Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine spécialisée : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11097. Titre provenant de l'écran-titre.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 1997. / Les légendes des ill. sont sur les p. en regard paginées. Comprend du texte en anglais. La thèse sur microfiches comprend un titre anglais: Chemo-anatomic distribution of calbindin D-28K and of limbic. Bibliogr.: f. [159]-199. Publié aussi en version électronique.

Au sein du circuit cortico-limbique, des régions complémentaires seraient impliquées soit dans l’évaluation soit dans la régulation des états affectifs. Cependant, la contribution respective de ces mécanismes «bottom-up» et «top-down» lors du traitement émotionnel reste à clarifier. Premièrement, nous avons validé un nouveau paradigme d’IRMf conçu pour dissocier les composants du circuit cortico-limbique, c.-à-d. le circuit dorsal cognitif entrecroisé avec le circuit ventral affectif. Nous avons trouvé que l’amygdale et ses connexions avec le circuit dorsal étaient engagées par le traitement émotionnel bottom-up. Le cortex cingulaire antérieur (CCA) dorsal et ses connexions avec le cortex préfrontal dorso-latéral (CPFDL) et l’amygdale étaient recrutés par la résolution top-down du conflit émotionnel. Le CPFDL et ses connexions avec le CCA dorsal étaient engagés par le contrôle attentionnel top-down. Puis, nous avons examiné l’impact de l’anxiété sur le circuit. Nous avons montré qu’une forte anxiété était associée à une activation plus importante du CCA en réponse au conflit émotionnel mais à une connectivité réduite entre CCA et CPFL. Enfin, nous avons examiné la variation d’activité et de connectivité fonctionnelle chez des patients schizophrènes. Chez les patients comparativement aux témoins, les processus bottom-up étaient associés à une interaction réduite entre l’amygdale et le CCA ventral et dorsal ainsi que le CPFDL. La résolution du conflit émotionnel entraînait une plus forte connectivité entre CCA dorsal et CCA ventral ainsi que le CPFDL. L’augmentation du contrôle attentionnel provoquait une connectivité plus importante entre le CPFDL et le CCA ventral. / Within the cortico-limbic circuit, complementary regions are believed to be involved in either the appraisal or the regulation of affective state. However, the respective contribution of these bottom-up and top-down mechanisms during emotion processing remains to be clarified. First, we validated a new fMRI paradigm designed to dissociate the components of the cortico-limbic circuit, that is, the dorsal cognitive circuit intertwined with the ventral affective circuit. We found that the amygdala and its connections to the dorsal circuit was engaged by bottom-up emotional processing. The dorsal anterior cingulate cortex (ACC) and its connections to the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and amygdala, was recruited by top-down resolution of emotional conflict. The DLPFC and its connections to dorsal ACC was engaged by top-down attentional control. Secondly, we investigated the impact of anxiety on the circuit. We demonstrated that higher levels of anxiety were associated with stronger conflict-related activation in ACC but with reduced connectivity between ACC and LPFC. Finally, we examined the variation in functional activity and connectivity in schizophrenia patients. In patients compared to controls, bottom-up processes were associated with reduced functional interaction between the amygdala and both dorsal and ventral ACC as well as DLPFC. Top-down resolution of emotional conflict led to stronger functional connectivity between the dorsal ACC and both ventral parts of ACC and DLPFC. Increased top-down attentional control caused higher functional coupling between the DLPFC and ventral ACC.

Ce travail a pour objet l'étude de la fonction de la protéine LGI1. Des mutations dans le gène LGI1 (leucine-rich, glioma-inactivated 1) sont responsables de l'épilepsie autosomique dominante avec crises à symptomatologie auditive (ADEAF), un syndrome épileptique familial qui est caractérisé par des symptômes auditifs et qui survient à l'adolescence ou chez le jeune adulte. Par ailleurs, des anticorps dirigés contre la protéine LGI1 ont été trouvés dans le liquide cérébro-spinal de patients présentant une encéphalite limbique autoimmune avec crises d'épilepsie, qui apparaît de façon aiguë chez l'adulte. La perte de fonction de LGI1, une protéine neuronale sécrétée, entraîne donc des crises chez l'Homme soit par haploinsuffisance (ADEAF) soit par un mécanisme autoimmun (encéphalite limbique). La littérature rapporte que LGI1 pourrait agir au niveau de la synapse glutamatergique et, durant le développement postnatal, sur la maturation des neurones glutamatergiques. Sa fonction est donc encore mal connue et controversée. Afin de mimer la perte de fonction de LGI1 chez l'animal, un modèle de souris knockout a auparavant été généré par l'équipe. Ces souris déficientes de façon constitutive pour le gène Lgi1 (Lgi1-/-) reproduisent en partie la pathologie humaine avec l'émergence de crises d'épilepsie spontanées. Dans la première partie de ce travail de thèse, nous avons généré et caractérisé le phénotype de souris knockout conditionnelles. Nous avons montré que la délétion de Lgi1 restreinte aux neurones glutamatergiques chez l'embryon ou chez l'adulte est suffisante pour provoquer des crises spontanées. Au contraire, la délétion de Lgi1 dans les interneurones GABAergiques à parvalbumine n'induit pas de changement du seuil d’apparition des crises. Ces résultats sont en faveur de l'hypothèse que la protéine Lgi1sécrétée par les neurones glutamatergiques a une contribution déterminante à laphysiopathologie des épilepsies liées à LGI1. Nous avons aussi démontré le rôle crucial decette protéine pour maintenir une excitabilité normale du développement à l'âge adulte.Dans la seconde partie, l'étude des souris Lgi1-/- constitutives a permis d'établir que la déficience en Lgi1 n'entraîne pas d'altérations de la morphologie des dendrites et dessynapses des neurones glutamatergiques. Par contre, elle conduit à une augmentation de latransmission synaptique glutamatergique due à une augmentation de la libération vésiculaire de glutamate dans la fente synaptique, suggérant un rôle présynaptique pourLgi1. Cet effet précède le début des crises et pourrait donc sous-tendre le phénotype épileptique.La poursuite de nos recherches consistera à préciser les mécanismes d'action présynaptique de LGI1. A plus long terme, l'identification récente de mutations du gène RELN dans l'ADEAF ouvrira de nouvelles voies de recherche, en particulier l'étude des interactions entre LGI1 et Reelin. / Mutations in the gene LGI1 (leucine-rich, glioma-inactivated 1) have been reported in families with autosomal dominant epilepsy with auditory features (ADEAF). ADEAF is a well-defined inherited condition consisting of adolescence/early adulthood-onset lateral temporal seizures. Moreover, LGI1 antibodies are involved in autoimmune limbic encephalitis, an acquired epileptic disorder of adulthood associated with memory loss and confusion. LGI1 loss-of-function caused by haploinsufficiency (ADEAF) or by autoimmunity (limbic encephalitis) triggers seizures in Human. LGI1 is a secreted neuronal protein. Its function in the brain is still uncertain and controversial, but there is evidence that LGI1 acts at the glutamatergic synapses and in the maturation of glutamatergic neurons during postnatal development. To mimic LGI1 loss-of-function in animal, a knockout mouse model has been previously generated. Germline Lgi1-deficient mice (Lgi1-/-) recapitulate several features of the human disease with early-onset spontaneous seizures.During the first part of my thesis project, I generated Lgi1 conditional knockout mice and characterized their phenotype. Selective deletion of Lgi1 in glutamatergic neurons during embryogenesis or adulthood is sufficient to generate spontaneous seizures. In contrast, neither spontaneous seizures nor increased seizure susceptibility to convulsant were observed when Lgi1 deletion was restricted to parvalbumin-positive GABAergic interneurons. Together, these data suggested that Lgi1 secreted from excitatory neurons makes a major contribution to the pathogenesis of LGI1-related epilepsies. We also demonstrated that Lgi1 is required from embryogenesis to adulthood to maintain normal circuit excitability. During the second part, we showed, using germline Lgi1-/- mice, that Lgi1 deficiency does not alter the dendritic or synaptic morphology of glutamatergic neurons. However, it induces an increased synaptic release of glutamate that leads to an increased glutamatergic transmission. This effect suggests a presynaptic role for Lgi1. By preceding seizure onset, it may underlie the epileptic phenotype. Next step will be to precise how LGI1 acts at the presynaptic side. Also, the recent identification of mutations in the gene RELN in ADEAF will certainly open new avenue, especially LGI1 and Reelin interaction studies.

Nous avons démontré la présence d'apoptose dans le système limbique suivant un infarctus du myocarde. Cette mort cellulaire serait partiellement reliée à l'augmentation de cytokines pro-inflammatoires. Des études démontrent que certains probiotiques ont des effets bénéfiques en diminuant le ratio de cytokines pro/anti-inflammatoires. La prise de probiotiques en prévention, avant l’occlusion d’une artère coronarienne, pourrait-elle diminuer l’apoptose dans le système limbique? Méthodes : La combinaison de probiotiques Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175 ou son véhicule fut additionné dans l’eau des rats pendant 28 jours consécutifs. Un infarctus du myocarde fut provoqué par l’occlusion de l’artère coronaire gauche. Après 40 minutes d'occlusion, les régions ischémiques ont été reperfusées pour 72 heures. Les animaux furent sacrifiés et la taille de l'infarctus mesurée. L'amygdale et l'hippocampe furent prélevés pour déterminer l'activité de la caspase-3 (pro-apoptotique), le ratio Bax/Bcl2(proapoptotique/ anti-apoptotique) et l'activité d'Akt (survie cellulaire). Résultats : La taille de l’infarctus n'est pas diminuée dans le groupe probiotique (45% de la région à risque)comparé au groupe placebo. Nos marqueurs d’apoptose démontrent une diminution dans les régions du gyrus denté, de l’amygdale latérale et médiane dans le groupe probiotique par rapport au placebo. L’activité de la caspase-3 et le ratio Bax:Bcl2 furent réduits dans le groupe probiotique de 50% et 40% respectivement (p < 0.05) et phosphorylation d’Akt fut augmentée de 35% (p<0.05). Aucune différence fut observée pour les régions Ca1 et Ca3. Conclusion : La combinaison de probiotiques utilisée réduit l’apoptose dans différentes régions du système limbique 72 heures après un IM. / Apoptosis is observed in limbic system after a myocardial infarction (MI). This cell death is due to the release of pro-inflammatory cytokines. Since probiotics reduce the pro/anti-inflammatory cytokine ratio, we hypothesise that probiotics will lessen apoptosis in the limbic system following MI. Methods: Rats were given probiotics or placebo for 4 consecutive weeks. Rat in the probiotic group received a daily dose of over 1 billion live bacterial cells of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 in combination. A MI was then induced in anesthetised rats by a 40-minute occlusion of the left anterior coronary artery followed by a 72 hours of reperfusion. Infarct size was measured and apoptosis was determined in the amygdala and hippocampus in both groups. Results: Infarct size was not diminished in the probiotic group (45% of the risk area), apoptosis was lessened in the dentate gyrus (DG), the lateral (LA) and medial (MA)amygdala compared to the placebo group. Caspase-3 and Bax/Bcl2 ratio were reduced in the probiotic group by about 50% and 40% respectively. Akt activity was increased by 35% in these regions. No difference was observed in the hippocampus Ca1 and Ca3 regions. Conclusion: This probiotic combination can reduce the apoptosis found in specific regions of the limbic system following a MI, which may have significance for post-MI depression.

Au niveau clinique, il a été observé que de 15 à 30 % des patients qui ont subi un infarctus du myocarde développent une dépression majeure. De plus, la population atteinte de dépression post-infarctus présente un risque de mortalité de trois à quatre fois plus élevé, et ce, en comparaison avec la population non dépressive post-infarctus. Dans un modèle de rat développé pour étudier la dépression post-infarctus, des cellules apoptotiques ont été retrouvées au niveau du système limbique. Il apparaît que les cytokines seraient en partie responsables de cette mort cellulaire qui relie le cœur en ischémie et le système nerveux central. Donc, les objectifs de cette thèse sont : 1) de caractériser spatialement et temporellement la survenue de la mort cellulaire par apoptose dans les structures du système limbique du rat, à la suite d’un infarctus du myocarde ; 2) de déterminer l’effet de l’anti-inflammatoire celecoxib sur cette apoptose observée au niveau de l’amygdale et de déterminer l’implication de l’enzyme COX-2 ; 3) de déterminer l’implication de la cytokine pro-inflammatoire TNF-α dans l’apoptose observée au niveau des structures du système limbique du rat, à la suite d’un infarctus du myocarde. Afin d’atteindre ces objectifs, les rats ont subi une ischémie de 40 minutes, suivi d’une période de reperfusion qui varie d’un protocole à l’autre (15 minutes, 24, 48, 72 heures ou 7 jours). De plus, en fonction du protocole, ces rats ont été traités avec soit du célécoxib (inhibiteur sélectif de la COX-2), soit avec du PEG sTNF-R1 (inhibiteur du TNF-α). À la suite de ces protocoles, les rats ont été sacrifiés, la taille de l’infarctus a été déterminée et les différentes structures cérébrales du système limbique prélevées. Des tests biochimiques propres à chaque protocole ont été réalisés afin de documenter l'apoptose. Il a alors été observé qu’aucun des deux traitements ne présentait d’effet sur la taille de l’infarctus. L’étude de l’apoptose dans le système limbique a révélé que : 1) le processus apoptotique se mettait en place dans l’hippocampe dès les 15 premières minutes de reperfusion suivant l’infarctus du myocarde et que ce processus était spatialement dynamique dans le système limbique jusqu’au septième jour postreperfusion ; 2) il est apparu que la COX-2 était impliquée dans l'apoptose du système limbique ; 3) il a été observé que le TNF-α périphérique était impliqué dans ce processus apoptotique après 72 heures de reperfusion en activant la voie extrinsèque de l'apoptose. Ces résultats ont permis de caractériser la survenue de l’apoptose au niveau du système limbique chez le rat à la suite d’un infarctus du myocarde et de documenter l'implication de la COX-2 et du TNF-α dans ce processus. Bien que ces résultats n’apportent pas de schémas thérapeutiques clairs ou de mécanismes physiopathologiques globaux ces derniers permettent une meilleure compréhension de la relation existante entre le cœur et le système nerveux central dans le cadre de l’infarctus du myocarde. De manière moins spécifique ils précisent la relation entre le système inflammatoire et le système nerveux central. / About 15 to 30% of clinical patients with myocardial infarction develop major depression. This population is three to four times more vulnerable to fatalities such as death when compared to the non depressed post-myocardial population. In a rat model, developed in order to study post myocardial infarct depression, apoptotic cells within the limbic system have been found. It has been shown that cytokines could be responsible for the cell death linking the ischemic heart to the central nervous system. Thus, the aims of this thesis are: 1) to characterize the spatial time course of the apoptotic cell death within the limbic system, following a myocardial infarct, in a rat model; 2) to determine the effect of the anti-inflammatory celecoxib on this apoptosis in the amygdala and determine the COX-2 enzyme’s implication; 3) to determine the implication of the pro-inflammatory cytokine TNF-α in the apoptosis observed within the limbic system, following a myocardial infarct, in a rat model. In order to achieve these goals, rats were submitted to 40 minutes of myocardial ischemia followed by a variable reperfusion period (15 minutes, 24, 48, 72 hours or 7 days). Moreover, depending on the protocol, rats were treated with celecoxib (COX-2 selective inhibitor), or with PEG sTNF-R1 (TNF-α inhibitor). At the end of each respective reperfusion period, rats were sacrificed, infarct size was determined and the different structures of the limbic system were dissected for further analysis. Biochemical tests, specific to each protocol were performed in order to characterize this apoptosis. With respect to obtained results, we observed that the infarct size was impacted by none of the two treatments. Apoptosis study within the limbic system revealed that: 1) the apoptotic process was activated in the hippocampus area within the first 15 minutes of reperfusion and this process was spatially dynamic in the limbic system until the seventh day of reperfusion; 2) it appeared that COX-2 was implicated in the apoptosis in the limbic system; 3) peripheral TNF-α was implicated in the apoptotic process after 72 hours of reperfusion by activating the extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis. These results allowed characterization of apoptosis within the limbic system, in a rat model, following a myocardial infarct and the establishment of the implication of COX-2 and TNF-α in this process. Although these results do not provide any clear therapeutic schemas or global physiopathological mechanisms, they allow a better comprehension of the existing relationship between the heart and the central nervous system within the myocardial infarct context. To a less specific extent these results bring more information on the relationship between the inflammatory system and the central nervous system.

L'imagerie en tenseur de diffusion (DTI) permet de fournir un complément d'informations quantitatives au niveau tissulaire et sur le suivi des fibres de substance blanche. Elle nous a permis d'explorer chez des patients atteints d'épilepsie du lobe temporal (TLE) des anomalies cérébrales non détectables par les techniques d'imagerie conventionnelles. Dans ce travail de thèse nous avons combiné deux méthodes computationnelles s'appuyant l'une sur l'extraction d'informations dans des régions d'intérêts localisées et l'autre sur des mesures effectuées (moyennées) le long des fibres de substance blanche. L'identification de paramètres, à partir du tenseur de diffusion, a permis de mettre en évidence des modifications structurales de la substance blanche et de la substance grise, notamment au niveau des régions du système limbique (hippocampe, fornix, régions cingulaires, thalamus, amygdala). Trois groupes de sujets ont participé à cette étude : un groupe de patients atteints d'épilepsie du lobe temporal avec sclérose hippocampique (TLE+HS), un groupe de patients sans lésion visible sur l'IRM conventionnelle (TLE-HS) et un groupe de sujets volontaires. Les résultats obtenus ont montré des anomalies significatives dans les régions analysées chez les patients TLE-HS, différentes des celles retrouvées chez les patients TLE+HS. Les indices de tenseur de diffusion retenus ont permis de mettre en évidence une désorganisation structurale des régions du système limbique chez les patients TLE, spécialement dans le groupe sans lésion visible sur l'IRM conventionnelle / Diffusion tensor imaging (DTI) can provide quantitative information of brain abnormalities in patients with temporal lobe epilepsy (TLE). This technique allowed us to explore brain abnormalities that are not detectable with conventional magnetic resonance imaging (MRI).In this thesis we combined two computational methods: the first is based on information extraction from regions of interest and the second is based on measurements (averaged) along the white matter fibers. The identification of parameters from diffusion tensor has highlighted structural changes in the white matter and gray matter, particularly in the limbic system regions (hippocampus, fornix, cingulate regions, thalamus, amygdala). Three subject groups participated on this study: a patients group with temporal lobe epilepsy and a hippocampal sclerosis (TLE+HS), a patients group with TLE and normal conventional MRI (TLE-HS) and a healthy controls group. The results showed significant abnormalities in the analysed regions in patients with TLE-HS, different from those found in patients with TLE + HS. The selected diffusion tensor indices allowed us to highlight the structural disorganization of limbic system regions in patients with TLE, especially in patients with normal conventional MRI

Ce travail s'inscrit dans l'étude du réseau neuronal responsable de l'activation corticale au cours du sommeil paradoxal (SP) chez le rongeur. Dans la première partie de ma thèse, j'ai participé à la démonstration que cette activation est limitée à quelques structures limbiques déterminantes pour l'apprentissage, dont le gyrus dentelé de l'hippocampe (GD). Nous avons ensuite montré que l'activation du GD en SP est due à une projection issue du noyau supramammillaire (Sum). J'ai ensuite montré en combinant l'hybridation in situ d'un marqueur des neurones glutamatergiques et GABAergiques et l'immunohistochimie du FOS que les neurones du Sum latéral actifs en SP sont à la fois glutamatergiques et GABAergiques (GLU/GABA). Enfin, j'ai montré que l'augmentation du nombre de neurones FOS+ dans le GD dorsal en SP est abolie après la lésion neurochimique du Sum. De plus, la lésion du Sum induit une nette réduction de la densité de fibres glutamatergiques dans le GD dorsal. Ces résultats indiquent que les neurones du GD dorsal sont activés en SP par les neurones GLU/GABA du Sum latéral. Le deuxième objectif de ma thèse a été de déterminer la fonction de cette voie en SP. Ainsi j'ai utilisé la technique d'optogénétique afin d'inactiver ou activer les fibres GLU/GABA provenant du Sum localisées dans le GD dorsal au cours du SP. Nos résultats montrent que l'activation de ces fibres en SP induit une augmentation de la fréquence et de la puissance du thêta enregistré dans le GD. Ces résultats indiquent que la voie Sum-GD dorsal contrôle le thêta hippocampique et soutiennent l'hypothèse d'un rôle de cette voie dans les processus de consolidation mnésique prenant place au cours du SP / During my PhD I studied the neuronal network responsible for cortical activation during paradoxical sleep (PS) in rodents. In the first part of my thesis, I participated to the demonstration that this activation is limited to a few limbic structures involved in learning, including the dentate gyrus of the hippocampus (DG). Then, we showed that the activation of DG during PS is due to a projection from the supramammillary nucleus (Sum). Besides, by combining the in situ hybridization of markers of GABAergic and glutamatergic neurons and FOS immunohistochemistry, I demonstrated that lateral Sum neurons active in SP are both glutamatergic and GABAergic (GLU/GABA). Finally, I showed that the increasing number of FOS+ neurons in the dorsal DG during PS is abolished by the neurochemical lesion of the Sum. In addition, the Sum lesion induces a clear reduction of the density of glutamatergic fibers in the dorsal DG. These results indicate that during PS, dorsal DG neurons are activated by GLU/GABA neurons located in the lateral Sum. The second aim of my thesis was to determine the function of this pathway during PS. To realize that, I inactivated or activated by optogenetics the Sum GLU/GABA fibers located in the dorsal GD during SP. Our results show that the activation of these fibers during SP induces an increase in the theta frequency and power recorded in the dorsal DG. These results indicate that the Sum-dorsal DG-pathway modulates the hippocampal theta and supports the hypothesis of a role of this pathway in the memory consolidation process during SP

Nous avons démontré la présence d'apoptose dans le système limbique suivant un infarctus du myocarde. Cette mort cellulaire serait partiellement reliée à l'augmentation de cytokines pro-inflammatoires. Des études démontrent que certains probiotiques ont des effets bénéfiques en diminuant le ratio de cytokines pro/anti-inflammatoires. La prise de probiotiques en prévention, avant l’occlusion d’une artère coronarienne, pourrait-elle diminuer l’apoptose dans le système limbique? Méthodes : La combinaison de probiotiques Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175 ou son véhicule fut additionné dans l’eau des rats pendant 28 jours consécutifs. Un infarctus du myocarde fut provoqué par l’occlusion de l’artère coronaire gauche. Après 40 minutes d'occlusion, les régions ischémiques ont été reperfusées pour 72 heures. Les animaux furent sacrifiés et la taille de l'infarctus mesurée. L'amygdale et l'hippocampe furent prélevés pour déterminer l'activité de la caspase-3 (pro-apoptotique), le ratio Bax/Bcl2(proapoptotique/ anti-apoptotique) et l'activité d'Akt (survie cellulaire). Résultats : La taille de l’infarctus n'est pas diminuée dans le groupe probiotique (45% de la région à risque)comparé au groupe placebo. Nos marqueurs d’apoptose démontrent une diminution dans les régions du gyrus denté, de l’amygdale latérale et médiane dans le groupe probiotique par rapport au placebo. L’activité de la caspase-3 et le ratio Bax:Bcl2 furent réduits dans le groupe probiotique de 50% et 40% respectivement (p < 0.05) et phosphorylation d’Akt fut augmentée de 35% (p<0.05). Aucune différence fut observée pour les régions Ca1 et Ca3. Conclusion : La combinaison de probiotiques utilisée réduit l’apoptose dans différentes régions du système limbique 72 heures après un IM. / Apoptosis is observed in limbic system after a myocardial infarction (MI). This cell death is due to the release of pro-inflammatory cytokines. Since probiotics reduce the pro/anti-inflammatory cytokine ratio, we hypothesise that probiotics will lessen apoptosis in the limbic system following MI. Methods: Rats were given probiotics or placebo for 4 consecutive weeks. Rat in the probiotic group received a daily dose of over 1 billion live bacterial cells of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 in combination. A MI was then induced in anesthetised rats by a 40-minute occlusion of the left anterior coronary artery followed by a 72 hours of reperfusion. Infarct size was measured and apoptosis was determined in the amygdala and hippocampus in both groups. Results: Infarct size was not diminished in the probiotic group (45% of the risk area), apoptosis was lessened in the dentate gyrus (DG), the lateral (LA) and medial (MA)amygdala compared to the placebo group. Caspase-3 and Bax/Bcl2 ratio were reduced in the probiotic group by about 50% and 40% respectively. Akt activity was increased by 35% in these regions. No difference was observed in the hippocampus Ca1 and Ca3 regions. Conclusion: This probiotic combination can reduce the apoptosis found in specific regions of the limbic system following a MI, which may have significance for post-MI depression.