A ortopedia e a odontologia têm especial interesse às tecnologias biocompatíveis que apresentam a fase alfa do fosfato tricálcico (α-TCP), pois estas são capazes de formar hidroxiapatita deficiente em cálcio, similar à óssea. Porém, a baixa resistência mecânica limita sua aplicação. A fim de superar essa limitação, foi agregada acrilamida ao cimento α-TCP, com redutor de líquido, originando o cimento α-TCP de dupla pega. A partir disso foram desenvolvidos compostos à base de cimento de α-TCP e α-TCP de dupla pega agregados dos fármacos sulfato de gentamicina, cloridratos de lidocaína, bupivacaína e levobupivacaína e testada sua funcionalidade como sistemas de liberação de fármacos. Não existem dados bibliográficos sobre liberação de fármacos por sistemas de cimento α-TCP de dupla pega. A metodologia utilizada foi qualiquantitativa. Para as diferenças analíticas considerou-se o intervalo de confiança de 95% com nível de significância menor que 5% (p<0,05). O estudo compreendeu três fases. Na Fase 1 foram elaborados corpos de prova à base de cimento α-TCP e α-TCP de dupla pega com e sem (grupo-controle) adição de fármacos. Na Fase 2 os biomateriais estudados foram caracterizados por difração de raios X, espectroscopia de absorção no infravermelho com transformada de Fourier, microscopia eletrônica de varredura, resistência mecânica a compressão axial, densidade, porosidade e absorção de líquido; sendo também proposta a análise da porosidade por meio de imagens. A Fase 3 corresponde ao estudo da cinética da liberação dos fármacos in vitro, onde os corpos de prova foram imersos em solução tampão fosfato pH 7,0 e as amostras analisadas por meio de UV-vis. A liberação do antibiótico também foi avaliada por Espectroscopia de Impedância Eletroquímica (EIS), como proposta inovadora. Conforme os resultados, ambos os cimentos funcionaram como sistemas de liberação dos fármacos. Tanto o sistema hidrogel, quanto os fármacos não modificaram as propriedades estruturais do cimento. O sistema com hidrogel apresentou melhor resistência mecânica. A difusão Fickiana foi o principal mecanismo envolvido no processo de liberação dos fármacos, com menor influência do relaxamento das cadeias. A técnica de EIS mostrou-se promissora para avaliação de liberação de fármacos. / To better regulate it is necessary to know the new Technologies. Orthopedics and dentistry have demonstrated special interest in biocompatible technologies that present the alpha phase of tricalcium phosphate (α-TCP), whit can form calcium-deficient hydroxyapatite (like bone hydroxyapatite). However, its application is limited by the low mechanical resistance. To overcome this limitation, acrylic hydrogel containing liquid reducer was added to the α-TCP cement, resulting in the α-TCP double setting cement. From this, composites of α-TCP and α-TCP double setting cements aggregates of the drugs gentamicin sulfate, lidocaine, bupivacaine and levobupivacaine hydrochlorides were developed and the functionality drug delivery systems was tested. There isn't bibliographic data about drugs release systems by α-TCP double setting cement. Qualitative and quantitative methodologies were applied. For the analytical differences, we considered the 95% confidence interval with a level of significance lower than 5% (p <0.05). It comprised three different phases. In Phase 1, an α-TCP and α-TCP double setting cement specimens were prepared with and without (control group) drugs addition. In Phase 2, the studied biomaterials were characterized by X-ray diffraction, Fourier transform infrared spectroscopy, scanning electron microscopy, compression mechanical resistance, density, porosity and liquid absorption, being also proposed of the porosity analysis by images. The Phase 3 corresponds to the study of the in vitro drug release kinetics. The specimens were immersed in phosphate buffer solution pH 7.0 and the samples analyzed by UV-vis. As an innovative proposal, drug release was also assessed using Electrochemical Impedance Spectroscopy (EIS). According to the results, both cements functioned as controlled drug delivery systems. The hydrogel improved the properties of cement moreover the drugs did not impair these properties. Fick diffusion was the main mechanism involved in the process of drug release by composites, with a minor influence of polymer chain relaxation. The EIS technique proved to be promising for the evaluation of drug release.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1213_1.pdf: 2248543 bytes, checksum: c61e827a8a080d6c71a5bbbe926970ef (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Microesferas são sistemas poliméricos de liberação controlada capazes de aumentar a biodisponibilidade e diminuir a toxicidade de uma variedade de fármacos. Complexos de inclusão de fármacos com ciclodextrinas podem modificar as características físico-químicas e de cinética de liberação de microesferas. A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) é um princípio ativo extraído do Croton cajucara Benth com várias atividades farmacológicas, tais como a hipoglicemiante. Entretanto, a sua baixa solubilidade em água e hepatotoxicidade restrigem a sua aplicação terapêutica. O objetivo deste estudo foi avaliar a influência da presença de t-DCTN e complexo de inclusão de t-DCTN com hidroxipropil-&#946;-ciclodetrina (t-DCTN:HP&#946;CD) em microesferas de policaprolactona (PCL) e poliácido láctico e glicólico (PLGA) em suas propriedades físico-químicas e de cinética de liberação. Três diferentes sistemas de microesferas contendo t-DCTN, t-DCTN:HP&#946;CD ou de t-DCTN:HP&#946;CD e t-DCTN coencapsuladas foram preparados pelo método de emulsão múltipla (a/o/a) segido de evaporação do solvente. O polietilenoglicol (PEG) e o álcool polivinilico (PVA) foram usados como estabilizantes das emulsões simples e múltipla, respectivamente. Inicialmente, foram realizados estudos de pré-formulação com microesferas de PCL (sem fármaco) utilisando análise fatorial fracionária 24&#8722;1, variando-se as concentrações de PEG e PVA, e os volumes das fases aquosas interna e externa. Com isso, foi investigada a influência dos parâmetros no tamanho de partículas (dv) e polidispersão (span) das microesferas de PCL. A análise fatorial mostrou ser uma excelente ferramenta para a otimização de micropartículas de PCL. A variação dos volumes das fases aquosas interna e externa das emulsões afetaram consideravelmente o dv e o span dos sistemas. O dv das micropartículas de PCL variou de 6,68 to 28,41 &#956;m e o span de 1,16 to 4,76 com a variação dos fatores. Considerando as formulações mais estáveis, microesferas de PCL e PLGA contendo t-DCTN ou t-DCTN:HP&#946;CD foram preparadas para avaliar a influência da natureza do polímero. A t-DCTN foi encapsulada com êxito nas microesferas de PCL e PLGA com uma quantidade de fármaco encapsulada de 4% e 6% na razão de 1:10 de fármaco:polímero, respectivamente. As microesferas contendo t-DCTN:HP&#946;CD apresentaram uma superfície lisa, e uma diminuição da quantidade de fármaco encapsulada, do tamanho de partícula e dos parâmetros de porosidade, em relação àquelas contendo somente t-DCTN. A coencapsulação de t-DCTN:HP&#946;CD com t-DCTN na razão 1:5 de fármaco:polímero aumentou a quantidade de fármaco encapsulada para 14% em microesferas de PLGA, com tamanho de partículas (dv=9,59 &#956;m) e polidispersão (span=1,57) satisfatórios. No que se refere a cinética de liberação in vitro, os perfis apresentaram uma boa correlação com o modelo fickiano, indicando que a difusão está envolvida no mecanismo de liberação. O complexo de inclusão t-DCTN:HP&#946;CD modificou as propriedades de liberação das microesferas, produzindo menores velocidades de difusão k2 de 0,105 (PCL) e k2 de 0,107 (PLGA), quando comparadas aos sistemas contendo t-DCTN, k2 de 0,289 (PCL) e k2 de 0,395 (PLGA), respectivamente. A coencapsulação também reduziu o efeito burst (1,5%) e a velocidade de difusão (k2=0,079). Os resultados sugerem uma menor afinidade da t-DCTN pela matriz de PCL em relação ao PLGA, devido à menor quantidade de fármaco encapsulada, maior modificação do potencial zeta, bem como, maior efeito burst e cinética de liberação mais rápida. Portanto, a microencapsulação de t- DCTN e complexo de inclusão t-DCTN:HP&#946;CD em polímeros biodegradáveis pode ser uma alternativa terapêutica inovadora na avaliação da atividade hipoglicemiante da t-DCTN

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1129_1.pdf: 2565662 bytes, checksum: 98d6ebf8c63b9eff4f2996448613c39a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) é um diterpeno presente nas cascas da espécie Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae) sendo atribuídas atividades hipoglicemiante, antiinflamatória, antiestrogênica, antiulcerogênica e principalmente antitumoral, a qual demonstrou grande atividade contra Carcinoma de Erlich e Sarcoma 180. Apesar da expressiva atividade da t-DCTN, tem sido descrito o aumento do número de casos de hepatite tóxica relacionadas ao uso da infusão das cascas desta planta em altas concentrações. Os efeitos tóxicos da substância no organismo podem ser evitados pelo uso de formas farmacêuticas de liberação controlada. Nanocápsulas são preparações de diâmetro nanométrico que contêm uma fina camada polimérica envolvendo um núcleo líquido ou semisólido. Esses sistemas têm a capacidade de encapsular diferentes fármacos em seu interior, promovendo uma liberação controlada dentro de uma faixa terapêutica, reduzindo os picos plasmáticos, e, consequentemente, proporcionando uma melhoria de sua biodisponibilidade. Além disso, esses sistemas diminuem a toxicidade dos fármacos encapsulados e ainda, os protegem contra fatores externos melhorando a estabilidade do bioativo. Para caracterizar esses sistemas é de extrema importância quantificar o fármaco e determinar a sua eficiência de encapsulação nas nanopartículas. Desta forma, se faz necessária a utilização de metodologia validada, a fim de se alcançar resultados confiáveis. O objetivo desse trabalho foi preparar e caracterizar nanocápsulas contendo t-DCTN e validar um método de quantificação por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A validação do método cromatográfico seguiu os protocolos de validação preconizados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e pela International Conference on Harmonisation. A validação da metodologia analítica se mostrou exata, precisa, sensível e reprodutível, sendo possível determinar quantitativamente a t-DCTN em nanocápsulas convencionais e furtivas. Os resultados revelaram que foi possível preparar nanocápsulas contendo 1,0 mg.mL-1 de t-DCTN com uma eficiência de encapsulação superior a 97% em ambos os sistemas poliméricos. Desta forma, foi possível obter nanocápsulas contendo t-DCTN e desenvolver um método analítico validado para quantificação do bioativo em nanocápsulas convencionais e furtivas de modo confiável

A doença de Chagas causada pelo Trypanosoma cruzi representa um grave problema de saúde pública na América Latina e cada vez mais em todo o mundo, afetando principalmente regiões de baixo poder aquisitivo, e por isso negligenciada pela indústria farmacêutica. Atualmente apenas um fármaco está disponível, o benzonidazol, o qual apresenta eficácia limitada e está associado a diversos efeitos colaterais. Estudos recentes demonstraram atividade tripanocida do ácido ursólico, entretanto sua utilização é limitada pela alta hidrofobicidade, sendo o uso dos nanocarreadores lipossomais reconhecido como uma estratégia promissora para solucionar tal limitação, além de serem sistemas altamente versáteis e biocompatíveis. Neste trabalho, foram desenvolvidos lipossomas de fosfatidilcolina e colesterol contendo ácido ursólico pela técnica da evaporação do solvente e hidratação do filme lipídico seguida de sonicação, permitindo a obtenção de vesículas unilamelares e com baixa polidispersividade. A partir da avaliação preliminar da estabilidade das dispersões, a adição do colesterol na razão molar 10:1 fosfatidilcolina:colesterol foi essencial para a manutenção do conteúdo encapsulado quando a formulação foi estocada em temperatura ambiente e melhor retenção do conteúdo a 4°C (90%). Após a liofilização o emprego de sucrose na razão molar 1:10 lipídeo:açúcar, a formulação manteve o tamanho e distribuição de tamanho e impediu a agregação das vesículas. A formulação obtida foi caracterizada por microscopia eletrônica de transmissão, apresentando diâmetro entre 100 e 120 nm, também observado pelo espalhamento dinâmico da luz. As análises por espectroscopia no infravermelho e calorimetria exploratória diferencial demonstraram uma forte interação do fármaco com a membrana fosfolipídica por interações de hidrogênio, assim como uma menor mobilidade das cadeias lipídicas e formação de uma matriz vítrea a qual foi responsável pela efetiva crioproteção das vesículas. Estudo in vitro do perfil de liberação do fármaco a partir dos lipossomas pela técnica da diálise resultou em alta retenção do conteúdo encapsulado e uma liberação sustentada deste. A partir de ensaio biológico in vitro empregando azul de trypan, a formulação liofilizada contendo ácido ursólico se mostrou segura até a concentração em que seria necessária para carrear 32 ?M do fármaco, considerando a linhagem de mamíferos LLC-MK2. Em relação à atividade tripanocida em linhagem da cepa CL da forma epimastigota empregando MTT, o lipossoma contendo o fármaco foi capaz de causar morte celular do parasita em 100%, considerando-se um possível efeito sinérgico do ácido ursólico e o colesterol, cuja seletividade à membrana do parasita tem sido recentemente demonstrada. Contudo apenas a formulação contendo o ácido ursólico apresentou índice de seletividade aceitável, o que está relacionado com o efeito citoprotetor do ácido ursólico. / Chagas disease caused by Trypanosoma cruzi is a serious public health problem in Latin America and is an increasing disease around the world, mainly affecting regions with low purchasing power, and therefore Chagas disease is considered neglected by the pharmaceutical industry. Today, only one product is available, benznidazole, which has limited efficacy and is associated with several side effects. Recent studies have shown trypanocidal activity of ursolic acid, however its use is limited by the high hydrophobicity. The use of liposomal nanocarriers is recognized as a promising strategy to address this limitation and they are highly versatile and biocompatible systems. In this study, ursolic acid loaded phosphatidylcholine and cholesterol liposomes were developed using the solvent evaporation and lipid film hydration technique followed by sonication, allowing unilamellar vesicles formation with low polydispersity. From the preliminary assessment of the dispersion stability, the addition of cholesterol allowed the encapsulation efficiency maintenance when the formulation was stored at room temperature and better drug retention at 4°C (90%). After lyophilization employing sucrose 1:10 lipid:sugar molar ratio, the formulation manteined the size and size distribution and vesicle aggregation was prevented. The formulation obtained was characterized by transmission electron microscopy, with diameter between 100 and 120 nm, also observed by dynamic light scattering. The analysis by infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry showed a strong hydrogen interaction between ursolic acid and the phospholipid membrane, as well as a lower mobility of the lipid chains and glassy matrix formation which was responsible for the effective cryoprotection. In vitro drug release profile from liposomes by dialysis technique resulted in high retention of the encapsulated content and a sustained release. From in vitro biological assay using trypan blue, the ursolic acid loaded lyophilized liposomes proved to be safe up to a concentration that would be required to carry 32 ?M of the drug, considering the LLC-MK2 mammalians cell line. Regarding the trypanocidal activity of epimastigotes CL strain by MTT technique, the ursolic acid loaded liposomes showed greater efficacy than blank liposome able to causing 100% of parasite cell death, considering a possible synergism effect of ursolic acid and cholesterol, whose selectivity to the parasite membrane has been recently demonstrated. However, only the formulation containing ursolic acid showed acceptable selectivity index, which is related to the ursolic acid cytoprotective effect.

Cristais líquidos são sistemas que se apresentam em um estado intermediário entre o estado sólido e líquido. A monoleína é um lipídio polar com capacidade de formar diferentes tipos de cristais líquidos liotrópicos na presença de água, caracterizados como fase lamelar, cúbica e hexagonal. Devido à capacidade de controlar a liberação dos fármacos incorporados e às propriedades mucoadesivas, estes sistemas são considerados potenciais veículos para a liberação controlada de fármacos na mucosa bucal. Sabendo que o desenvolvimento da cárie e doença periodontal está relacionado com a formação do biofilme, é necessário seu controle e prevenção para manutenção da saúde bucal. Dentre os agentes químicos disponíveis para prevenir e/ou diminuir a formação do biofilme, cloreto de cetilpiridínio (CCP), polihexametileno biguanida (PHMB) e Triclosan® têm sido amplamente utilizados. Em vista disso, o objetivo deste estudo foi desenvolver e caracterizar sistemas líquido-cristalinos de fase lamelar e cúbica formados por monoleína e água contendo antimicrobianos com aplicabilidade bucal. Os sistemas foram desenvolvidos usando monoleína e água e os antimicrobianos avaliados foram o CCP, o PHMB e o Triclosan®. A formação das fases líquido-cristalinas com e sem a presença de cada fármaco estudado foi identificada por microscopia de luz polarizada. Além disso, foi avaliado o intumescimento dos sistemas contendo os fármacos estudados após contato com saliva artificial; a atividade antimicrobiana e o perfil de liberação in vitro, bem como o tempo de permanência e a força de mucoadesão ex vivo em mucosa de bochecha de porco. Foi possível obter os sistemas líquido-cristalinos para os fármacos avaliados, e o intumescimento de todos os sistemas foi caracterizado como cinética de segunda ordem. Os resultados do perfil de liberação e da atividade antimicrobiana in vitro para PHMB e Triclosan® foram favoráveis para aplicação bucal, no entanto, o CCP não é adequado para veiculação neste sistema. O perfil de liberação dos fármacos à partir desses sistemas foi influenciado pelas propriedades físico-químicas e concentração dos fármacos, bem como pelo intumescimento. Ainda, a fase lamelar apresentou maior tempo de permanência que a fase cúbica e a força de mucoadesão média da fase lamelar foi de 1,02 ± 0,50 N e da fase cúbica foi de 0,45 ± 0,10 N. Logo, os sistemas líquido-cristalinos de monoleína e água são um interessante veículo com potencial para liberação controlada dos antimicrobianos PHMB e Triclosan® na mucosa bucal com o objetivo de otimizar a eficácia destes fármacos. / Liquid crystals are systems which are in an intermediate state between solids and liquids. Monoolein is a polar lipid capable of forming different types of lyotropic liquid crystals in aqueous environment, which can be classified into lamellar, cubic and hexagonal mesophases. Due to its ability to control drug release and its mucoadhesive properties, these systems have been considerated as potential vehicle to control drug release on buccal mucosa. Based on the knowledge that the development of caries and periodontal disease is related to the biofilm formation, it is necessary their control and prevention to maintain the buccal health. Among the available chemical agents to prevent and/or reduce biofilm formation, cetylpyridinium chloride (CPC), polyhexamethylene biguanide (PHMB) and Triclosan® have been widely used. Based on these facts, the objective of this study was to develop and characterize liquid-crystalline systems formed by monoolein and water, containing antimicrobial agents with buccal applicability. The systems were developed using monoolein and water, and the antimicrobial agents evaluated were CCP, PHMB and Triclosan®. The liquid-crystalline phases with and without the presence of each drug was identified by polarized light microscopy. Furthermore, it was evaluated the swelling of the systems containing the drugs studied after contact with artificial saliva; the in vitro antimicrobial activity and its release profile, as well as the residence time and ex vivo mucoadhesion strength on pig cheek mucosa. It was possible to obtain liquid-crystalline phases for all drugs, and the swelling of all systems was characterized according to second-order kinetics. The results of release profile and antimicrobial activity in vitro to PHMB and Triclosan® were favorable for buccal application, however CCP is not suitable to be released from these systems. The drug release profile from these systems was influenced by the physicochemical properties and loading of the drugs, as well as by swelling. Furthermore, the lamellar phase showed greater residence time that the cubic phase and the mucoadhesion strength average of lamellar phase was 1.02 ± 0.50 N and for cubic phase was 0.45 ± 0.10 N. Thus, the liquid crystalline systems forming by monoolein and water are an interesting vehicle with potential to control release of the PHMB and Triclosan® on the buccal mucosa in order to optimize the drug effectiveness.

O câncer de próstata é o tipo de câncer mais incidente no sexo masculino, sendo estimados 68.220 novos casos no Brasil para cada ano do biênio 2018-2019. Embora tenha-se observado um enorme progresso no tratamento do câncer de próstata nas últimas décadas, esta doença continua sendo a segunda maior causa de mortes relacionadas ao câncer em homens. Entre os fármacos indicados para o seu tratamento, o docetaxel aparece como escolha de primeira-linha dada sua grande eficácia terapêutica. Entretanto, efeitos adversos severos estão relacionados ao uso deste fármaco. Para superar estes problemas, a veiculação de quimioterápicos em sistemas de liberação nanoestruturados vem sendo amplamente estudada nos últimos anos, dados os diversos benefícios que oferece. Deste modo, o presente trabalho visou desenvolver, caracterizar e avaliar biologicamente nanopartículas poliméricas a base de um copolímero de policaprolactona-DL-?-tocoferol-polietilenoglicol-1000 (PCL-TPGS) contendo docetaxel para uso na terapia do câncer de próstata. As nanopartículas foram obtidas pela técnica de nanoprecipitação e caracterizadas por suas características físico-químicas, morfológicas e biológicas. Os sistemas foram obtidos com sucesso e possuem distribuição de tamanhos adequada para os objetivos propostos (PSD 130 ± 18 nm, PDI 0,10 ± 0,04 e ZP -30,1 ± 2,3 mV), alto rendimento, eficiência de encapsulação e capacidade de carga (98,7 ± 3,2%, 96,2 ± 1,1% e 5,01 ± 0,32%, respectivamente). Os estudos calorimétricos e espectroscópicos permitiram avaliar o estado físico do fármaco na nanopartícula e sugerir a encapsulação. Ensaios biológicos demonstraram elevada capacidade dos nanocarreadores contendo docetaxel em causar dano celular em linhagem de câncer de próstata (PC-3), atingindo EC50 de 0,4760 ± 0,092 nM. A avaliação da internalização celular resultou em 97,64 ± 1,21%, coerentes com os resultados de citotoxicidade. Estudos in vivo demonstraram eficácia do sistema desenvolvido em modelo animal, cuja capacidade de redução tumoral foi superior à formulação comercial de docetaxel. O sistema desenvolvido tem potencial para o aprimoramento da terapia citotóxica convencional em humanos, sendo necessários estudos posteriores para a assegurar sua segurança clínica. / Prostate cancer is the most common type of cancer in men, with an estimated 68,220 new cases in Brazil for each year of the 2018-2019 biennium. Although tremendous progress has been made in the treatment of prostate cancer in recent decades, this disease remains the second leading cause of cancer-related deaths in men. Among the drugs indicated for its treatment, docetaxel appears as a first-line choice given its great therapeutic efficacy. However, severe adverse effects are related to the use of this drug. To overcome these problems, the delivery of chemotherapy in nanostructured release systems has been widely studied in recent years, given the several benefits it offers. Thus, the present work aimed to develop, characterize and biologically asses polymeric nanoparticles based on a copolymer of polycaprolactone- DL-?-tocopherol-polyethylene glycol-1000 (PCL-TPGS) containing docetaxel for use in prostate cancer therapy. The nanoparticles were obtained by the nanoprecipitation technique and characterized by their physical-chemical, morphological and biological characteristics. The systems were successfully obtained and have suitable size distribution for the proposed objectives (PSD 130 ± 18 nm, PDI 0.10 ± 0.04 and ZP- 30.1 ± 2.3 mV), high yield, encapsulation efficiency and loading capacity (98.7 ± 3.2%, 96.2 ± 1.1% and 5.01 ± 0.32%, respectively). Calorimetric and spectroscopic studies allowed the evaluation of drug physical state within the nanoparticle and suggest the encapsulation. Biological assays demonstrated a high ability of docetaxel-containing nanocarriers to cause cell damage in prostate cancer cell line (PC-3), reaching EC50 of 0.4760 ± 0.092 nM. The evaluation of the cellular internalization resulted in 97.64 ± 1.21%, consistent with the results of cytotoxicity. In vivo studies demonstrated efficacy of the system developed in an animal model, whose tumor reduction capacity was superior to the commercial formulation of docetaxel. The developed system has potential for the improvement of conventional cytotoxic therapy in humans, and further studies are needed to ensure its clinical safety.

O objetivo deste estudo foi avaliar clinicamente em humanos sistemas semissólidos (géis) e filmes contendo sal de metronidazol e conjugado de benzoato de metronidazol associados à raspagem e alisamento radicular (RAR), para o tratamento de periodontite. Foram avaliados o pH do fluido crevicular, os níveis clínicos de inserção óssea de suporte aos dentes envolvidos no tratamento periodontal, antes e após os tratamentos, além do perfil de liberação dos fármacos por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Participaram do estudo 45 pacientes da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto USP, de ambos os gêneros, os quais possuíam ao menos 2 dentes com periodontite crônica, compondo um total para o estudo de 96 dentes, divididos aleatoriamente em 3 grupos: grupo 1 raspagem e alisamento radicular (RAR) controle ativo; grupo 2 RAR + filme com metronidazol; grupo 3 RAR + gel de metronidazol. As concentrações de metronidazol e o tempo de liberação do fármaco no fluido crevicular gengival foram monitorados, avaliando-se ainda os efeitos dessas formulações com relação a parâmetros clínicos da periodontite. Os efeitos dos tratamentos foram avaliados pelo acompanhamento longitudinal de parâmetros clínicos (profundidade de sondagem, nível clínico de inserção e sangramento à sondagem). Os resultados da análise das concentrações de metronidazol e benzoato de metronidazol na bolsa periodontal dos pacientes foram considerados em avaliação paralela intragrupos e demonstraram que o filme e o gel foram detectados em concentração efetiva até 48 horas após a aplicação in situ, porém não foi observada diferença significante entre os grupos avaliados. Quanto aos valores de pH após o tratamento, eles variaram entre 6 e 8. No nível clínico de inserção houve diferença estatística significante entre os três grupos avaliados, sendo que o grupo que recebeu apenas tratamento periodontal convencional apresentou os melhores valores. Houve redução progressiva do sangramento à sondagem nos tempos T15 e T30 nos três grupos considerados. No que se refere aos parâmetros clínicos, ambas as terapias (gel e filme) foram eficazes em promover a redução na profundidade à sondagem, ganho no nível clínico de inserção e apresentaram melhora na saúde periodontal considerando-se o menor sangramento após a sondagem que o grupo controle (RAR somente). / The objective of this study was to clinically evaluate in humans semisolid (gels) and films systems containing metronidazole and metronidazole benzoate conjugate salts associated with scaling and root planing (SRP) for the treatment of chronic periodontitis. It was evaluated the pH of crevicular fluid and clinical bone attachment levels of the teeth involved in periodontal disease, before and after treatment, in addition to the release profile of drugs by high-performance liquid chromatography (HPLC). The study included 45 patients (both genders), from School of Dentistry of Ribeirão Preto, University of São Paulo, which had at least two teeth with chronic periodontitis, making a total for the study of 96 teeth which were randomly divided into 3 groups: Group 1 - scaling and root planing (SRP) - active control; Group 2 - RAR + film with metronidazole; Group 3 - SRP + gel with metronidazole. The metronidazole concentration and the drug release profile time in gingival crevicular fluid were monitored by evaluating the effects of such formulations, further with respect to clinical parameters of periodontitis. The effects of the treatments were evaluated for longitudinal monitoring of clinical parameters (probing depth, clinical attachment level and bleeding on probing). The results of the analysis of metronidazole and metronidazole benzoate concentrations in periodontal pockets of the patients were considered in a intragroup parallel evaluation and showed that the film and the gel were both detected in effective concentration till 48 hours after in situ application, but there was no difference significant between the groups. As for pH values after treatment, they ranged from 6 to 8. In clinical attachment level it was no statistically significant difference among the three groups, and the group that received only conventional periodontal treatment showed the best values. There was a progressive reduction in bleeding on probing in T15 and T30 times in all the three groups considered. With regard to clinical parameters, both therapies have been effective in promoting reduction in probing depth and gain in clinical attachment level as the control group, and both therapies showed improvement in periodontal health considering minor bleeding after probing that the (SRP alone) control group.

A nistatina (NYS) é o fármaco de primeira escolha no tratamento da candidíase oral, que frequentemente acomete mais os indivíduos imunocomprometidos e pacientes com outras desordens (diabetes não tratada, neoplasias, imunodeficiências). No mercado brasileiro, a NYS é encontrada na forma de suspensão oral aquosa, onde o procedimento para sua administração consiste em bochechar o medicamento. Apesar de haver a indicação de que se mantenha o contato direto entre fármaco e a mucosa oral, na qual se encontra a Candida spp., o que aumentaria expressivamente o sucesso terapêutico, a suspensão não apresenta tal propriedade. Assim, a NYS que é fármaco com ação efetiva contra a candidíase oral, é considerada pertencente à Classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, ou seja, apresenta baixa solubilidade e baixa permeabilidade. A baixa solubilidade pode comprometer sua disponibilidade na cavidade oral, e consequentemente, sua ação farmacológica. Diante desse quadro, o objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento de dispersões sólidas de NYS para o tratamento da candidíase oral, e sua posterior incorporação em gel mucoadesivo oral, favorecendo a formulação no local de ação. As dispersões sólidas são sistemas farmacêuticos, onde um fármaco pouco solúvel em água encontra-se dispersado em um carreador, no estado sólido. Os carreadores normalmente são hidrofílicos, o que permite que esses sistemas sejam empregados para aumentar a solubilidade aquosa do fármaco. Assim, foram desenvolvidas as dispersões sólidas de NYS, pelo método de eliminação do solvente, empregando como carreadores, lactose, HPMC, poloxamer 407 e poloxamer 188. Essas foram submetidas à caracterização por análise térmica, usando os ensaios de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG). Dentre essas dispersões sólidas, aquelas que se mostraram com comportamento térmico sugerindo a formação de um novo \"sistema\", foram analisadas por meio de ensaio de solubilidade. Dessa forma, a formulação NYS DS G2 (49) se destacou, pois apresentou maior solubilidade em água (4,484 mg/mL); em pH 5,5 (4,249 mg/mL) e em pH 7,0 (4,293 mg/mL), ou seja, houve um aumento de 1,426 vezes em água; 4,227 vezes em pH 5,5; e 2,743 vezes em pH 7,0. Essa formulação foi, por fim avaliada por difração de raio-X e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier, técnicas que corroboraram com a análise térmica quanto à indicação de formação da dispersão sólida. Por sua vez, essa dispersão sólida foi incorporada em 4 bases de géis mucoadesivos de carbopol ® 934 PNF, alterando apenas a concentração do polímero (0,5; 1,0; 1,5; 2,0 %p/p). Foi observado que a liberação de NYS DS G2 (49) foi superior, quando comparada à liberação de NYS MP a partir do gel, e através do ensaio de mucoadesão, percebeu-se que os géis desenvolvidos apresentaram propriedades mucoadesivas compatíveis com relatos na literatura, independentemente da quantidade de carbopol ® empregada. As características reológicas foram distintas, e foi observado que as formulações Gel A e Gel B, que possuem menor quantidade de polímero, tiverem um indicativo de comportamento de fluido newtoniano, diferente dos demais, o que pode não ser desejado para esse tipo de forma farmacêutica tópica e semi-sólida. Ao final desse trabalho, pode-se concluir que foi possível desenvolver um sistema farmacêutico na forma de dispersão sólida com maior solubilidade que a NYS pura, e sua incorporação em uma forma farmacêutica mucoadesiva, e que a liberação da NYS na forma DS foi muito superior que o fármaco na forma \"convencional\", o que permite que a NYS esteja mais disponível na cavidade oral, e também junto à mucosa bucal, o que levaria a efeito farmacológico mais efetivo do antifúngico. / Nystatin (NYS) is the drug of first choice in the treatment of oral candidiasis that most often affect immunocompromised individuals, and patients with other disorders. In the Brazilian market, NYS is found in the form of aqueous oral suspension, a medication used in the form of mouthwash. Although there is an indication to maintain direct contact between the drug and the oral mucosa, where Candida spp. is found, as well as where therapeutic success would significantly be increased, the suspension has no such property. Thus, the NYS is an effective drug against oral candidiasis, and belongs to Class IV of the Biopharmaceutical Classification System, it has low solubility and low permeability. The low solubility can compromise its availability in the oral cavity, and consequently, its pharmacological action. Given this situation, the objective of this work was the development of solid dispersions of NYS for the treatment of oral candidiasis, and its subsequent incorporation into oral mucoadhesive gel, in order to facilitate its action. Solid dispersions are pharmaceutical systems, in which a solid drug poorly soluble in water is dispersed in a carrier. These carriers are usually hydrophilic, and this allows the systems to be employed in order to increase the aqueous solubility of the drug. Thus, the solid NYS dispersions were developed by the solvent evaporation method, employing lactose, HPMC, poloxamer 407 and poloxamer 188 as carrier. These samples were subjected to characterization by thermal analysis, using differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetry / derivative thermogravimetry (TG / DTG). Among these solid dispersions, those samples which showed a specific thermal behavior suggesting the formation of new \"system\" were analyzed by solubility test. Thus, the NYS DS G2 formulation (49) stood out, once it showed greater solubility in water (4.484 mg/mL); at pH 5.5 (4.249 mg/mL) and pH 7.0 (4.293 mg/mL), in other words, an increase of 1,426 times in water; 4,227 times at pH 5.5; and 2,743 times at pH 7.0. This formulation was finally evaluated by X-ray diffraction, infrared spectroscopy with Fourier transform, techniques that corroborate the thermal analysis, indicating the formation of the solid dispersion. On the other hand, this solid dispersion was incorporated into 4 Carbopol ® 934 PNF mucoadhesive gels, with a variation of the polymer concentration. It was observed that NYS is improved of delivery from the gels, employing mucoadhesion test, and was also observed that the gels have mucoadhesive properties consistent with reports in the literature. However, the rheological characteristics are different, and it was observed that the Gel A and Gel B formulations, which has a lower amount of polymer behaved as a Newtonian fluid, which may not be desired for this type of topical gel. As conclusion, it was possible to develop a pharmaceutical system in the form of solid dispersion with greater solubility than the pure NYS, and their incorporation in a mucoadhesive dosage form and the release of NYS as DS was far superior wherein the drug in the \"conventional\" manner, which allows the NYS is longer available in the oral cavity, and also adjacent to the buccal mucosa, leading to more effective pharmacological effect of the antifungal agent.

A doença de Chagas é causada pelo Trypanosoma cruzi e acomete milhões de pessoas, principalmente as de baixa renda em países subdesenvolvidos. É considerada uma doença negligenciada, não existindo uma terapia eficaz contra os parasitas na fase crônica da doença. Estudos preliminares demonstraram que o ácido ursólico apresenta atividade tripanocida, entretanto, este fármaco possui baixa solubilidade em água, o que prejudica a sua biodisponibilidade. Com o intuito de viabilizar a terapia com ácido ursólico, as nanopartículas poliméricas são sistemas de liberação promissores, devido a sua capacidade de liberação modificada. Além disso, os sistemas nanoencapsulados destacam-se pela alta eficiência de encapsulação do fármaco, proteção contra degradação, e menor possibilidade de causar toxicidade. O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a caracterização de nanopartículas de policaprolactona para a veiculação de ácido ursólico, visando à otimização da terapia da Doença de Chagas. O estudo teve início com o desenvolvimento das nanopartículas poliméricas contendo ácido ursólico. A formulação obtida neste estudo pela técnica da nanoprecipitação apresentou menor valor de tamanho de partícula (173,17±4,20) e índice de polidispersividade (0,09±24,77), com perfil monomodal, potencial zeta de -36 mV e eficiência de encapsulação de 94,1±1,31%. O tamanho das partículas observado na microscopia eletrônica de varredura demonstrou ser compatível com os valores observados nas análises de espalhamento dinâmico de luz, embora tenha apresentado uma característica agregada e ligeiramente esférica. Através da determinação do coeficiente de partição do ácido ursólico foi possível avaliar a alta lipofilicidade do ácido ursólico. Na determinação do coeficiente de solubilidade do ácido ursólico, o lauril sulfato de sódio foi o tensoativo de escolha para o estudo in vitro do perfil de liberação, solubilizando aproximadamente 300 ?g.mL-1 de fármaco, mas não foi possível a realização do estudo in vitro do perfil de liberação, devido a sua característica altamente lipofílica. O estudo da citotoxicidade por ensaio de resazurina mostrou que a formulação escolhida não alterou a viabilidade celular de células LLCMK2, portanto sem toxicidade para o meio biológico, bem como evidenciou a capacidade das nanopartículas poliméricas contendo ácido ursólico de reduzir a viabilidade dos parasitas em aproximadamente 50%. A avaliação da atividade biológica do ácido ursólico em camundongo C57BL/6 infectados com a cepa Y do Trypanosoma cruzi apresentou uma redução acentuada (p<0,001) dos tripomastigotas quando comparados ao grupo I, sugerindo uma liberação sustentada do ácido ursólico nesse modelo de nanopartículas poliméricas. Como conclusão, as nanopartículas poliméricas contendo ácido ursólico podem ser propostas como uma abordagem quimioprofilática da doença de Chagas, considerando a necessidade dessa medida de segurança para pacientes que recebem transfusão sanguínea no Sistema Único de Saúde no Brasil. / Chagas disease is caused by parasite Trypanosoma cruzi and affects millions of lowincome in developing countries and because of that it is neglected by the pharmaceutical industry and there is no effective therapy against parasites in the chronic phase of the disease. Preliminary studies showed that ursolic acid presents tripanocidal activity, however, it has low water solubility, which reduces its bioavailability. Among the existing drug delivery systems, polymeric nanoparticles play a central role, due to their ability to sustain or control the release of drugs. Moreover, nanocoated systems are distinguished by high drug encapsulation efficiency, protection from degradation, and less likely to cause irritation. The aim of this work is development and characterization of the polymeric nanoparticles containing ursolic acid, aiming to optimize the treatment of Chagas disease. The study began with the development of polymeric nanoparticles containing ursolic acid. The formulation obtained in this study by the nanoprecipitation technique showed the lowest particle size (173.17 ± 4.20) and polydispersity index (0.09 ± 24.77), with monomodal profile, zeta potential of -36 mV and encapsulation efficiency was 94.1% ± 1.31. The size of the particles observed by scanning electron microscopy showed to be compatible with the values observed in the analysis of dynamic light scattering, although it had an aggregate and slightly spherical characteristic. By determining the coefficient of ursolic acid partition was possible to evaluate the high lipophilicity of ursolic acid. In determining the solubility coefficient of ursolic acid, sodium lauryl sulfate was the surfactant of choice for studying in vitro release profile, solubilizing approximately 300 ?g.mL-1 of the drug, but it has not been possible to conduct the study in vitro release profile, due to its highly lipophilic character. The study of resazurin cytotoxicity assay showed that the formulation did not alter the cell viability of LLCMK2 cells, and therefore, without toxicity to the biological environment and demonstrated the ability of the polymeric nanoparticles containing ursolic acid to reduce the viability of parasites in approximately 50 %. The evaluation of biological activity of ursolic acid in mice C57BL/6 mice infected with the Y strain of Trypanosoma cruzi showed a marked reduction (p<0.001) of trypomastigotes when compared to group I, suggesting a sustained release of ursolic acid in polymeric nanoparticles model. In conclusion, polymeric nanoparticles containing ursolic acid may be proposed as a chemoprophylactic approach of Chagas disease, considering the need for this safety measure for patients receiving blood transfusion Health System in Brazil.

O objetivo deste estudo foi desenvolver e avaliar in vivo sistemas bioadesivos semissólidos (géis) e filmes contendo metronidazol e benzoato de metronidazol microencapsulado, liberado modificadamente intrabolsa periodontal, em pacientes submetidos a tratamento convencional para periodontite crônica (Raspagem e Alisamento Radicular - RAR) e a tratamento associado RAR ao gel ou ao filme. Foi realizado um estudo clínico controlado, randomizado e duplocego em humanos, para testar a hipótese de que o uso associado do sistema de liberação local (filme ou gel) à raspagem e alisamento radicular (RAR) é superior à terapia isolada. Participaram do estudo 45 pacientes de ambos os gêneros, da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto da USP, os quais possuíam ao menos 2 dentes com periodontite crônica, totalizando para o estudo um &ldquo;n&rdquo; de 96 dentes, divididos aleatoriamente em 3 grupos: grupo 1 raspagem e alisamento radicular (RAR) controle ativo; grupo 2 - RAR + gel de metronidazol; grupo 3 RAR + filme com metronidazol. As concentrações dos fármacos e o tempo de liberação no fluido crevicular gengival foram monitorados. Os efeitos dos tratamentos foram avaliados pelo acompanhamento longitudinal de parâmetros clínicos (profundidade de sondagem, nível clínico de inserção e sangramento à sondagem) com o uso de sonda periodontal computadorizada e analisados estatisticamente por meio de ANOVA e pós-teste de Bonferroni, e microbiológicos da periodontite pela técnica de DNA-DNA Checkerboard Hibridization. Os resultados da análise das concentrações de metronidazol e benzoato de metronidazol nas bolsas periodontais dos pacientes foram considerados em avaliação paralela intragrupos e demonstraram que os fármacos foram detectados em concentração efetiva até 48 horas após a aplicação in situ, porém não foi observada diferença significante entre os grupos avaliados. Para os parâmetros microbiológicos foi detectada diferença estatística (teste de Friedmann, para valores de p<0,05) em relação aos grupos com utilização dos fármacos comparado ao grupo somente com a RAR. Conclui-se que o tratamento com os fármacos em ambas formas farmacêuticas (gel e filme), foi mais efetivo que o controle para a redução significativa dos microrganismos, tornando-se alternativa terapêutica de grande valia. / The aim of this study was to develop and evaluate in vivo bioadhesive semisolid systems (gels) and films containing metronidazole and metronidazole benzoate microencapsulated, modified release periodontal intrapocket, in patients undergoing conventional treatment for chronic periodontitis (RAR) and associated with RAR gel or film. A double - blind controlled human clinical trial was conducted to test the hypothesis that the use of the local delivery system (film or gel) to scaling and root planing (RAR) is superior to the isolated therapy. The study consisted of 45 patients from the Dental School of Ribeirão Preto - USP, both of whom had at least 2 teeth with chronic periodontitis, comprising a total of 96 teeth, randomly divided into 3 groups: group 1 - Scaling and root planing (RAR) - active control; Group 2 - RAR + gel with metronidazole Group 3 -. RAR + film with metronidazole; drug concentrations and release time in the gingival crevicular fluid were monitored. The effects of the treatments were evaluated by the longitudinal monitoring of clinical parameters (depth of probing, clinical level of insertion and bleeding to the probing) and analyzed statistically by ANOVA and Bonferroni post-test, and microbiological periodontitis by DNA-DNA Checkerboard Hibridization. The results of the analysis of metronidazole and metronidazole benzoate concentrations in patients\' periodontal pockets were considered in parallel intragroup analyzes and demonstrated that the drugs were detected in effective concentration up to 48 hours after the in situ application, but no significant difference was observed between the Groups evaluated. For the microbiological parameters a statistical difference was detected (Friedmann test, for values of p <0.05) in relation to the groups using the drugs compared to the RAR only group. It was concluded that the treatment with the drugs in both pharmaceutical forms (gel and film), was more effective than the control for the significant reduction of the microorganisms, becoming a therapeutic alternative of great value.