Širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL) yra pagrindinė mirties priežastis visoje Europoje ir Lietuvoje. Literatūroje plačiai, tačiau nevienareikšmiai aptarta MS svarba širdies kraujagyslių ligų atsiradimui. Neatsakyta į vieną iš pagrindinių klausimų: kurie MS sudarantys rizikos veiksniai ar jų grupės daugiausia lemia širdies ir kraujagyslių ligų progresavimą. Mes savo darbe įvertinome arterijų funkcinių ir struktūrinių pokyčių bei kairiojo skilvelio miokardo masės indekso kitimų sąsajas su amžiumi, lytimi ir MS; taip pat atsižvelgėme ne tik į MS, bet ir į atskirų širdies bei kraujagyslių rizikos veiksnių nepriklausomą įtaką kardiovaskuliniam pažeidimui. Be to, bandėme nustatyti, koks MS sudarančių atskirų komponentų skaičius gali daugiausia lemti širdies ir kraujagyslių arterijų funkcinius ir struktūriniais kitimus bei kairiojo skilvelio miokardo masės didėjimą. Darbe nustatyta, kad sergantiesiems metaboliniu sindromu nepriklausomai nuo lyties ir amžiaus yra didesnis intimos medijos storis, šlaunies miego arterijų pulsinės bangos greitis ir kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas. Didesnis miego arterijoje aterosklerozinių plokštelių skaičius rastas tik moterims su metaboliniu sindromu. Širdies ir kraujagyslių pažeidimų rizika sergantiems metaboliniu sindromu vyrams ir moterims taip pat buvo skirtinga. Vyrams su MS aptikta 2,14 karto didesnė kairiojo skilvelio hipertrofijos ir 4,9 karto – intimos medijos sustorėjimo tikimybė. Moterims metabolinis sindromas nesukelė intimos... [toliau žr. visą tekstą] / Cardiovascular diseases (CVD) are the main cause of death all over the Europe and were the most prevalent disease in Lithuania in 2010. Based on some of the data, MS risk factors have different influence on changes of artery structure and function. MS and its components can influence differently the emergence of cardiovascular diseases and advance of complications in men and women. Furthermore, we tried to estimate the number of separate components constituting MS that can have the most significant influence on functional and structural changes in cardiovascular arteries and increase of the left ventricle myocardial mass index. The particularity of changes in different arterial stiffness indicators in patients with MS has not been determined yet in the literature, as well as prognostic value of MS when initiating early disorders in arterial structure and function and left ventricular hypertrophy. The research showed the following results: in subjects with metabolic syndrome irrespectively their gender and age higher intima-media thickness, femoral-carotid arteries pulse wave velocity and left ventricular myocardial mass index were found. However, higher number of atherosclerotic plaques in carotid artery was found only in females. Risk of cardiovascular disorders in males and females with metabolic syndrome is different. Nor in males, neither in females metabolic syndrome had no direct influence on pulse wave velocity, intima-media thickness, hypertrophy of left ventricle... [to full text]

Effet positif de la N-acétylcystéine sur la dysfonction endothéliale des artères coronaires épicardiques associée à une hypertrophie ventriculaire gauche dans un modèle porcin A. A. HORN, M-C AUBIN, YF SHI, J-C TARDIF, M. CARRIER , L. P. PERRAULT INSTITUT DE CARDIOLOGIE DE MONTRÉAL, MONTRÉAL, CANADA, Objectif : Il a été démontré dans le laboratoire que dans notre modèle d’hypertrophie ventriculaire gauche, la dysfonction endothéliale est secondaire à une diminution de la biodisponibilité du NO, celle-ci étant causée par une augmentation du stress oxydant tel que démontré par Malo et al. (2003) et Aubin et al. (2006). Le but de la présente étude est d’étudier l’effet d’un traitement chronique de la N-acétylcystéine (NAC) (un antioxydant) sur la dysfonction endothéliale associée à une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Méthodologie: L’HVG a été induite par cerclage aortique (CA) chez vingt-et-un porcelets âgés de deux mois qui furent divisés aléatoirement en quatre groupes expérimentaux. Le groupe témoin (groupe 1) a été soumis à une thoracotomie antérolatérale gauche sans cerclage aortique (n=3). Le groupe 2 a été soumis à un cerclage aortique pour une période de 60 jours (n=6). Le groupe 3 a subi un cerclage aortique et a reçu un traitement oral de N-acétylcystéine de 1000 mg/jour per os pendant 60 jours commençant le jour de la chirurgie (n=6). Le groupe 4 a été soumis à un cerclage aortique et a reçu un traitement oral de N-acétylcystéine : 1000 mg/par jour pendant 30 jours commençant le jour 30 (post-chirurgie) (n=6). L’hypertrophie fut évaluée par échocardiographie. La réactivité vasculaire fut étudiée à l’aide de chambres d’organes par la construction des courbes concentration-réponse à la sérotonine (5-HT: relaxations induites par les récepteurs 5-HT1D, couplés aux protéines Gi) et à la bradykinine (BK: relaxations induites par les récepteurs B2, couplés aux protéines Gq). Les quantités de nitrites/nitrates et la production basale de GMPc ont été mesurées pour évaluer la fonction endothéliale. Le stress oxydant a été étudié en quantifiant les concentrations plasmatiques d’hydroperoxydes lipidiques et de glutathion réduit, ainsi que l’activité plasmatique des enzymes antioxydantes peroxydase du glutathion et dismutase du superoxyde. Résultats: Le rapport masse ventricule gauche/masse corporelle était significativement plus élevé pour le groupe 2 comparativement au groupe 1 (p<0,05) confirmant la présence d’une HVG. Le développement de l’HVG dans le groupe 3 a pu être prévenu par la NAC et sa progression fut atténuée dans le groupe 4 (p<0,05 versus groupe 2). La présence de la dysfonction endothéliale a été confirmée chez le groupe 2, tel qu’illustré par une diminution significative des relaxations maximales à la 5-HT et à la BK comparativement au groupe témoin. Le traitement à la NAC a significativement potentialisé les relaxations maximales (p<0,05) induites par la sérotonine et par la bradykinine, chez les deux groupes traités. Cette amélioration des relaxations dépendantes de l’endothélium peut être la conséquence d’une augmentation significative (p<0,05) de la biodisponibilité du monoxyde d’azote pour les cellules musculaires lisses, tel que suggéré par l’augmentation du ratio nitrites/nitrates et de la production basale de GMPc chez les groupes 3 et 4 comparativement au groupe 2. Cette augmentation du facteur relaxant peut résulter d’une augmentation de sa production par les cellules endothéliales ou d’une diminution de sa neutralisation par les espèces réactives oxygénées. De fait, les concentrations d’hydroperoxydes lipidiques étaient significativement inférieures (p<0,05) et associées à une augmentation des concentrations de l’antioxydant glutathion réduit et de l’activité de la peroxydase du glutathion chez les deux groupes traités par rapport au groupe 2. Conclusion: Le traitement à la NAC prévient le développement de la dysfonction endothéliale coronaire ainsi que l’HVG qui lui est associée. / Beneficial effect of N-acetylcysteine on endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries associated with left ventricular hypertrophy in a porcine model A.A. HORN, M-C AUBIN, YF SHI, J-C TARDIF, M. CARRIER , L. P. PERRAULT MONTREAL HEART INSTITUTE, MONTREAL, CANADA Objective : In our left ventricular hypertrophy (LVH) model, endothelial dysfunction is secondary to a reduced bioavailability of NO caused by increased oxidative stress demonstrated by Malo and al. (2003) and Aubin and al. (2006). The aim of this study was to investigate the potential effect of chronic administration of N-acetylcysteine (NAC), a thiol drug with antioxidant properties, on the coronary endothelial dysfunction associated with LVH. Design and method: LVH was induced by aortic banding (AB) on swine for a two-month period. Twenty-one 8-week-old Landrace male swine were randomly divided into 4 experimental groups. The sham group (group 1) was submitted to a thoracotomy without aortic banding (AB). The untreated aortic banded group (group 2) was kept for 60 days. The first AB treated group (group 3) received 1000mg/day of NAC per os for 60 days starting on the day of the surgery. The second AB treated group (group 4) received the same oral dose of NAC for 30 days starting on day 30. Hypertrophy was assessed by echocardiography. Coronary vascular reactivity was evaluated in organ chambers, by the construction of concentration-response curves to serotonin (5-HT: relaxations mediated by 5-HT1D receptors, coupled to Gi proteins) and bradykinin (BK: relaxations mediated by B2 receptors, coupled to Gq proteins). Levels of nitrite/nitrate and basal cGMP levels were measured to evaluate endothelial dysfunction. Finally, to assess oxidative stress, plasma lipid hydroperoxide levels (LPO), reduced glutathione as well as the activity of antioxidant enzymes glutathione peroxidase and superoxide dismutase were measured. Results: The LV mass/ body weight ratio was significantly higher in group 2 compared to group 1 confirming the development of LVH (p<0.05). The latter was found to be associated with a significant endothelial dysfunction. NAC did prevent LVH development in group 3 and attenuated its progression in group 4 (p<0.05). Concentration response curves to NAC showed improvement in endothelium-dependent relaxations to serotonin and to bradykinin (p<0.05). NAC treatment markedly improved maximal relaxations mediated by serotonin and bradykinin in both treated groups (p<0.05). The observed improvement in endothelium-dependent relaxations was supported by the increase of the bioavailability of NO for smooth muscle cells as suggested by the increase of the nitrite/nitrate ratio and the basal production of cGMP in groups 3 and 4 in comparison to group 2 (p<0.05). The increase of this relaxing factor could result from an increase of its production by endothelial cells or by a decrease of its neutralization by reactive oxygenated species. The lowering of LPO levels was accompanied by a higher glutathione concentration and glutathione peroxidase activity in both NAC treated groups compared to group 2 (p<0.05). Conclusions: NAC treatment demonstrated potent antioxidant properties in this porcine LVH model by slowing LVH development and restoring coronary endothelium-dependent relaxations.

Orientador: Luis Cuadrado Martin / Resumo: INTRODUÇÃO: Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC), tanto em tratamento conservador como dialítico, apresentam um elevado risco de doenças cardiovasculares (DCV). Além dos fatores de risco tradicionais para a aterosclerose, a inflamação é uma complicação particularmente importante na DRC. A presença de sobrecarga ventricular esquerda (SVE) com alterações eletrocardiográficas e a ocorrência de hipertensão arterial resistente (HAR) também são problemas muito frequentes e de elevada gravidade nessa doença. A prevalência de hiper-hidratação (HH) nos estádios iniciais da DRC ainda não é clara e existem poucos estudos nessa população que relacionam a DRC, inflamação, HVE e HAR. OBJETIVO GERAL: Avaliar a associação de fatores demográficos, clínicos, nutricionais, e inflamatórios e o volume de água corporal em pacientes nos estádios 2 a 5 da DRC. METODOLOGIA: Estudo transversal que avaliou 39 pacientes em tratamento conservador da DRC quanto aos parâmetros demográficos, clínicos, nutricionais e inflamatórios. Os pacientes foram classificados como hiper-hidratados quando o HH ≥ 1,1L, calculado por intermédio da bioimpedância multifrequencial (BM), que foi utilizado para definir excesso de água corporal total. A amostra foi estratificada de acordo com o estado de inflamação, presença de HVE e presença de HAR. Para a estatística foi considerado significante o valor de p0,05. RESULTADOS: A média de idade dos indivíduos foi de 70 ± 14,0 anos, sendo 64% do sexo masculi... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Submitted by Juliana Pires Civitate null (civitatejuliana@gmail.com) on 2017-04-11T01:51:12Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Juliana Pires Civitate - Orientador Dr Luis Cuadrado Martin - PG Fis. Clinica Médica - Abril 2017.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) / Approved for entry into archive by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO (luizamenezes@reitoria.unesp.br) on 2017-04-17T19:08:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 civitale_jp_me_bot.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-17T19:08:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 civitale_jp_me_bot.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) Previous issue date: 2017-02-24 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Introdução: Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC), tanto em tratamento conservador como dialítico, apresentam um elevado risco de doenças cardiovasculares (DCV). Além dos fatores de risco tradicionais para a aterosclerose, a inflamação é uma complicação particularmente importante na DRC. A presença de sobrecarga ventricular esquerda (SVE) com alterações eletrocardiográficas e a ocorrência de hipertensão arterial resistente (HAR) também são problemas muito frequentes e de elevada gravidade nessa doença. A prevalência de hiper-hidratação (HH) nos estádios iniciais da DRC ainda não é clara e existem poucos estudos nessa população que relacionam a DRC, inflamação, HVE e HAR. Objetivo geral: Avaliar a associação de fatores demográficos, clínicos, nutricionais, e inflamatórios e o volume de água corporal em pacientes nos estádios 2 a 5 da DRC. Metodologia: Estudo transversal que avaliou 39 pacientes em tratamento conservador da DRC quanto aos parâmetros demográficos, clínicos, nutricionais e inflamatórios. Os pacientes foram classificados como hiper-hidratados quando o HH ≥ 1,1L, calculado por intermédio da bioimpedância multifrequencial (BM), que foi utilizado para definir excesso de água corporal total. A amostra foi estratificada de acordo com o estado de inflamação, presença de HVE e presença de HAR. Para a estatística foi considerado significante o valor de p0,05. Resultados: A média de idade dos indivíduos foi de 70 ± 14,0 anos, sendo 64% do sexo masculino, 87% de raça branca, 44% com diabetes mellitus (DM) e a doença renal de base mais frequente foi hipertensão (46%). A prevalência de HH foi de 23%, segundo a BM. Os pacientes com inflamação apresentaram uma taxa de filtração glomerular estimada e triglicérides significantemente menores (p=0,027 e p=0,038) e maior pontuação do malnutrition-inflammation score (MIS) (p=0,038). Os pacientes com HAR mostraram maior frequência de DM (p=0,025), maior frequência e valor de HH (p=0,014 e p=0,029) e um equivalente protéico de aparecimento de nitrogênio normalizado (nPNA) significantemente menor (p=0,040). Já os indivíduos com SVE apresentaram menor frequência de raça branca (p=0,001), maior MIS (p=0,031), valores dos dados da BM denotando menor massa magra e maior porcentagem de massa gorda, maior paratormônio sérico (p=0,008) e menor ingestão de fósforo (p=0,048). Conclusão: A prevalência de HH foi de 9 em 39 (23%). De maneira geral, a HH associou-se à HAR e à SVE, não associou-se à inflamação, à ingestão de sódio e à presença de edema. Esses dados, tomados em conjunto, nos levam a crer que o exame de BM pode ser útil no manejo dos pacientes em tratamento conservador da DRC, guiando a terapêutica nutricional e medicamentosa com diuréticos. / Introduction: Patients with chronic kidney disease (CKD), in conservative or dialytic treatment, have a high risk of cardiovascular diseases (CVD). In addition to the traditional risk factors for atherosclerosis, inflammation is a particularly important complication in CKD. The presence of left ventricular overload (LVO) with electrocardiographic alterations and the occurrence of resistant hypertension (RH) are also very frequent and of high severity in this disease. The prevalence of overhydration (OH) in the early stages of CKD is still unclear and there are few studies in this population that relate CKD, inflammation, LVO and RH. General objective: To evaluate the association of demographic, clinical, nutritional, and inflammatory factors with body water volume in patients in stages 2 to 5 of CKD. Methods: This cross-sectional study evaluated 39 patients on conservative treatment of CKD for demographic, clinical, nutritional and inflammatory parameters. Patients were classified as overhydrated when OH ≥ 1.1L, calculated by the multifrequency bioimpedance apparatus (MB), which was used to define total body water excess. The sample was stratified according to the state of inflammation, presence of LVO and presence of RH. For the statistic, the value of p<0.05 was considered significant. Results: The mean age of the individuals was 70 ± 14.0 years, being 64% male, 87% white, 44% with diabetes mellitus (DM) and the most frequent renal disease was hypertension (46%). The prevalence of OH was 23%, according to BM. Patients with inflammation had an estimated glomerular filtration rate and significantly lower triglycerides (p=0.027 and p=0.038), higher malnutrition-inflammation score (MIS) (p=0.038). RH patients showed a higher frequency of DM (p=0.025), higher frequency and OH (p=0.014 and p=0.029) and a significantly lower normalized protein nitrogen appearance (nPNA) (p=0.040). Results: Individuals with LVO had a lower white frequency (p=0.001), higher MIS (p=0.031), MB data values denoting lower muscle mass and higher percentage of fat mass, higher serum parathyroid (p=0.008) and lower phosphorus intake (p=0.048). Conclusion: The prevalence of OH was 9 in 39 (23%). In general, OH was associated with RH and LVO, apparently with no association between inflammation, sodium intake and the presence of edema. This leads us to believe that MB examination can be extremely useful in the management of patients on conservative treatment of CKD, guiding by nutritional and drug therapy with diuretics. / CNPq: 130330/2015-9

Orientador: Meliza Goi Roscani / Resumo: Os efeitos favoráveis de um programa de exercício físico combinado (EFC) em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVER) são bem reconhecidos na literatura. Acredita-se que os efeitos benéficos do EF não se devam à melhora da FEVE. Por outro lado, alguns estudos apontaram para efeitos benéficos do EF na função diastólica do VE. Tendo em vista a importância da pressão de enchimento do VE na sintomatologia dos pacientes com IC, levantou-se a hipótese de que de que um programa de EFC e supervisionado é capaz de promover melhora na função diastólica em pacientes com IC com FEVE < 50%, e que esse efeito está associado à diminuição dos sintomas, refletindo em melhora da CF e da QV nesses pacientes. Objetivos: avaliar o efeito do EFC na função diastólica de pacientes com IC de FEVE reduzida e investigar se a melhora na função diastólica é fator associado à melhora dos sintomas, capacidade funcional e qualidade de vida desses pacientes. Metodologia: trata-se de um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado, que incluiu pacientes com IC e FEVE <50%, acima de 18 anos. A amostra foi composta por 42 pacientes, distribuídos em 2 grupos pareados por idade e sexo: grupo controle (GC) n=20 - submetidos à prescrição já realizada nas consultas de rotina para prática de atividade física regular não supervisionada. Grupo intervenção (GI) n=22 - submetidos a um programa de exercício físico supervisionado composto por exercício aerób... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The favorable effects of a combined exercise program (CEP) in patients with heart failure (HF) and reduced left ventricular ejection fraction (RLVE) are well recognized in the literature. There is consensus that physical exercise (PE) improves quality of life (QOL) and functional capacity (FC) in patients with HF. It is believed that the beneficial effects of PE are not due to the improvement of LVEF. On the other hand, some studies indicated beneficial effects of PE on LV diastolic function. Given the importance of LV filling pressure in symptoms of HF patients, the hypothesis of this study was that an CEP supervised program should promote improvement in diastolic function in patients with HF with LVEF <50% and this effect may be associated with decreased symptoms, reflecting improvement in FC and QOL in these patients. Objective: evaluate the effect of ECF in diastolic function in patients with reduced LVEF IC and investigate whether the improvement in diastolic function is r associated with improvement in symptoms, functional capacity and quality of life of these patients. Methodology: Prospective clinical trial, randomized and controlled, which included patients with HF and LVEF <50%, above 18 years. The sample consisted of 42 patients, divided into two groups matched for age and sex: the control group (CG) n = 20 - submitted to prescription in clinical practice of regular physical activity, not supervised. Intervention group (IG) n = 22 - underwent a physical exercise pr... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Na hipertensão, a hipertrofia ventricular esquerda desenvolve-se como um mecanismo de adaptação ao aumento da pós-carga para manter o estresse da parede e preservar a função sistólica do ventrículo esquerdo. Paradoxalmente, estudos epidemiológicos identificaram a hipertrofia como um fator de risco de maior mortalidade cardiovascular. É possível que mudanças estruturais associadas, tais como a diminuição da reserva coronariana, possam comprometer esta adaptação e, assim, produzir hipertrofia patológica. O resultado esperado é a diminuição da sobrevida. Pacientes com miocardiopatia dilatada hipertensiva têm sobrevida menor quando comparados a pacientes com função sistólica preservada. É possível que na miocardiopatia a sobrevida seja pior quando a diminuição da reserva resultar em maior prejuízo da função ventricular. O objetivo deste trabalho foi investigar o papel da reserva coronariana na fisiopatologia da hipertrofia cardíaca por meio do estudo prospectivo da função ventricular esquerda e da sobrevida de pacientes com miocardiopatia dilatada hipertensiva. De 1996 a 2000, 45 pacientes com hipertensão arterial, 30 homens, com idade média de 52±11 anos e fração de encurtamento do ventrículo esquerdo <30% foram incluídos e acompanhados até 2006. O Doppler transesofágico da artéria coronária descendente anterior foi utilizado para a medida da reserva da velocidade do fluxo coronariano. O seguimento clínico foi de 6,9±1,9 anos (mediana=6,9; mínimo=1,8; máximo=10,3 anos). Dezesseis pacientes apresentaram aumento Z10% da fração de encurtamento do ventrículo esquerdo após 17±6 meses. A reserva da velocidade do fluxo coronariano foi a única variável relacionada de modo direto e independente com a melhora da função sistólica. Quatorze pacientes faleceram após 5,2±2,0 anos (1,8 a 8,0 anos). A sobrevida em 10 anos foi 62%. A análise univariada identificou associações significativas e positivas da mortalidade com o gênero masculino, a idade e o índice de massa do ventrículo esquerdo; e associações significativas e negativas da mortalidade com a reserva da velocidade do fluxo coronariano, a pressão arterial e a fração de encurtamento do ventrículo esquerdo. O modelo de riscos proporcionais de Cox identificou a reserva da velocidade do fluxo coronariano (razão de chance=0,814, IC95%=0,719-0,923, P=0,001), o índice de massa do ventrículo esquerdo (razão de chance=1,121, IC95%=1,024-1,228, P=0,014), a pressão arterial diastólica (razão de chance=0,940, IC95%=0,890-0,992, P=0,025) e o gênero masculino como fatores de risco independentes para a mortalidade. Estes resultados sugerem que a diminuição da reserva coronariana afeta negativamente o prognóstico tardio da miocardiopatia dilatada hipertensiva, possivelmente por impedir a melhora da disfunção ventricular esquerda / In hypertension, left ventricular hypertrophy develops as an adaptive mechanism to compensate for increased afterload in order to maintain wall stress and thereby preserve systolic function. Paradoxically, epidemiological studies identified hypertrophy as an independent risk factor for cardiovascular mortality. Associated structural changes such as coronary reserve impairment may potentially interfere with this adaptive mechanism and produce pathologic hypertrophy. A poorer outcome is likely to result. Survival is expectedly shorter in patients with hypertensive dilated cardiomyopathy as compared to patients with preserved systolic function is expected. We speculate that survival would be further impaired as long as left ventricular function is put in jeopardy by inappropriate coronary reserve. The aim of this study was to evaluate the role of coronary reserve in the progress of left ventricular hypertrophy by prospectively investigating systolic function and survival in patients with hypertensive dilated cardiomyopathy. From 1996 to 2000, 45 hypertensive patients, 30 men, aged 52±11 years, with left ventricular fractional shortening <30% were enrolled and followed up until 2006. Coronary flow velocity reserve was assessed by means of transesophageal Doppler of the left anterior descendent coronary artery. The duration of follow-up was 6.9±1.9 years (1.8 to 10.3 years). Sixteen patients showed a Z10% improvement in left ventricular fractional shortening after 17±6 months of follow-up. Coronary flow velocity reserve was the only variable independently and positively related to the improvement in systolic function. Fourteen patients died after 5.2±2.0 years (1.8 to 8.0 years). The 10-year survival rate was 62%. Univariate analysis identified significant and positive associations of mortality with male gender, age, creatinine, and left ventricular mass index. Negative associations were found for coronary flow velocity reserve, blood pressure and left ventricular fractional shortening. The Cox proportional hazards model identified coronary flow velocity reserve (hazard ratio=0.814, 95%CI=0.719-0.923, P=0.001), left ventricular mass index (hazard ratio=1.121, 95%CI=1.024-1.228, P=0.014), diastolic blood pressure (hazard ratio=0.940, 95%CI=0.890-0.992, P=0.025), and male gender as independent predictors of mortality. The present findings suggest that coronary reserve impairment affects negatively the long term outcome of hypertensive dilated cardiomyopathy possibly by impeding the improvement of left ventricular systolic dysfunction

Presence of left bundle branch block (LBBB), regardless of evidence of heart disease, increases cardiovascular mortality and morbidity. Isolated LBBB induces ventricular septal asynchrony, it can cause repercussions in left ventricular (LV) function and diameter, which may evolve into ventricular remodeling and heart failure. Cardiopulmonary exercise test (CPET) is a noninvasive diagnostic method and physiological, that simultaneously evaluates cardiovascular and respiratory functions, fundamental to understanding the mechanisms of exercise limitation.. This study sought to evaluate the implications of isolated LBBB to cardiovascular performance in patients with preserved LV systolic function and absence of myocardial ischemia. This is an observational, cross-sectional analysis, which evaluated 02 groups: LBBB (26 patients) and control (23 patients). All patients showed LV systolic function > 50% and myocardial ischemia was excluded through the physical stress echocardiography. They underwent CPET. At statistical analysis, we chose the general linear model, specifically multivariate analysis of covariance (MANCOVA) in which the dependent variables were the parameters of CPET and fixed factors were the LBBB and sedentary lifestyle. The results showed that the percentage of predicted peak oxygen pulse (O2P) in the LBBB group was 98.6 ± 18.6% versus 109.9 ± 13.5% (p = 0.02); the percentage of predicted peak oxygen consumption (VO2) in patients with LBBB was 87.2 ± 15.0% versus 105.0 ± 15.6% (p <0.0001); the percentage of predicted anaerobic threshold VO2 in LBBB group was 67.9 ± 13.6 % versus 70.2 ± 12.8% (p = 0.55); in the LBBB group, ΔVO2/Δwork rate was 15.5 ± 5.5 ml.min-1.watts-1 versus 20.7 ± 7.3 ml.min-1.watts-1 (p = 0.006); the VE/VCO2 slope in LBBB group was 29.8 ± 2.9 versus 26.2 ± 2.9 (p = 0.0001) and T1/2 VO2 was the LBBB group of 85.2 ± 11.8 seconds versus 71.5 ± 11.0 seconds (p = 0.0001). By MANCOVA, adjusting the intervention of sedentary lifestyle and covariates, it was showed that patients with LBBB with preserved left systolic function and absence of myocardial ischemia, showed increase in the VE/VCO2 slope, but the LBBB did not affect aerobic performance. Further studies are needed to elucidate whether the VE/VCO2 slope will be an earlier marker of ventricular dysfunction in patients with LBBB. / A presença de bloqueio do ramo esquerdo (BRE), independente da evidência de cardiopatia, está associado ao aumento da mortalidade e morbidade cardiovascular. O BRE isolado provoca assincronia do septo interventricular, causando repercussões nos diâmetros e na função do ventrículo esquerdo (VE), que podem progredir para o remodelamento ventricular e insuficiência cardíaca. O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) é um método diagnóstico não invasivo e fisiológico, avalia simultaneamente as funções cardiovascular e pulmonar, permitindo entender melhor as causas da limitação ao exercício. O presente estudo buscou avaliar as implicações do BRE isolado no desempenho cardiovascular de pacientes com função sistólica do VE preservada e na ausência de isquemia miocárdica. Trata-se de um estudo observacional, transversal e analítico, que avaliou 02 grupos: BRE (26 pacientes) e controle (23 pacientes). Todos os pacientes apresentavam fração de ejeção do VE (FEVE) > 50%, pelo método Simpson e a pesquisa de isquemia do miocárdio foi realizada por meio da ecocardiografia sob estresse físico. Todos os pacientes foram submetidos ao TECP. Na análise estatística, optou-se pelo modelo linear geral, particularmente análise multivariada de covariância (MANCOVA), em que as variáveis dependentes foram os parâmetros do TECP e os fatores fixos foram o BRE e o sedentarismo. Os resultados revelaram que a percentagem atingida do pulso de oxigênio (PO2) pico predito no grupo BRE foi de 98,6 ± 18,6% versus 109,9 ± 13,5%, (p = 0,02); a percentagem do consumo de oxigênio (VO2) pico predito nos portadores de BRE foi de 87,2 ± 15,0% versus 105,0 ± 15,6% (p < 0,0001); a percentagem do VO2 predito limiar anaeróbico no grupo BRE foi de 67,9 ± 13,6 % versus 70,2 ± 12,8% (p = 0,55); o ΔVO2/Δcarga no grupo BRE foi de 15,5 ± 5,5 ml.min-1.watts-1 versus 20,7 ± 7,3 ml.min-1.watts-1(p = 0,006); a relação Ve/VCO2 slope no grupo BRE foi de 29,8 ± 2,9 versus 26,2 ± 2,9 (p = 0,0001) e o T1/2 VO2 no grupo BRE foi de 85,2 ± 11,8 segundos versus 71,5 ± 11,0 segundos (p = 0,0001). Através da MANCOVA, ajustando-se a intervenção do sedentarismo e das co-variáveis, mostrou-se que os portadores de BRE, com FEVE preservada e na ausência de isquemia miocárdica, apresentaram aumento do Ve/VCO2 slope, porém o BRE não provocou alteração da capacidade aeróbica. Novos estudos serão necessários para elucidar se o Ve/VCO2 slope será marcador precoce de disfunção ventricular nos portadores de BRE.

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T05:12:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marin_TalitaMiguel_D.pdf: 34867811 bytes, checksum: 839d8dbb3d76170bebebbc5e8619b847 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Estudos do nosso laboratório demonstraram que a quinase de adesão focal (FAK) é ativada e contribui para a regulação dos mecanismos de sinalização que determinam as alterações fenotípicas de cardiomiócitos submetidos a estímulos mecânicos. Em estudo anterior demonstramos através da inibição farmacológica da Shp2, que a mesma contribui para a regulação do nível de fosforilação em resíduos de tirosina (atividade) da FAK e regulação da expressão de genes associados ao fenótipo hipertrófico em células em cultura. O presente estudo foi realizado para examinar o impacto da depleção da Shp2,induzida por silenciamento gênico, na atividade da FAK e nas alterações fenotípicas de Miócitos Ventriculares de Ratos Neonatos (MVRNs) em condições basais e de estímulo mecânico e os efeitos da introdução de mutações no gene da Shp2, que resultem em perda, ganho ou deleção da proteína, sobre a atividade da FAK e sobre as alterações fenotípicas nos corações de camundongos. A depleção dos níveis protéicos da Shp2 por siRNA específico induziu ao aumento da fosforilação da Tyr397, Src Tyr418, AKT Ser473, TSC2 Thr1462, e S6 quinase Thr389, à re-expressão do gene fetal marcador molecular de hipertrofia cardíaca (?-MHC) e à um fenótipo hipertrófico dos MVRNS não estirados. A inibição da atividade do complexo FAK/Src através do tratamento dos MVRNs com PP2 {4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine}aboliu o aumento na fosforilação da AKT, TSC2, e S6 quinase, bem como a hipertrofia dos MVRNs induzida pela depleção da Shp2. A inibição da mTOR (mammalian target of rapamycin) com rapamicina bloqueou o surgimentos da hipertrofia nos MNRNs tratados com siShp2. Os MVRNs tratados com PP2 ou com RNA de interferência, específico para a FAK, apresentaram-se deficientes na ativação e aumento da fosforilação da FAK, Src, ERK (extracellular signal-regulated kinase), AKT, TSC2, e S6 quiinase, e na indução de aumento da área celular em resposta ao estimulo mecânico de estiramento cíclico prolongado in vitro. A Hipertrofia em resposta ao estiramento prolongado também foi prevenida pelo tratamento dos MVRNs com rapamicina. Os resultados são consistentes em apontar que a perda ou diminuição da função da Shp2 (por depleção, mutação ou deleção gênica cardíaco-específica) induz ao aumento da ativação da FAK, AKT e via da mTOR/S6K , que são vias de sinalização sabidamente envolvidas nos processos hipertróficos do miocárdio. Interessantemente os animais portadores de mutação LS-Shp2 apresentaram redução de 50% da atividade fosfatase relacionada ao imunoprecipitado de Shp2 no miocárdio, recapitularam a desordem humana apresentando baixa estatura, dismorfia craniofacial, evidências morfológica, histopatológica, ecocardiográficas e molelculares de presença de cardiomiopatia hipertrófica. Notavelmente o tratamento desses animais com o inibidor específico da mTOR, rapamicina, foi capaz de reverter completamente o fenótipo hipertrófico dos animais LS-Shp2. Consistentemente, o ganho de função da Shp2 (no miocárdio), induzido por mutação NS (Noonan Syndrome), foi acompanhado de diminuição da atividade basal da FAK, bem como da AKT e de proteínas envolvidas na via da mTOR e de redução da área total e largura dos cardiomiócitos adultos quando comparados aos extraídos de animais selvagens. Em conjunto, os dados, aqui apresentados, indicam que a tirosino-fosfatase Shp2 contribui para regular o nível de fosforilação da FAK em cardiomiócitos e para a regulação da expressão de gêneses do programa hipertrófico e do tamanho celular através da modulação da atividade da FAK e mTOR. Sugere também, que a inibição prolongada de Shp2 pode, por si só, induzir ao aparecimento de hipertrofia cardíaca através da FAK pela modulação da via mTOR/S6K / Abstract: Focal Adhesion Kinase (FAK) has been implicated in the sensing and transduction of mechanical forces, which drive changes in cardiac myocyte function and structure, in response to hemodynamic overload, into biochemical events in cardiac myocytes. This study was performed to examine whether Shp2 (Src homology region 2, phosphatase 2) controls Focal Adhesion Kinase (FAK) activity and its trophic actions in cardiomyocytes. Our study was performed in neonatal rat ventricular myocytes subjected to depletion of Shp2 by RNA interference and genetically modified mice carrying mutations that induce gain and loss of function and Shp2 cardiac-specific conditional gene deletion.Depletion of Shp2 by specific small interfering RNA increased the phosphorylation of FAK Tyr397, Src Tyr418, AKT Ser473, TSC2 Thr1462, and S6 kinase Thr389 and induced hypertrophic gene expression pattern (?- MHC) and phenotype of nonstretched NRVMs. Inhibition of FAK/Src activity by PP2 {4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7- (t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine} abolished the phosphorylation of AKT, TSC2, and S6 kinase, as well as the hypertrophy of NRVMs induced by Shp2 depletion. Inhibition of mTOR (mammalian target of rapamycin) with rapamycin blunted the hypertrophy in NRVMs depleted of Shp2. NRVMs treated with PP2 or depleted of FAK by specific small interfering RNA were defective in FAK, Src, extracellular signal-regulated kinase, AKT, TSC2, and S6 kinase phosphorylation, as well as in the hypertrophic response to prolonged stretch. The stretch-induced hypertrophy of NRVMs was also prevented by rapamycin. Subsequently we tested the hypothesis that the introduction of mutations in the Shp2 gene, causing protein deletion or loss of protein function, would contribute to increase the levels of tyrosine phosphorylation of FAK resulting in a hypertrophic phenotype in mice hearts. Likewise, we investigated the possibility that the introduction of a mutation in the Shp2 gene, which leads to gain of function, would result in decrease phosphorylation of FAK. The results were consistent in pointing out that the loss of protein or impairment of the function of Shp2 (gene deletion, depletion or mutation) induces increased activation of FAK, AKT and a the mTOR/S6K pathways, which are signaling pathways known to be involved in controlling cardiac growth and hypertrophy. Ls-Shp2 mice recapitulated the human disorder, with short stature, craniofacial dysmorphia, and morphological, histological, echocardiographic and molecular evidence of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Heart and/or cardiomyocyte lysates from LS-Shp2 mice showed decreased Shp2 catalytic activity, consistent with previous reports that LS mutants have dominant negative effects. Remarkably, the cardiac hypertropic phenotype in LS-Shp2 mice were completely reversed by treatment with the mTOR inhibitor, rapamycin. Consistently, the gain of function of Shp2 (induced by mutation) was accompanied by decreased basal activity of FAK and AKT and proteins involved in the mTOR signaling pathway. These findings demonstrate that basal Shp2 tyrosine phosphatase activity controls the size of cardiomyocytes by downregulating a pathway that involves FAK/Src and mTOR signaling pathways. Our results also establish the tight regulation of FAK phosphorylation by Shp-2 as a potential counter-regulatory signaling in the control of the hyperthophic genetic program in cardiac myocytes / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T07:19:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marin_TalitaMiguel_M.pdf: 14587191 bytes, checksum: b8bac41b29ca5081a5bcb225f83e4773 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Arrazoado. A Quinase de Adesão Focal (FAK) é ativada e contribui para a regulação da sinalização que determina as alterações fenotípicas de cardiomiócitos estimulados mecanicamente. A regulação da atividade da FAK é complexa e depende de mecanismos intramoleculares e da cooperação com a tirosino-quinase Src. Há evidências de que a tirosino-fosfatase SHP-2 contribui para a regulação do nível de fosforilação em resíduos de tirosina e, portanto da atividade da FAK em miócitos ventriculares de ratos neonatos em cultura (MVRNs). Este estudo objetivou examinar se a SHP-2 modula o nível de fosforilação da FAK em MVRNs. Examinamos se em MVRNs controle (i.e. não submetido a estímulo mecânico), a atividade da SHP-2 contribui para o baixo nível de fosforilação em tirosina da FAK e se em MVRNs submetidos a estímulos mecânicos a inibição da atividade da SHP-2 paralela a dissociação FAK/SHP-2 exerce papel permissivo na elevação da fosforilação da FAK. Material e Métodos. Utilizou-se modelo de sobrecarga pressora por coarctação da aorta em ratos (miocárdio-VE) e estiramento in vitro em MVRNs. As abordagens experimentais incluíram técnicas de imunoprecipitação, western blot, imunohistoquímica, atividade de tirosino fosfatase in vitro, expressão de SHP-2 recombinante e avaliação da expressão do gene da cadeia pesada de beta-miosina (ß- miosina). Resultados. A coarctação da aorta (miocárdio-VE) e o estiramento (MVRNs) aumentaram a fosforilação da FAK no resíduo tirosina 397, em miocárdio-VE (200%) e em MVRNs estirados (75%). A FAK imunoprecipitada de amostras controles, encontrou-se associada a SHP-2 e o estímulo mecânico acompanhou-se de redução dessa associação, no miocárdio (60%) e em MVRNs (84%). Experimentos com imunohistoquímica e microscopia confocal demonstraram co-localização da FAK e da SHP-2 em MVRNs controle. Ocorreu redução da atividade de tirosino-fosfatase em imunoprecipitados de anticorpo anti-FAK (25%) e anticorpo anti-SHP-2 (25%) de miocárdio-VE de animais submetidos à coarctação da aorta, e anti-FAK (20%) e anti-SHP-2 (40%) de MVRNs estirados. A SHP-2 recombinante foi capaz de reduzir (70%) in vitro a fosforilação da FAK ativada por estímulo mecânico. Ocorreu aumento (125%) da quantidade de FAK fosforilada em MVRNs controles tratados com TFMS (inibidor seletivo da atividade da SHP-2); naqueles submetidos ao estiramento, o aumento em relação aos MVRNs estirados, mas não tratados com TFMS, foi menor (40%). Ocorreu paralelamente, diminuição (40%) da associação FAK/SHP-2 e aumento da expressão do gene fetal da cadeia pesada da ß - miosina (110%) em MVRNs tratados com TFMS; Os MVRNs tratados concomitantemente com TFMS e PP2 (inibidor farmacológico da FAK), apresentaram atenuação desse aumento (25%). Conclusão. Os dados sugerem que a SHP-2 modula o nível de fosforilação da FAK em MVRNs, exercendo papel inibitório na ativação da FAK, contribuindo para o seu baixo nível de fosforilação em MVRNs e miocárdio na ausência de estímulo mecânico. A diminuição da associação FAK/SHP-2, da atividade específica da SHP-2 em MVRNs ou miocárdio submetidos a estímulos mecânicos e o aumento da fosforilação da FAK mediante tratamento dos MVRNs com TFMS, indicam que a redução da atividade da SHP-2 e da associação a FAK, é um importante mecanismo que colabora para o aumento de fosforilação da FAK em MVRNs submetidos a estímulos mecânicos sustentados. O aumento da expressão da cadeia pesada da ß ¿ miosina conseqüente à inibição da atividade da SHP-2 e a atenuação desse aumento, perante a concomitante inibição da atividade da FAK, corrobora nossa hipótese de que a SHP-2 modula a ativação da FAK em cardiomiócitos, influenciando a reprogramação gênica característica da ativação da sinalização hipertrófica, por estímulo mecânico / Abstract: Mechanical forces drive changes in cardiac myocyte function and structure that occur in response to hemodynamic overload. Focal Adhesion Kinase (FAK) has been implicated in the sensing and transduction of mechanical forces into biochemical events in cardiac myocytes. This study was performed to examine whether the protein tyrosine-phosphatase SHP-2 plays a role in baseline and stretch induced FAK activation and signaling in cultured neonatal rat ventricular myocytes (NRVMs).NRVMs were subjected to cyclic stretch up to 60 min, studied by coimmunoprecipitation, immunoblotting, tyrosine-phosphatase activity assay, RT-PCR, and used in assays utilizing recombinant SHP-2 catalytic domain. Analysis was extended to NRVMs treated with Shp2 inhibitor TFMS and with FAK/Src Inhibitor PP2. FAK had a relatively low basal level of phosphorylation at Tyr397 in non-stretched NRVMs. Cyclic stretch (1HZ, 10%) induced rapid and sustained (up to 60 min) increases in phosphorylation of FAK at Tyr397. The results of coimmunoprecipitation assays indicated that FAK and SHP-2 are associated in non-stretched NRVMs, but cyclic stretch markedly reduced (to 25% and 60% after 10 and 60 min, respectively) the amount of SHP-2 recovered from the anti-FAK antibody precipitates. The tyrosine phosphatase activity of the anti-SHP-2 immunocomplex taken from non-stretched cardiac myocytes was relatively high, but it was markedly reduced (to 60% after 10 and 60 min) in samples of stretched cells. The recombinant PTP domain of SHP-2 was demonstrated to be able to dephosphorylate the native FAK immunoprecipitated from NRVMs. The inhibition of SHP-2 activity by the pharmacological inhibitor TFMS markedly increased FAK phosphorylation at Tyr397 in non-stretched NRVMs to levels comparable to those seen in stretched cells. Treatment with TFMS lasting for 4h was accompanied by a marked increase (to 200) the expression of beta-myosin heavy chain mRNA in non-stretched NRVMs. This effect was attenuated by 25% in NRVMs simultaneous treated with the FAK/Src inhibitor PP2.In conclusion, the present data demonstrated that the basal FAK phosphorylation at Tyr397 is modulated by SHP-2 and that inhibition of SHP-2 during cyclic stretch has a permissive role on FAK activation by mechanical stress. Our results also establish the tight regulation of FAK phosphorylation by SHP-2 as a potential counter-regulatory signaling in the control of the hyperthophic genetic program in cardiac myocytes / Mestrado / Medicina Experimental / Mestre em Fisiopatologia Médica

FUNDAMENTOS: Na cardiomiopatia hipertrófica (CMH) a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE) é causada por hipertrofia dos miócitos e fibrose intersticial. A Angiotensina II (Ang II) pode promover hipertrofia, fibrose e alteração de relaxamento miocárdico. Na hipertrofia secundária a hipertensão o bloqueio dos receptores tipo 1 (AT1) da Ang II diminui a hipertrofia e a fibrose e, em animais com CMH losartan causou reversão da fibrose miocárdica. Os efeitos do antagonismo da Ang II na CMH humana não são conhecidos. OBJETIVOS: Avaliar os efeitos do losartan, um bloqueador dos receptores AT1 da Ang II, sobre a hipertrofia e a função diastólica do VE em pacientes com CMH não obstrutiva. CASUÍSTICA E MÉTODO: Foram estudados 27 pacientes consecutivos portadores de CMH na forma não obstrutiva, com média de idade de 34,4 anos, sendo 14 homens, que receberam losartan 100 mg/dia durante 6 meses. Antes do tratamento e ao final do mesmo foram avaliadas: a classe funcional (CF), a hipertrofia e a função diastólica do VE esquerdo pela ecocardiografia (modo-M, Doppler mitral, venoso pulmonar e Doppler tecidual do anel mitral) e a concentração plasmática do fragmento amino-terminal do pro-peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP). Valores bi-caudais de p<0,05 em testes pareados foram considerados estatisticamente significantes. v RESULTADOS: CF - dos 19 pacientes sintomáticos antes do tratamento, 8 (42%) tornaram-se assintomáticos (p=0,008). A CF média passou de 2,04±0,81 para 1,48±0,64 (p=0,0001). Doppler ecocardiografia - redução do diâmetro atrial esquerdo de 43,3±6,2 mm para 40,5±6,1 mm (p<0,0001), diminuição da velocidade da onda atrial reversa do fluxo venoso pulmonar de 36,4±9,7 cm/s para 32,2±6,2 cm/s (p=0,008), aumento da velocidade diastólica inicial (Ea) do anel mitral de 10,7±3,2 cm/s para 11,95±3,01 cm/s (p=0,004), aumento da razão Ea/Aa de 1,11±0,36 para 1,33±0,48 (p=0,009), e diminuição da razão E/Ea de 8,37±5,4 para 6,46±3,2 (p=0,004). Não ocorreram modificações nas espessuras parietais nem nos diâmetros do VE. NT-proBNP - diminuição do valor mediano de 652 pg/ml para 349 pg/ml, assim como dos quartis e dos valores máximo e mínimo (p=0,003). CONCLUSÃO: Em pacientes com CMH não obstrutiva o antagonismo da angiotensina II com losartan 100 mg/dia durante 6 meses resultou em melhora bioquímica e da função diastólica do VE, sem evidente regressão de hipertrofia ao ecocardiograma. Esses resultados são promissores e indicam possíveis benefícios que podem ser obtidos com medicamentos que atuam inibindo o sistema renina-angiotensina em pacientes com CMH. / BACKGROUND: In hypertrophic cardiomyopathy (HCM) diastolic dysfunction of the left ventricle (LV) is caused by myocite hypertrophy and interstitial fibrosis. Angiotensin II (Ang II) has trophic and profibrotic effects on the heart, and may impair myocardial relaxation. In hypertensive LV hypertrophy Ang II type 1 (AT1) receptors blockade can reverse hypertrophy and fibrosis, and in animals with HCM, losartan reversed myocardial fibrosis. The effects of Ang II antagonism in humans with HCM are unknown. OBJECTIVES: To evaluate the effects of losartan, an AT1 blocker, in patients with non-obstructive HCM, with emphasis on LV diastolic function. PATIENTS AND METHODS: 27 consecutive patients, mean age 34.4 years, 14 males, were treated with losartan 100 mg/day during 6 months. Evaluations were performed at baseline and at 6 months, as follows: functional class (FC), left atrium diameter (LAD), LV hypertrophy and LV diastolic function (M-mode echocardiography, mitral flow and pulmonary venous flow Doppler, mitral annulus tissue Doppler), and plasma concentrations of the amino-terminal fragment of proBNP (NT-proBNP). RESULTADOS: FC - of the 19 symptomatic patients before the treatment, 8 (42%) were free of symptoms at 6 months (p=0.008). There were no changes in LV wall and cavity measures. LAD decreased from 43.3±6.2 mm to 40.5±6.1 mm (p<0.0001), and pulmonary venous atrial reverse velocity decreased from 36.4±9.7 cm/s to 32.2±6.2 cm/s (p=0.008). Tissue Doppler: mitral annulus early diastolic velocity (Ea) increased from 10.7±3.2 cm/s to 11.95±3.01 cm/s (p=0.004), Ea/Aa ratio increased from 1.11±0.36 to 1.33±0.48 (p=0.009), and E/Ea ratio decreased from 8.37±5.4 to 6.46±3.2 (p=0.004). NT-proBNP - there was a decrease in the median value from 652 pg/ml to 349 pg/ml, as well as a decrease in quartiles, maximum and minimum values (p=0.003). CONCLUSION: In patients with non-obstructive HCM, treatment with losartan 100 mg/day during 6 months resulted in Doppler echocardiographic and biochemical changes indicative of LV diastolic function amelioration, in the absence of evident LV hypertrophy regression. These preliminary results are promising and suggest that inhibition of the renin-angiotensin system may be benefic in human HCM