Orientadores: Lília Freire Rodrigues de Souza Li, Marcelo Ananias Teocchi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T06:18:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ferreira_AnaErikaDias_M.pdf: 2703005 bytes, checksum: 3e71e1e36f3b90f6651557533137b593 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia em adultos. O processo de epileptogênese inclui a morte neuronal, brotamento axonal, inflamação, neurogênese, estresse oxidativo e gliose. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes não são totalmente compreendidos. Os fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs) são uma família de proteínas com várias funções no organismo, especialmente no sistema nervoso central. No entanto, o funcionamento dos FGFs no cérebro humano não é totalmente compreendido. O FGF2 é o membro mais estudado dessa família e seu papel na fisiopatologia da epilepsia é controversa. Na tentativa de esclarecer o envolvimento da via de FGF na ELT, nós quantificamos a expressão hipocampal dos seguintes genes: FGF2, FGF8, FGF22, FGFR1, FGFR2, FGFR3, ITPR3, PIK3R3 e PIK3R5 em 10 pacientes resistentes a fármacos e quatro controles post mortem. Além disso, avaliamos a expressão da proteína de FGF2 por imunofluorescência indireta. Apenas para o FGF2, houve aumento do RNAm no hipocampo dos pacientes para os dois genes de referência testados, HPRT1 e ENO2 + TBP em combinação (P = 0,002 e P = 0,036; respectivamente). A porcentagem de células imunomarcadas para FGF2 no giro dentado foi maior nos pacientes do que nos controles (P <0,05), mas nenhuma alteração significativa foi encontrada no Corno de Ammon. O FGF2 pode preservar os neurônios após lesão e atua como um poderoso fator para a proliferação de células-tronco neurais. Assim, o FGF2 poderia aliviar os danos induzidos pelas crises, intensificar a reparação e reduzir a epileptogênese no hipocampo. Por outro lado, evidências têm demonstrado o envolvimento do FGF2 em mecanismos epileptogênicos, como brotamento de fibras musgosas e neurogênese. Nossos resultados sugerem a participação do FGF2 na fisiopatologia da ELT e o indica como um importante alvo para estudos farmacológicos / Abstract: Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common form of epilepsy in adults. The process of epileptogenesis includes neuronal death, axonal sprouting, inflammation, neurogenesis, oxidative stress and gliosis. However, the molecular mechanisms behind them are not fully understood. Fibroblast growth factor (FGF) gene family encodes proteins with several functions in the organism, especially in the central nervous system. FGF family member functions in the human brain are unclear. To shed light on the involvement of the FGF pathway in TLE, we quantified the hippocampal expression of the following genes: FGF2, FGF8, FGF22, FGFR1, FGFR2, FGFR3, ITPR3, PIK3R3 and PIK3R5 in 10 pharmacoresistant patients and four post mortem controls. We also assessed the FGF2 protein expression by indirect immunofluorescence. Only for FGF2, was the mRNA level markedly increased in patients¿ hippocampi for the two reference genes tested, HPRT1 and ENO2+TBP in combination (P = 0.002 and P = 0.036, respectively). The percentage of FGF2 immunostained cells in the dentate gyrus was higher in patients than in the controls (P <0.05), but no significant alteration was found in the Ammon¿s horn. FGF2 preserves neurons from ongoing injury and acts as a powerful proliferation factor for neural stem cells. It could potentially alleviate seizure-induced damage and intensify repair and reduce epileptogenesis in the hippocampus. On the other hand, evidence has shown FGF2¿s involvement in epileptogenic mechanisms, such as axonal sprouting and neurogenesis. Our results clearly suggest the FGF2 participation in TLE physiopathology and point it out as an important target for pharmacological studies / Mestrado / Saude da Criança e do Adolescente / Mestra em Ciências

Orientador: Fernando Cendes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T22:00:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ghizoni_Enrico_D.pdf: 2667786 bytes, checksum: 25592a6b5141d281fe4e92c2e525d68d (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: Os acessos cirúrgicos seletivos no tratamento da epilepsia de lobo temporal (ELT) tem como principal objetivo a ressecção da amígdala e do hipocampo com mínima agressão ao néocortex, ao tronco temporal (TT) e às radiações ópticas. Entre os acessos seletivos, o acesso transuncus (TU) foi recentemente proposto em estudos anatômicos, embora não tenha sido validado clinicamente. O objetivo deste estudo é avaliar a eficiência e segurança do acesso TU no tratamento cirúrgico da ELT. Métodos: Realizou-se estudo prospectivo de pacientes submetidos ao acesso TU. Foram avaliados dados clínicos e radiológicos, sendo os resultados comparados com banco de dados de série histórica de pacientes submetidos a outros dois acessos em nossa instituição, a lobectomia anterior (LA) e a amígdalo- hipocampectomia seletiva através do sulco circular inferior da ínsula (TI). Resultados: Em 25 pacientes submetidos ao acesso TU, a idade média foi de 40±8,21 anos. O seguimento médio foi de 26,44+12,58 meses, com 21 (84%) pacientes classificados como Engel I (bom controle de crises). Não houve diferença significativa quanto ao controle de crises em relação aos grupos submetidos à cirurgia de LA e TI (78,9% e 84,6% respectivamente). Os pacientes submetidos ao acesso TU tiveram, significativamente, menos danos ao TT e às radiações ópticas (p<0,001 e p=0,004 respectivamente) quando comparados aos acessos LA e TI. Entre as complicações do acesso TU, não houve nenhum óbito e apenas um paciente apresentou hemiparesia pós-operatória persistente. Conclusões: Os resultados demonstraram que a amígdalo-hipocampectomia seletiva transuncus é um acesso eficiente e seguro no tratamento cirúrgico da epilepsia do lobo temporal. O acesso TU se mostrou mais seletivo do que os acessos LA e TI com maior preservação do TT e radiações ópticas / Abstract: Introduction: The main objective of the selective approaches on the surgical treatment of the temporal lobe epilepsy (TLE) is to resect the amygdala and hyppocampus with minimal agression to the neocortex, temporal stem (TS) and optic radiations. Anatomic reports have described and proposed the transuncus (TU) approach as a very selective one, but this approach has not been validated in the clinical setting yet. The objective of this study is to evaluate the efficiency and safety of the TU approach in the surgical treatment of the TLE. Methods: A prospective study of patients submitted to the TU approach was performed. Clinical and radiological data were evaluated, and the results were compared with those in our data base about the surgical series of patients operated earlier through two other approaches in our institution, anterior temporal lobectomy (ATL) and selective amygdalohyppocampectomy through inferior circular sulcus of insula (TI). Results: In 25 patients operated through the TU approach the mean age was 40±8,21 years-old. The mean follow-up was 26,44+12,58 months and 21 (84%) patients were classified as Engel I (good seizure control). About the seizure control, there were no significant differences with that of the patients operated through the ATL and TI approaches (78,9% e 84,6% respectively of Enegel I). The patients submitted to the TU approach had, significantly, less injuries to the TS and to the optic radiations (p<0,001 e p=0,004 respectively) when compared to the patients submitted to the ATL and TI approaches. There were no mortality and only one patient had permanent morbidity (residual hemiparesis) in this series. Conclusion: The results showed that the transuncus selective amygdalo-hippocampectomy is an efficient and safe approach in the surgical treatment of the temporal lobe epilepsy. The TU approach showed to be more selective then the ATL and TI approaches with better preservation of the TS and optic radiations / Doutorado / Neurociencias / Doutor em Fisiopatologia Medica

Orientadores: Fernando Cendes, Helder Tedeschi / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-14T12:19:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Yasuda_ClarissaLin_D.pdf: 4778661 bytes, checksum: a54d6507d5d93d41eca45778bf444ea5 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Objetivo: A cirurgia para pacientes com epilepsia de lobo temporal mesial refratária oferece um controle de crises para aproximadamente 70% dos pacientes. Neste estudo comparamos a eficácia entre o tratamento clínico e cirúrgico e investigamos a relação entre as alterações estruturais (atrofia de substância branca, SB e cinzenta, SC) nas imagens de ressonância magnética (RM) pré-operatórias e o resultado cirúrgico; bem como evidências estruturais de neuroplasticidade nas imagens de RM pós-operatórias. Métodos: Realizamos uma curva de sobrevivência de Kaplan-Meier para comparar a eficácia entre os dois tipos de tratamento, para o grupo clínico (85 pacientes, 30 mulheres) e grupo cirúrgico (46 pacientes, 16 mulheres). Avaliamos as imagens de RM através da técnica de Morfometria Baseada em Voxel com o software SPM2 (Statistical Parametric Mapping)/MATLAB 7.0, comparando pacientes com indivíduos normais através de um Teste-T. Para essa análise dividimos os pacientes operados em grupos de acordo com o controle de crises obtido. Para investigar as alterações plásticas pós-operatórias realizamos um teste-T pareado entre as imagens pré e pós-operatórias. Resultados: A análise de sobrevivência confirmou a superioridade do tratamento cirúrgico (84% de pacientes controlados) em longo razo em comparação ao tratamento medicamentoso (7% de pacientes controlados), p< 0,001. Os pacientes com melhor resultado cirúrgico apresentavam um padrão restrito de atrofia de SC em comparação aos pacientes com crises após a cirurgia. Apenas os pacientes controlados tiveram evidências de recuperação de SB e SC após a cirurgia. Conclusão: A cirurgia oferece um melhor controle de crises que o tratamento medicamentoso e a chance de recuperar áreas com atrofia de SB e SC. / Abstract: Objective: Surgery for refractory mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) generally offers good seizure control for approximately 70% of patients. In this study we compared the efficacy between surgical and clinical treatments and investigated the relationship between pre-operative structural abnormalities (white matter and grey matter atrophy) and surgical outcome. We also investigated the structural evidences of brain plasticity on post-operative MRI scans. Methods: We performed Kaplan-Meier survival analysis to compare the efficacy between surgical and medical groups. Clinical group included 85 patients (30 women) and the surgical group included 46 patients (16 women). We applied Voxel Based Morphometry technique on SPM2 (Statistical Parametric Mapping)/MATLAB 7.0 and compared patients with normal individuals with T-Test. For this analysis we separated patients according to post-operative surgical control. In order to investigate plastic changes after surgery we performed paired T-Test between pre and postoperative MR scans. Results: Survival analysis confirmed the superiority of surgical treatment for long-term seizure control (seizure control in 84% of patients) compared to medical treatment (seizure control in 7% of patients), p<0.001. Patients with better seizure control presented a restricted pattern of Grey matter atrophy, compared to patients with poorer seizure control which presented a widespread pattern of Grey matter atrophy. Our analysis showed that only patients with good seizure control presented structural evidences of white matter and grey matter recovery after surgery. Conclusion: Surgical treatment offers better chances of seizure control for refractory MTLE as well as the opportunity of relative white matter and grey matter recovery. / Doutorado / Neurologia / Doutor em Ciências Médicas

Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2017-07-25T18:11:48Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) ufpe_mestrado_disseracao_Michel_Melo_2016.pdf: 869604 bytes, checksum: 4942c04024c59c9a4a1be9407c5ff92c (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-25T18:11:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) ufpe_mestrado_disseracao_Michel_Melo_2016.pdf: 869604 bytes, checksum: 4942c04024c59c9a4a1be9407c5ff92c (MD5) Previous issue date: 2016-03-04 / A Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) é a forma mais refratária ao tratamento farmacológico. Esse tipo de epilepsia tem origem nas estruturas do lobo temporal, sendo o hipocampo uma das estruturas mais afetadas, apresentando diminuição do volume e, consequentemente, gliose, caracterizando a Esclerose Hipocampal (EH). É sabido que o hipocampo desenvolve importante papel no processo mnemônico, sendo o déficit de memória a alteração mais importante nesses pacientes. Neste contexto, o presente trabalho tem como objetivo investigar a relação do desempenho de memória nos pacientes com ELT com as subpartes da formação hipocampal. Trata-se de um estudo retrospectivo, transversal, analítico, utilizando imagens de ressonância magnética (IRM) e escores de testes neuropsicológicos de memória verbal e visual, obtidos a partir de um grupo de 60 pacientes atendidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo, no período de 2008 a 2011. Para a obtenção dos volumes das subpartes da formação hipocampal das IRM, foi utilizado a segmentada automática pelo software FreeSurfer®, obtendo os volumes da cauda do hipocampo, pré-subículo, CA1, CA2/3, CA4/GD, subículo, fímbria e fissura hipocampal. Posteriormente, foram correlacionadas com variáveis clínicas e escores de memória. A análise das imagens revelou atrofia generalizada nas subpartes da formação hipocampal ipsilateral (EH), exceto da fissura hipocampal. Essa redução do volume interferiu diretamente no desempenho de memória verbal e visual, desses pacientes. Os pacientes com EH à direita apresentaram déficit significativos na memória visual. Já os pacientes com EH à esquerda, apresentaram déficit na memória verbal e na memória visual. Foi possível avaliar, também, que a atrofia na região CA1 está relacionada com a diminuição do desempenho de memória declarativa e que os danos no CA2/3 e CA4/GD estão envolvidos com baixo desempenho das memórias de longo prazo. Neste contexto, é possível concluir que o desempenho de memória depende de uma rede de integração integra e não só de regiões especializadas. Concluímos, também, que tanto a memória verbal, quando a memória visual, possui um hemisfério dominante, no entanto, o hemisfério não dominante, quando lesionado, também interfere do desempenho de memória. / The Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most resistant form of epilepsy to pharmacology treatment. This epilepsy type has its origin on the temporal lobe, which the hippocampus is one of the most affected structures, presenting volume decreasing and gliosis, characterizing the Hippocampal Sclerosis (HE). It is known that the hippocampus has an important role in the mnemônnico process and the memory deficit is the most important change in these patients. So, this work aims to investigate the relationship between the memory development in the TLE patients and the hippocampal formation subparts. It is a retrospective study, transversal, analytic, using Magnetic Resonance Images (MRI) and verbal and visual memory neuropsychological tests scores obtained from a group of 60 (sixty) patients from the Hospital das Clínicas of the Ribeirão Preto Medical School, University de São Paulo between 2008 and 2011. To measure the hippocampal formation subparts volume of IRM, it was used the automatic segmented by the FreeSurfer® software, getting the volume of the hipocampo tail, presubículum, CA1, CA2/3, CA4/DG, subiculum, fímbria and hippocampal fissure, that had been correlated with clinical variables and memory scores. The image analysis revealed a general atrophy in the hippocampal formation subparts, except the hippocampal fissure. This volume reduction had directly interfered in the declarative memory performance, verbal and visual, of these patients. The Right HE patients, presented significant visual memory deficit. The Left EH patients presented both verbal and visual memory deficit. It was also possible to evaluate that CA1 region atrophy is related to the declarative memory performance decrease and the damage in the CA2/3 and CA4/DG are related to the low performance of the long term memories. In this way, we conclude that memory performance depends on a whole integration network and not only an specific region. We also conclude that both verbal and visual memory has a dominant hemisphere, eventhough damages to the non dominant hemisphere will also interfere in te memory performance.

Orientador: Fernando Cendes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T20:41:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Barbosa_PatriciaHorn_D.pdf: 4694168 bytes, checksum: 4b2bdfa4847274a2d3a88005c77669d2 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Epilepsia de lobo temporal resulta com freqüência em refratariedade ao tratamento medicamentoso. Alguns fatores prognósticos da epilepsia focal e seu tratamento já foram descritos, mas outros ainda estão por ser melhor conhecidos. Nosso objetivo foi investigar associação entre alterações no EEG pré e pós-operatório e na ressonância de crânio pré-operatória com o resultado cirúrgico de pacientes com epilepsia de lobo temporal. Pacientes com epilepsia focal refratária submetidos a cirurgia após investigação não invasiva foram reavaliados. Calculamos o período livre de crises até a recorrência. Realizamos análise visual da RM crânio pré-operatória buscando sinais de atrofia hipocampal e alterações sutis no hipocampo contralateral. Revisamos exames de EEG pré e pós-operatórios buscando inicialmente a presença ou ausência de descargas epileptiformes. Posteriormente, quantificamos atividade epileptiforme interictal e buscamos associação com recorrência de crises. Utilizamos os testes estatísticos qui-quadrado e Fisher, quando adequados, e construímos curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier, considerando recorrência de crises como desfecho, com comparação pelo método de Mantel. Na primeira parte do estudo foram incluídos 86 pacientes com atrofia hipocampal. EEG pré-operatório unilateral não se associou a resultado cirúrgico favorável; EEG pós-operatório com presença de atividade epileptiforme interictal não se associou a resultado cirúrgico desfavorável; RM cranio com hipocampo contralateral alterado se associou tanto a resultado cirúrgico desfavorável, quanto com bilateralidade nos EEGs pré-operatórios. Na segunda parte do estudo, com 129 pacientes incluídos, não encontramos associação significativa entre presença de atividade epileptiforme interictal no EEG pós-operatório e resultado cirúrgico. As curvas de sobrevivência dos grupos com descargas epileptiformes presentes versus ausentes não foram estatisticamente diferentes (p=0,09), porem observamos uma tendência, o que motivou a terceira parte. Desta forma, demonstramos, através da quantificação da atividade epileptiforme, associação entre descargas pouco frequentes no EEG pós-operatório com resultado cirúrgico favorável. Finalmente, na tentativa de estabelecer o EEG pós-operatório como preditor de recorrência de crises, não encontramos, com a amostra disponível, associação entre EEG pós-operatório com atividade epileptiforme pouco frequente e resultado cirúrgico favorável. Estes resultados demonstram que é importante valorizar alterações sutis no volume, conformação, eixo e sinal do hipocampo menos afetado na indicação de cirurgia de pacientes com epilepsia de lobo temporal e atrofia hipocampal. O resultado cirúrgico dos pacientes com hipocampo contralateral normal é mais favorável. Alteração eletrográfica bitemporal no EEG pré-operatório, em geral, está associada a alteração estrutural sutil no hipocampo contralateral, que muitas vezes não é valorizada. Tal achado corrobora evidências previamente descritas de que pacientes com EEG pré-operatório bitemporal tem prognóstico cirúrgico menos favorável. Os dados relacionados à análise quantitativa de descargas epileptiformes no EEG pós-operatório mostraram associação entre atividade epileptiforme e resultado cirúrgico. Tal achado sugere que o EEG pode ser uma ferramenta útil no seguimento clínico pós-operatório. Em conclusão, nossos resultados indicaram dois fatores importantes no prognóstico de controle de crises após cirurgia em ELT: presença de alteração hipocampal contralateral mesmo que sutil, e espículas em uma frequência maior que 4 por um período de 15 minutos / Abstract: Temporal lobe epilepsy is frequently linked to medical refractoriness. Many clinical prognostic data on focal epilepsy have repeatedly been described, while surgical outcome factors are yet to be fully known. We presently look into an association between interictal epileptiform discharges in pre and postoperative EEG, as well as preoperative brain magnetic resonance imaging, and surgical outcome of temporal lobe epilepsy. Patients with medically refractory focal epilepsy submitted to surgery following non invasive investigation were reassessed. We calculated time until seizure recurrence. We visually analysed preoperative MRI searching for signs of hipoccampal atrophy, as well as subtle contralateral hipoccampal changes. We reviewed pre and postoperative EEGs concerning presence or absence of interictal epileptiform discharges. Later on, we quantified interictal discharges and tested association with seizure freedom. We used chi square or Fisher¿s exact test, when most adequate. We also built Kaplan-Meier¿s survival curves setting seizure recurrence as endpoint, and compared curves by Mantel method. We initially included 86 patients with hipoccampal atrophy. Preoperative unilateral EEG was not associated with favorable surgical outcome; presence of IED in postoperative EEG was not associated with unfavorable outcome; contralateral hipoccampal changes on preoperative MRI was strongly associated with unfavorable surgical outcome, as well as with bilateral preoperative EEGs. We then studied postoperative EEGs of 129 individuals. There was not a significant association between postoperative EEG and surgical outcome. Survival curves of group of patients with interictal discharges present and absent were not statistically different (p=0.09), but we observed a tendency in that direction. Therefore, we were able to demonstrate through manual quantification of epileptiform discharges that postoperative EEG direct association with surgical outcome. Our ultimate goal was to establish postoperative EEG as predictor of seizure recurrence. Unfortunately we were not able to demonstrate it with data available on our sample. These results highlight importance of assessing subtle changes in volume, form, axis and signal intensity on contralateral hipoccampus prior to indication of surgery in patients with temporal lobe epilepsy with hipoccampal atrophy. Surgical outcome is more favorable when contralateral hipoccampus is normal. Bilateral discharges over temporal electrodes in pre-operative EEG are associated with subtle structural changes on contralateral hipoccampus, which may be underestimated. Such findings is in agreement with previously described evidence of bitemporal preoperative EEG associated with less favorable surgical outcome. Quantification data on postoperative EEG sets forth direct association with epileptiform discharges and surgical outcome. Such finding suggests EEG may be a useful tool in postoperative followup. In conclusion, our results indicate two important prognostic factors for seizure control in surgically treated temporal lobe epilepsy patients: presence of contralateral signs of hipoccampal sclerosis, even if subtle, and interictal epileptiform discharges occuring in a frequency higher than 4 at 15 minutes period / Doutorado / Neurociencias / Fisiopatologia Médica

Orientadores: Marilisa Mantovani Guerreiro, Catarina Guimaraes Abraão, Daniel Fuentes Moreira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T05:34:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lunardi_LucianeLorencetti_D.pdf: 2173561 bytes, checksum: a55f3655c3270f627ab854a67313743a (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A emoção tem um papel essencial na vida cotidiana do individuo. Entender nossas próprias emoções e reconhecer as emoções faciais expressas pelo outros é uma importante habilidade da cognição social. Os objetivos do presente estudo foram investigar a capacidade de reconhecimento de emoções faciais de crianças e adolescentes com epilepsia de lobo temporal (ELT); verificar a influência das variáveis clínicas nesta capacidade e a relação entre o reconhecimento de emoções faciais e a tomada de decisão. Para tal, comparou-se o desempenho entre 10 crianças e adolescentes com ELT, 16 crianças e adolescentes com epilepsia rolândica (ER) e 16 crianças e adolescentes saudáveis, com idades entre 7 a 16 anos e QI> 80. Verificou-se que o reconhecimento do medo foi pior em pacientes com ELT em comparação com o grupo ER (p = 0,00); a lateralidade do foco epileptogênico influênciou o reconhecimento de medo (p=0,04) e quanto melhor o desempenho no teste de tomada de decisões melhor foi a capacidade de reconhecimento de emoções faciais (p=0,02). Estudos sobre os aspectos da cognição social são ferramentas importantes para melhorias na prática clínica, pois pode orientar futuras intervenções e assim, melhorar a qualidade de vida dos pacientes com ELT / Abstract: Emotion has an essential role in everyday life. Understanding our own emotions and recognizing facial emotion expressed by others is important for social cognition. The aims of this study were to investigate the ability of children and adolescents with temporal lobe epilepsy (TLE) to recognize of facial emotions; to investigate the influence of clinical variables in this ability and the relationship between facial emotion recognition and decision making. For this purpose, we compared the performance between 10 children and adolescents with TLE, 16 children and adolescents with rolandic epilepsy (RE) and 16 healthy children and adolescents with aged 7-16 years and IQ> 80. We were found that the fear was recognized worse in patients with TLE compared to the ER (p = 0.00); laterality of the epileptogenic focus influenced the recognition of fear (p = 0.04) and the better performance in the decision-making test best was the recognition ability of facial emotions (p = 0.02). Studies on aspects of social cognition are important tools for improvements in clinical practice because it can guide future interventions and thus improve the quality of life of patients with TLE / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutora em Ciências Médicas

Orientadores: IÍscia Teresinha Lopes Cendes, Cláudia Vianna Maurer-Morelli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T14:57:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_RenatoOliveirados_D.pdf: 1790615 bytes, checksum: 5e996ae5810a67103c553e7bdc08ecc8 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: As epilepsias formam um grupo de doenças neurológicas crônicas caracterizadas por crises epilépticas, as quais podem ser definidas como um distúrbio intermitente do sistema nervoso causado por descarga elétrica anormal, súbita e sincronizada dos neurônios cerebrais. A epilepsia de lobo temporal (ELT) é a mais frequente, representando aproximadamente 50% dos casos em adultos e tem como manifestação típica, a crise parcial complexa. Além disso, é frequentemente refratária ao tratamento medicamentoso. Os principais sintomas gerados pela ELT são predominantemente pelo acometimento das estruturas mediais do lobo temporal, sendo a ELT mesial (ELTM), a forma mais comum de ELT. Atualmente é ainda controversa a participação de fatores genéticos contribuindo na etiologia das epilepsias, principalmente da ELTM, que não teve até hoje nenhum gene inequivocamente associado a sua predisposição. O objetivo deste trabalho foi investigar o papel de dois genes candidatos: o PTPRM e o IL1B na predisposição à ELTM. Para tanto utilizamos as seguintes modalidades de estudo em pacientes com ELTM (i) estudo de associação genética através da genotipagem de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) localizados nos referidos genes candidatos (esta etapa do estudo foi realizada durante o mestrado); (ii) quantificação dos transcritos de ambos os genes, por PCR em tempo real em tecido das estruturas mediais do lobo temporal (principalmente hipocampo) que foi obtido através da realização de cirurgia para tratamento das crises refratárias. (iii) Para o PTPRM, foi também realizada a localização do transcrito pela técnica de hibridação "in situ" em tecido hipocampal de pacientes e de controle. Além disso, como existem evidências do envolvimento do PTPRM em etapas importantes do desenvolvimento cerebral, e pouco se conhece da função específica desse gene no cérebro realizamos (iv) a quantificação do transcrito de PTPRM durante o desenvolvimento em cérebro de camundongos. (v) Finalmente, com o objetivo específico de avaliar se o aumento de expressão de IL1B no tecido hipocampal se refletia também na circulação realizamos a quantificação do transcrito e proteica do IL1B no plasma de pacientes com ELTM. Nossos resultados revelaram associação genética entre SNPs localizados em ambos os genes investigados e o fenótipo estudado. No entanto, em nenhum dos estudos uma variante funcional pode ser identificada. A quantificação dos transcritos em tecido hipocampal dos pacientes com ELTM indicou que ambos os genes PTPRM e IL1B estão hiper-regulados em pacientes quando comparados ao tecido controle. Não identificamos variação significativa na expressão do transcrito de PTPRM no cérebro de camundongos nas diferentes etapas de desenvolvimento. Não identificamos variação significativa na quantificação do transcrito e proteica de IL1B no plasma dos pacientes com ELTM quando comparados aos controles. Em conclusão, nossos resultados dos estudos de associação indicam um papel de PTPRM e de IL1B na predisposição à ELTM, porém não fomos capazes de encontrar uma variante funcional associada ao fenótipo. Corroborando o papel de ambos os genes nosso estudo de expressão gênica no tecido acometido indicou um aumento de expressão de ambos os genes. No entanto, o aumento de expressão de IL-1beta no tecido hipocampal não se traduziu pelo aumento no plasma dos pacientes. Finalmente, nosso estudo do perfil de expressão de PTPRM durante o desenvolvimento cerebral não aponta para um papel desse gene em etapas específicas do desenvolvimento / Abstract: The epilepsies are a group of chronic neurological disorders characterized by seizures, which can be defined as an intermittent disorder caused by an abnormal and sudden electrical discharge of neurons in the brain. Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most frequent form, representing approximately 50% of cases in adults, and it is often refractory to drug treatment. The main symptoms in TLE are generated by the involvement of the medial temporal lobe structures, characterizing mesial TLE (MTLE). The contribution of genetic factor to MTLE it is still controversial and to date, no gene has been unequivocally associated with the predisposition to MTLE. Therefore, the aim of this study was to investigate the role of two candidate genes: PTPRM and IL1B in the predisposition to MTLE. To achieve this we use the following type study modalities in patients with MTLE (i) genetic association study by genotyping of single nucleotide polymorphisms (SNPs) located in these two candidate genes; (ii) quantification of the transcripts of both genes by real-time PCR in hippocampal tissue obtained from epilepsy surgery for the treatment of refractory seizures. (iii) For PTPRM we also performed in situ hybridization experiments in order to localize the transcript in hippocampal tissue from patients and controls. Furthermore, since there is evidence that PTPRM could be involved in key stages of brain development and little is known about the specific role of this gene in the brain, we performed (iv) quantification of its transcript during development in mouse brain. (v) Finally, with the specific objective of assessing whether the increase of IL1B expression in hippocampal tissue was also seen outside the central nervous system we quantified IL1B transcript and protein in plasma of patients with MTLE. Our results revealed genetic association between SNPs located in both genes and the phenotype. The quantification of transcripts in hippocampal tissue of patients with MTLE indicated that both genes are hyper-regulated when compared to control tissue. We did not find any significant variation in transcript expression of PTPRM in mouse brain during developed. In addition, no difference in transcript expression and protein levels of IL1B was observed in plasma of patients with MTLE. In conclusion, our results indicate an involvement of PTPRM and IL1B in the predisposition to MTLE; however, we are unable to find a functional variant associated with the phenotype. Corroborating the role of both genes in MTLE gene expression in affected tissue (hippocampus) indicated an up-regulation of both genes. However, the increase in IL1B expression in hippocampal tissue was not reflected by an increase of transcript or protein in plasma of patients with MTLE. Finally, our expression profile of PTPRM during brain development does not point to a role for this gene in specific stages of development / Doutorado / Fisiopatologia Médica / Doutora em Ciências

Orientador: Helder Tedeschi / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T21:46:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_EltonGomesda_D.pdf: 1703151 bytes, checksum: f10a89f15fc4e08efe8343c654f43764 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Introdução: O tratamento cirúrgico para epilepsia do lobo temporal mesial, frequentemente necessário em pacientes com esclerose hipocampal, consegue obter controle adequado de crises na maioria dos casos. Acessos cirúrgicos seletivos (amígdalo-hipocampectomia) e não-seletivos (lobectomia temporal) apresentam resultados similares no controle de crises. Embora se acredite que os acessos seletivos sejam potencialmente menos danosos às estruturas neocorticais do lobo temporal, em algumas técnicas cirúrgicas, como na amígdalo-hipocampectomia seletiva trans-silviana, o acesso ocasiona a interrupção de importantes tratos de substância branca na porção mesial do lobo temporal. A tratografia por ressonância magnética pode ser utilizada para visibilizar-se a integridade desses tratos do tronco temporal em pacientes operados. Objetivo: Este estudo busca avaliar se há diferença na integridade de fibras do tronco temporal entre acessos cirúrgicos seletivos e não-seletivos através de tratografia pós-operatória. Métodos: Um estudo retrospectivo foi realizado com 45 pacientes com esclerose hipocampal e epilepsia de lobo temporal mesial de difícil controle, submetidos a amígdalo-hipocampectomia seletiva pelo acesso trans-silviano - AHS - (18 pacientes) e lobectomia temporal anterior ¿ LTA - (27 pacientes), operados consecutivamente entre 2006 e 2013. Foram comparados os resultados clínicos e as tratografias do tronco temporal, estudando-se o fascículo uncinado, o fascículo occipitofrontal inferior e as radiações ópticas. Resultados: O controle de crises foi similar em ambos os grupos. A tratografia demonstrou que o fascículo uncinado teve descontinuidade de seu trajeto em 44 exames (presevação em um caso no grupo LTA) e que a integridade dos demais tratos foi similar nos dois grupos cirúrgicos, além de não haver diferença significativa entre o controle das crises e a integridade dos tratos. Conclusão: Este estudo demonstra a similaridade entre acessos seletivos e não-seletivos para a amígdalo-hipocampectomia no controle das crises e igual similaridade em relação aos danos causados às estruturas do tronco temporal, enfraquecendo a ideia de que o acesso seletivo trans-silviano causa menos lesões / Abstract: Introduction: Surgical treatment for mesial temporal lobe epilepsy, often necessary in patients with hippocampal sclerosis, can achieve adequate seizure control in the majority of cases. Selective (amigdalohippocampectomy) and non-selective (temporal lobectomy) approaches present similar results in seizure control. In spite of the common belief that selective approaches cause less injury to neocortical structures of temporal lobe, certain surgical techniques such as the selective trans-sylvian amigdalohippocampectomy may cause the interruption of important white matter tracts. Magnetic resonance tractography can be used to view the integrity of the white matter of the temporal stem in operated patients. Objective: This research studies the difference in the integrity of fibers of the temporal stem between selective and non-selective surgical approaches using post-operated tractography.Methods: A retrospective study was realized with 45 patients with surgery for hippocampal sclerosis and mesial temporal lobe epilepsy, 18 patients with selective amigdalohippocampectomy via the trans-sylvian access and 27 patients for anterior temporal lobectomy, operated between 2006 and 2103. It was compared clinical results and tractographies of the temporal stem (uncinate fasciculus, inferior occipitofrontal fasciculus and optic radiations). Results: The seizure control was similar in both groups. The uncinate fasciculus presented discontinuity in 44 exams (preservation in one case in the lobectomy group) and the integrity of other tracts was similar in the two surgical groups, and there was significative difference between seizure control and integrity of the tracts. Conclusion: This study shows that selective approaches for amigdalohippocampectomy and temporal lobectomy have similar seizure control and also similar potential to cause damage to the temporal stem structures, weakening the idea that trans-sylvian selective access causes less injur / Doutorado / Neurologia / Doutor em Ciências Médicas

A epilepsia do lobo temporal (ELT), além de ser o tipo de epilepsia focal mais comum, também é a que tem maior refratariedade à farmacoterapia, correspondendo à 30% dos casos. Se não tratada pode levar à piora da qualidade de vida, déficits cognitivos e risco de morte (ENGEL, 1998). O tratamento padrão para ELT farmacorresistente é a remoção cirúrgica das estruturas envolvidas (ENGEL, 1996), com taxas de cura que podem chegar a 80% (ENGEL, 2001a). Os benefícios da cirurgia são: diminuição da frequência e severidade das crises, diminuição da mortalidade, melhores índices de qualidade de vida. Recomenda-se que pacientes com ELT farmacorresistentes sejam referenciados a um centro de cirurgia de epilepsia para avaliar a possibilidade de intervenção cirúrgica (ENGEL et al., 2003). Em nosso estudo, avaliamos 621 pacientes com epilepsia mesial do lobo temporal, com confirmação histopatológica de esclerose hipocampal, que realizaram ressecção do lobo temporal no Centro de Cirurgia de Epilepsia de Ribeirão Preto (CIREP) entre os anos de 1994 até 2011. Avaliamos os principais fatores preditores que influenciam no sucesso cirúrgico relacionados ao controle das crises epilépticas, através de um estudo longitudinal e retrospectivo. Realizamos o acompanhamento clínico desses pacientes por até 23 anos, com média de 11,6 anos (± 5,3) e encontramos que 73,6% dos pacientes ficaram livres de crises com alteração da consciência (Engel I) e 84,7% tiveram um bom prognóstico cirúrgico (Engel I + II). Esse prognóstico foi relativamente mantido ao longo do tempo em 65 % dos pacientes, após 20 a 23 anos da cirurgia. Encontramos que a história de crise febril foi um fator de bom prognóstico, enquanto que a aura dismnésica e olfatória foram fatores de mau prognóstico. Em relação ao tipo de técnica cirúrgica, a lobectomia temporal anteromesial (com ressecção do polo temporal), obteve significativo melhor prognóstico (78,6% Engel I) em relação à cirurgia que poupa o polo temporal (67,2% Engel I), p=0,002*, sugerindo que as conexões neurais envolvidas na zona epileptogênica podem estar além das estruturas mesiais. Concluímos que a cirurgia para epilepsia é um procedimento seguro, com baixos índices de complicações pós-operatórias e bons resultados em longo prazo. / Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common type of focal epilepsy and the one that has greater refractoriness to pharmacotherapy, corresponding to 30% of the cases. If untreated, it can lead to worsening of quality of life, cognitive deficits and risk of death (ENGEL, 1998). The standard treatment for medically refractory TLE is the surgical removal of the structures involved (ENGEL, 1996), with good outcomes rates that can reach to 80% (ENGEL, 2001a). The benefits of the surgery are: decrease in frequency and severity of seizures, decrease in mortality, better indexes of quality of life and higher rates of return to school and work. It is recommended that medically refractory TLE patients should be referred to an epilepsy surgery center to evaluate the possibility of surgical intervention (ENGEL et al., 2003). In our study, we evaluated 621 patients with mesial temporal lobe epilepsy secondary to hippocampal sclerosis (MTLE-HS), who underwent a temporal lobectomy at our epilepsy surgery center (CIREP) between the years 1994 to 2011. We evaluated the main predictive factors that influence the surgical outcome, through a longitudinal and retrospective study. We performed the clinical follow-up for up to 23 years and the mean follow-up was 11,6 years (± 5,3). We found that 73,6 % of the patients were free of disabling seizures and 84,7% had a good surgical outcome (Engel I + II). This prognosis was relatively maintained over the time in 65% of patients after 20 to 23 years of surgery. We found that history of febrile seizure was a good prognostic factor, whereas the dysmnesic and olfactory aura were factors of poor outcome. Regarding the type of surgical technique, the anteromesial temporal lobe resection obtained significant better outcomes (78,6% Engel I) in relation to the surgery who preserve the temporal pole (67,2% Engel I), p value = 0,002*, suggesting that the neuronal networks involved in the epileptogenic zone may be beyond mesial structures. We conclude that epilepsy surgery is a safe procedure, with low rates of postoperative complications and good long-term results.

Alta prevalência, farmacorresistência e bom prognóstico cirúrgico são algumas das características clínicas que tornam a epilepsia do lobo temporal mesial com esclerose hipocampal (ELTM-EH) uma das mais importantes formas de epilepsia. Ela é o modelo da epilepsia cirurgicamente curável. Infelizmente, cerca de 10% dos pacientes evoluem com resultado cirúrgico insatisfatório. A ELTM-EH está associada a alterações amplas do perfil de expressão dos microRNAs (miRNAs) do hipocampo. Recentemente, constatou-se a existência de miRNAs estáveis no sangue periférico e em outros fluidos corporais, comprovadamente aplicáveis como biomarcadores, cuja abrangência vai do diagnóstico à resposta terapêutica. Tendo isso em vista, a pesquisa partiu do seguinte questionamento: é possível a identificação, no sangue periférico, de assinaturas moleculares por miRNAs que predigam o resultado do tratamento cirúrgico da ELTM-EH? Por meio de técnicas de biologia molecular, avaliaram-se amostras de sangue e hipocampo de pacientes submetidos à lobectomia temporal anterior em consequência de ELTMEH farmacorresistente. As amostras eram representativas de indivíduos com resultado cirúrgico favorável (Engel IA) e desfavorável (Engel III e IV). Com a técnica de microarray obteve-se o perfil de expressão de miRNAs das amostras triadas e chegou-se a um conjunto de seis miRNAs candidatos a biomarcadores de prognóstico cirúrgico: miR-92b-3p; miR-1238-3p; miR-1181; miR-636; miR- 1229-3p e miR-486-5p. Em seguida, com a técnica de PCR em tempo real, quantificou-se a expressão destes seis miRNAs e, a partir da otimização de um ponto de corte na escala de expressão, cada miRNA circulante foi apreciado como preditor de resultado cirúrgico. Assim, constatou-se hiperexpressão sanguínea dos seis miRNAs, sem distinção estatística entre os grupos Engel IA e Engel III-IV, hiperexpressão hipocampal do miR-486-5p no grupo Engel IA e hipoexpressão hipocampal do miR-636 nos grupos Engel IA e Engel III-IV. Na análise dos miRNAs circulantes como preditores de sucesso cirúrgico, o miR- 1238-3p exibiu uma sensibilidade de 40,00%, especificidade de 92,86% e acurácia de 65,52%. O conjunto miR-1238/miR1181 mostrou sensibilidade de 46,67%, especificidade de 85,71% e acurácia de 65,52%. O único miRNA circulante sondado como preditor de insucesso cirúrgico, o miR-636, revelou sensibilidade de 21,43%, especificidade de 93,33% e acurácia de 58,62% / A high prevalence, drug resistance and good surgical prognosis are some of the clinical characteristics that cause mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (MTLE-HS) to be one of the most important forms of epilepsy. This condition is the model of surgically curable epilepsy, although unfortunately about 10% of the patients exhibit an unsatisfactory surgical outcome. MTLE-HS is associated with extensive changes in the expression profile of hippocampal microRNAs (miRNAs). It has been recently observed that stable miRNAs exist in peripheral blood and in other body fluids which have been proved to be applicable as biomarkers from diagnosis to therapeutic response. On this basis, the present investigation was based on the following question: is it possible to identify molecular signatures by peripheral blood miRNAS that predict the outcome of surgical treatment of MTLE-HS? Molecular biology techniques were used to evaluate blood and hippocampal samples of patients submitted to anterior temporal lobectomy as a consequence of drug-resistant MTLE-HS. The samples were representative of patients with a favorable (Engel IA) and unfavorable (Engel III and IV) surgical outcome. The microarray technique was used to obtain the expression profile of miRNAs in the samples, with a set of six miRNAs being reached as candidate biomarkers for surgical prognosis: miR-92b-3p, miR-1238- 3p, miR-1181, miR-636, miR-1229-3p, and miR-486-5p. Next, real-time PCR was used to quantitate the expression of these six miRNAs and, based on the optimization of a cut-off point on the expression scale, each circulating miRNA was evaluated as surgical outcome predictor. We observed blood hyperexpression of the six miRNAs with no significant difference between the Engel IA and Engel IIIIV groups, hippocampal hyperexpression of miR-486-5p in the Engel IA group, and hippocampal hypoexpression of miR-636 in the Engel IA and Engel III-IV groups. Analysis of circulating miRNAs as predictors of surgical success revealed that miR-1238-3p exhibited 40.00% sensitivity, 92.86% specificity and 65.52% accuracy. The miR-1238/miR1181 set showed 46.67% sensitivity, 85.71% specificity and 65.52% accuracy. The only circulating miRNA evaluated as a predictor of surgical failure, miR-636, showed 21.43% sensitiviy, 93.33% specificity, and 58.62% accuracy