sustained arterial hypertension (AH). Some papers demonstrate that normotensive individuals with exaggerated BP response to effort are highly likely to develop sustained AH later, as well as high prevalence of LVH. There are divergences concerning the role neurohumoral system plays in LVH within this specific group of individuals, with some data in literature pointing out to sympathetic hyperactivity as a triggering factor. Nevertheless, there seems to be an independent and significant correlation between the aldosteron/renin ratio and an increase in systolic BP during exercise. Our paper aims at evaluating neurohumoral influence over these individuals by comparing drugs that block the sympathetic nervous system (SNS) to drugs that block the renin angiotensin system (RAS). Methods and Results: Over a period of 12 months, 195 individuals (normotensive, with exaggerated blood pressure response to treadmill exercise test and with LVH) were evaluated. These individuals underwent a treatment with supervised physical training, rilmenidine 1 mg/day, atenolol 50 mg/day, enalpril 10 mg/day or losartan 50 mg/day. Changes in left ventricular mass index (LVMI), measured by means of echocardiogram were the primary endpoint. Changes in systolic pressure at rest and at peak effort were also evaluated. Enalapril significantly brought LVMI down in relation to basal (137.0±8.8 to 107.1±9.4 g/m2 ; n=36) similarly to losartan (136.0±8.7 to 107.7± 10.6 g/m2; n=42); P>0.05. However, both were more efficient than physical training (136.7±10.1 to 132.8± 10.4 g/m2; n=39), rilmenidine (135.7±10.2 to 129.0± 9.4 g/m2;n=38) and atenolol (134.0± 8.9 to 125.2±9.6 g/m2; n=40); p<0.05. All treatments brought down systolic blood pressure (SBP) at rest and at peak effort when compared to basal, but systolic pressure reduction at rest was more pronounced with com atenolol (135±5 to 123±6 mmHg), enalapril (134±5 to 122±7 mmHg) and losartan (133±5 to 123±6 mmHg) than with physical training (132±5 to 128±7 mmHg) and rilmenidine (135±4 to 129±7 mmHg); P<0.05. There was no significant difference in SBP reduction at peak effort in groups with atenolol (225±5 to 183±10 mmHg), enalapril (225±5 to 182±9 mmHg) and losartan (225±3 to 184±10 mmHg); P>0.05. In such groups, reduction was greater than in groups with physical training (225±4 to 193±11mmHg) and rilmenidine (226±6 to 191±12 mmHg); P<0.05. Conclusion: Drugs that block the renin angiotensin system (RAS) were more efficient in bringing LVH down in patients having high blood pressure than physical training and drugs that block the sympathetic nervous system (SNS) and such reduction took place regardless of SBP level reduction at rest and at peak effort

Estudos epidemiológicos e experimentais tem mostrado consistentemente que tanto as exposições agudas e crônicas à poluição do ar estão associadas com uma variedade de doenças cardiovasculares. A poluição atmosférica é composta por uma mistura de substâncias nocivas incluindo partículas e gases. Os efeitos adversos cardiovasculares são mais comumente atribuídos às partículas e experimentos toxicológicos tem demonstrado diferentes mecanismos pelos quais a exposição às partículas pode provocar estes efeitos. Neste estudo nos investigamos os efeitos do tempo (7, 15 e 21 dias) de exposição as partículas ambientais (dose = 600 g/m³) nos parâmetros funcionais e morfológicos do coração de ratos normais e ratos com hipertrofia ventricular esquerda (HVE) induzida pelo isoproterenol (agonista não seletivo -adrenérgico de ação direta) (1,2 mg/kg). A utilização de ratos com HVE foi motivado pelo fato de que a existência de uma doença cardiovascular prévia representa um fator de risco elevado para estes indivíduos. Nossos dados mostraram que o tempo de exposição ao material particulado concentrado é um fator importante para a magnitude dos efeitos sobre a função e morfologia do coração, como mostrado pelo aumento da variabilidade da frequência cardíaca, diminuição da frequência cardíaca e aumento no volume de tecido conjuntivo no miocárdio do ventrículo esquerdo. Os ratos com HVE mostraram efeitos similares, porém mais graves sobre o coração, que incluíram diminuição da pressão arterial e aumento da hipertrofia dos cardiomiócitos em comparação com ratos com HVE não expostos. Concluindo, nossos resultados corroboram com achados anteriores que mostram que a poluição atmosférica particulada induz alterações no controle autonômico do coração e que indivíduos com doenças cardiovasculares preexistentes são mais afetados que indivíduos normais. Mostramos ainda que o material particulado concentrado é capaz de induzir alterações na microestrutura do miocárdio, dependendo da dose acumulada de exposição / Epidemiological and experimental studies have consistently shown that both short- and long-term exposures to air pollution are associated with a variety of cardiovascular diseases. Air pollution is composed by a mixture of noxious substance including particles and gases. The cardiovascular adverse effects are more commonly attributed to particles and toxicological experiments have demonstrated several mechanisms by which particle exposure may trigger these effects. In this study we investigated the effects of time (7, 15 and 21 days) of exposure to concentrated ambient particles (dose = 600 g/m³) on morphofunctional parameters of the heart in normal and rats with left ventricular hypertrophy (LVH) induced by isoproterenol (nonselective -adrenergic agonist with direct action) (1.2 mg/kg). The use of LVH rats was motivated by the fact that individuals with cardiovascular diseases are considered at higher risk for effect of ambient PM. Our data have shown that time is an important factor on the magnitude of the effects of concentrated ambient particles on heart function and morphology, as shown by increased HRV (heart rate variability), decreased heart rate and increased volume of connective tissue in left ventricle myocardium. LVH rats presented similar outcomes but more severe effects on the heart which included decreased blood pressure and increased cardiomyocyte hypertrophy compared to non-exposed LVH rats. In conclusion, our results corroborate with previous findings that particulate air pollution induces changes in the autonomic control of the heart and that individual with previous cardiovascular disease are more affected than normal ones. We have further shown that concentrated ambient particles are capable of inducing changes in the microstructure of the myocardium depending on accumulated dose of exposure