A epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal é a epilepsia farmacorresistente mais frequente em adultos. Os transtornos de humor são a comorbidade psiquiátrica mais comuns nesses pacientes. Os mecanismos fisiopatológicos comuns entre a epilepsia e as comorbidades psiquiátricas incluem alterações na via serotoninérgica. Os polimorfismos de genes relacionados à via serotoninérgica (receptores, monoamino oxidase A, transportador de serotonina) podem estar relacionadas à coexistência destas condições. O objetivo principal deste estudo foi o de determinar a possível associação entre os polimorfismos dos genes que codificam os receptores de serotonina 5HT1A (rs6295), 5HT1B (rs6296), e 5HT2C(rs6318); a monoamino oxidase A (MAOA-uVNTR); e o transportador de serotonina (5-HTTLPR e 5-HTTVNTR) e a presença de depressão nesses pacientes, em comparação à pacientes sem epilepsia com depressão, voluntários saudáveis sem epilepsia e sem transtornos psiquiátricos. O objetivo secundário foi o de avaliar a possível associação entre essas variantes genéticas e a susceptibilidade ao desenvolvimento de crises epilépticas assim como sua influência sobre as características clínicas da epilepsia. Foram avaliados 119 pacientes com epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal com (56 pacientes) e sem (63 pacientes) depressão; 146 pacientes com transtorno depressivo maior, sem características psicóticas e 113 controles saudáveis. Os indivíduos foram genotipados para os polimorfismos rs6295, rs6296, rs6318, MAOA-uVNTR, 5-HTTLPR e 5-HTTVNTR. Em relação ao polimorfismo rs6295, não houve diferença na distribuição dos genótipos entre epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 1.000) e epilepsia e controles (p = 1.000). Não foi observada diferença entre o polimorfismo rs6296 e os grupos epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 0,838) e epilepsia e controles (p = 0,838). Não houve diferença entre o polimorfismo rs6318 e os grupos epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 0,207) e epilepsia e controles (p = 0,296). Não foi observada diferença entre o polimorfismo MAOA-uVNTR e os grupos epilepsia e depressão (p = 0,799) e epilepsia e controles (p = 1,000). Não houve diferença entre o polimorfismo 5-HTTLPR e os grupos epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 1.000) e epilepsia e controles (p = 0,626). Não foi observada diferença entre o polimorfismo 5-HTTVNTR e epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 1.000) e epilepsia e controles (p = 0.790). No grupo de pacientes com epilepsia, não houve diferença entre os polimorfismos estudados e a presença de depressão. Foi observada correlação entre alelos de alta atividade transcricional em homozigose ou hemizigose (3,5 e 4 repetições) do polimorfismo MAOA-uVNTR e ocorrência de crises epilépticas diárias/semanais (p=0,032) e crises tônico-clônicas bilaterais (p=0,016). Também houve relação entre o alelo de 12 repetições em homozigose (alelo relacionados a maior produção de RNA mensageiro) do polimorfismo 5-HTTVNTR e história familiar de epilepsia nos pacientes com epilepsia (p=0,013). Alelos de alta atividade transcricional do polimorfismo MAOA-uVNTR estão relacionados a maior eficiência transcricional do gene da monoamino oxidase A e maior atividade enzimática, levando a aumento na metabolização da serotonina. Portanto, é possível que a redução na concentração de serotonina possa levar a um aumento na hiperexcitabilidade neuronal, tendo como consequência um aumento na frequência de crises e ocorrência de crises tônico-clônicas bilaterais. O alelo de 12 repetições do 5-HTTVNTR relaciona-se a maior produção de RNA mensageiro, levando a maior eficiência transcricional do gene do 5-HTTVNTR. Este achado sugere a presença de um subgrupo de pacientes com predisposição familiar para a ocorrência de crises epilépticas devido a um estado de hiperexcitabilidade neuronal determinado pela maior expressão do transportador de serotonina. Este estudo sugere que os polimorfismos avaliados não estão relacionados com a presença de epilepsia ou de comorbidades psiquiátricas nesses pacientes, mas sim com aspectos clínicos da epilepsia (frequência de crises epilépticas, presença de crises tônico-clônicas bilaterais e história familiar de epilepsia) nos pacientes com epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal / Temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis is the most common drug-resistant epilepsy in adults. Mood disorders are the most common psychiatric comorbidity in these patients. Common pathophysiological mechanisms between epilepsy and psychiatric comorbidities include changes in the serotonergic pathway. Polymorphisms of genes related to the serotoninergic pathway (receptors, monoamine oxidase A, serotonin transporter) may be associated with the coexistence of these conditions. The primary objective of this study was to determine the possible association between polymorphisms of the genes encoding serotonin 5HT1A receptors (rs6295), 5HT1B (rs6296), and 5HT2C (rs6318); monoamine oxidase A (MAOA-uVNTR); and the serotonin transporter (5-HTTLPR and 5-HTTVNTR) and the presence of depression in these patients compared to patients without epilepsy with depression, and healthy volunteers without epilepsy and psychiatric disorders. The secondary objective was to evaluate the possible association between these variants and the susceptibility to the development of epileptic seizures and their influence on the clinical characteristics of epilepsy. We evaluated 119 patients with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis with (56 patients) and without (63 patients) depression, 146 patients with major depressive disorder, without psychotic characteristics, and 113 healthy controls. The individuals were genotyped for polymorphisms rs6295, rs6296, rs6318, MAOA-uVNTR, 5-HTTLPR and 5-HTTVNTR. Regarding the rs6295 polymorphism, no difference was observed in the distribution of genotypes between epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 1,000) and epilepsy and controls (p = 1,000). No difference was observed for the rs6296 polymorphism between epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 0.838) and epilepsy and controls (p = 0.838). There was no difference for the rs6318 polymorphism between epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 0.207) and epilepsy and controls (p = 0.296). No difference was observed for the MAOA-uVNTR polymorphism between epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 0.799) and epilepsy and controls (p = 1,000). There was no difference between the polymorphism 5-HTTLPR and epilepsy and depression groups without epilepsy (p = 1,000) and epilepsy and controls (p = 0.626). No difference was observed between the 5-HTTVNTR polymorphism and epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 1,000) and epilepsy and controls (p = 0.790). In the group of patients with epilepsy, there was no difference between the polymorphisms studied and the history of psychiatric comorbidities. A correlation was observed between alleles with high transcriptional activity in homozygosis or hemizygosis (3.5 and 4 repeats) of the MAOA-uVNTR polymorphism and occurrence of daily /weekly epileptic seizures (p = 0.032) and bilateral tonic-clonic seizures (p = 0.016). There was also a relationship between the allele of 12 repeats in homozygosis (allele related to higher messenger RNA production) of the 5-HTTVNTR polymorphism and family history of epilepsy in patients with epilepsy (p = 0.013). High transcriptional activity alleles of MAOA-uVNTR are related to the higher transcriptional efficiency of the monoamine oxidase A gene and higher enzymatic activity, leading to increased serotonin metabolism. Therefore, it is possible that the reduction in serotonin concentration may lead to an increase in neuronal hyperexcitability, increasing the frequency of seizures and occurrence of bilateral tonic-clonic seizures. The 12-repeat allele of 5-HTTVNTR is related to increased messenger RNA production, leading to increased transcriptional efficiency of the 5-HTTVNTR gene. This finding suggests the presence of a subgroup of patients with a familial predisposition for the occurrence of epileptic seizures due to a state of neuronal hyperexcitability determined by the higher expression of the serotonin transporter. This study suggests that the polymorphisms evaluated are not related to the presence of epilepsy or psychiatric comorbidities in these patients, but rather to clinical aspects of epilepsy (frequency of epileptic seizures, the presence of bilateral tonic-clonic seizures, and family history of epilepsy) in patients with temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis

INTRODUÇÃO: O processamento temporal pode ser definido como a percepção das características temporais do som, ou a percepção na mudança da duração dessas características, dentro de um intervalo de tempo restrito. Para que essas sutis mudanças possam ser percebidas, o sistema nervoso auditivo central necessita de um processamento preciso da estrutura de tempo do sinal acústico recebido. Nesse estudo, os objetivos foram: avaliar a resolução temporal, por meio de dois diferentes testes, o GIN (gap-in-noise), um teste comportamental, e o Potencial evocado auditivo de estado estável, um teste eletrofisiológico, em indivíduos normais, com lesão neurológica, e com transtorno de processamento auditivo (central); e verificar a sensibilidade e a especificidade, de ambos os testes. MÉTODOS: Foram avaliados 70 indivíduos voluntários, de ambos os gêneros, com idade entre 16 e 50 anos, divididos em três grupos: G1(grupo normal), G2 (grupo com lesão de lobo temporal, causada por Esclerose mesial temporal), e G3 ( indivíduos com transtorno do processamento auditivo (central)). Todos os indivíduos realizaram ambos os testes. No teste GIN foram utilizadas as listas um e dois. Os limiares de detecção de gap e a porcentagem de acertos foram calculados para todos os indivíduos. O potencial evocado auditivo de estado estável foi realizado com modulação de freqüência de 46 Hz, nas intensidades de 500 e 2000 Hz, em ambas as orelhas. Foram calculados os limiares eletrofisiológicos, os limiares estimados, e a diferença entre o limiar tonal comportamental e o eletrofisiológico, para todos os indivíduos. RESULTADOS: Os resultados do teste GIN mostraram que os indivíduos do G2 apresentam limiares de detecção de gap significantemente piores que os indivíduos do G1 e do G3. O mesmo ocorreu para a porcentagem de acertos, o G2 apresentou uma porcentagem de acertos pior que os grupos G1 e G3. Os indivíduos do G3 apresentaram limiares de detecção de gap aumentados em relação ao G1, porém, sem diferença estatisticamente significante. O teste GIN apresentou uma boa especificidade em todos os grupos, e uma sensibilidade melhor para lesão neurológica do que para transtorno do processamento auditivo (central). Os resultados do potencial evocado auditivo de estado estável mostraram que o G2 apresentou limiares eletrofisiológicos e estimados significantemente piores que os encontrados no G1 e G3. A diferença entre o limiar eletrofisiológico e o comportamental no G2 foi maior que a obtida no G1 e no G3. Os resultados da especificidade e da sensibilidade foram semelhantes aos encontrados no GIN. Além disso, foi encontrada uma boa especificidade, e sensibilidade melhor para lesão neurológica que para transtorno do processamento auditivo. CONCLUSÕES: Os indivíduos com lesão de sistema nervoso auditivo central mostraram um maior comprometimento da habilidade de resolução temporal, avaliada no teste GIN e no potencial evocado auditivo de estado estável, que os indivíduos com disfunção do sistema nervoso auditivo central, e os indivíduos normais. Os valores de especificidade foram melhores que os valores de sensibilidade em ambos os testes, nos três grupos avaliados. A sensibilidade para lesão neurológica foi melhor que a sensibilidade para transtorno do processamento auditivo (central) em ambos os testes / INTRODUCTION: Temporal processing can be defined as a perception of temporal characteristics of the sound, or as a perception of the change in the duration of these characteristics, in a restrict period of time. For these subtle changes to be noticed, the central nervous system needs an accurate processing of the structure of the acoustic stimulus received. The aims of this study were: to assess the temporal resolution using two different tests - the gaps-in-noise test (a behavioral test) and the Auditory steady-state response (an electrophysiological test) in three groups of subjects: normal group; neurological group and (central) auditory processing disorder group. It also aimed to verify the sensitivity and specificity of the two tests. METHODS: Seventy volunteers of both genders were evaluated. Subjects ranged in age from 16 to 50 years, and were divided in three groups: G1 (normal group); G2 (subjects with temporal lobe insult caused by temporal mesial sclerosis) and G3 (subjects with (central) auditory processing disorder). Both tests were conducted on all subjects. The lists 1 and 2 of the gap-in-noise test were applied in all subjects. Gap detection threshold and the percentage of correct responses were calculated for all participants. Auditory steady-state response with 46 Hz of frequency modulation was applied for the frequencies of 500 Hz and 2000 Hz in both ears. Electrophysiological and estimated thresholds were calculated, and the difference between estimated and behavioral tonal thresholds was also obtained for the subjects. RESULTS: results of the gaps-in-noise test showed that the G2 gap detection thresholds were significantly worse than the G1 and G3 thresholds. The same result was observed for the percentage of correct responses, G2 showed a worse percentage of correct responses than those verified for the G1 and the G3 groups. Individuals of the G3 showed increased gap detection threshold compared with the G1, although this difference was not statistically significant. Gaps-in-noise test showed a good specificity for all groups, and a better sensitivity for the neurological lesions group than for the central auditory processing disorder group. Auditory steady-state response results suggested that G2 had electrophysiological and estimated thresholds significantly worse than G1 and G3. The difference between electrophysiological and behavioral threshold for G2 was bigger than the difference obtained in G1 and G3. Specificity and sensitivity results were similar to what was observed for the gaps-in-noise test results. Moreover, a good specificity was detected and the sensitivity showed better results for neurological lesions than for (central) auditory processing disorder. CONCLUSIONS: Individuals with central auditory nervous system lesions showed larger commitment of temporal resolution ability, evaluated through the gaps-innoise test and through the auditory steady state test, than normal individuals. Specificity values for all groups in both tests were better than sensitivity values. The sensitivity for the neurological lesion group was better than for the central auditory processing disorder group, for the two tests.

A presença de déficits cognitivos nos indivíduos com epilepsia de lobo temporal é amplamente reconhecida, sendo os mesmos caracterizados por prejuízos da capacidade de nomeação, memória e função executiva. Embora as disfunções mnésticas sejam bastante estudadas na epilepsia de lobo temporal, a presença de disfunção executiva permanece controversa. A epilepsia gera, ainda, restrições na vida diária e prejuízo na qualidade de vida, levando a alterações na vida do indivíduo, tanto no aspecto físico quanto no psicossocial. Diversos estudos verificaram o impacto negativo da epilepsia sobre o ajustamento psicossocial através de questionários de qualidade de vida ou observações clínicas. No entanto, as medidas de qualidade de vida correspondem à percepção pessoal e subjetiva do paciente, mas geram informações inespecíficas frente à sua atual condição de vida. A despeito da evidência crescente de pior ajustamento psicossocial, não há até o momento, estudos que realizem avaliação formal da adequação social nos pacientes com epilepsia de lobo temporal e diferenciem o desempenho nos questionários de qualidade de vida e adequação social. Os objetivos deste estudo foram: avaliar o desempenho neuropsicológico, a qualidade de vida e a adequação social nos pacientes com epilepsia de lobo temporal através de instrumentos específicos e padronizados para estes fins. Além disso, buscou-se investigar a presença de associação entre estes fatores. Para tal, foram avaliados 35 pacientes com epilepsia de lobo temporal associada à atrofia hipocampal e 38 voluntários sadios, através de: a) bateria compreensiva de testes neuropsicológicos; b) questionários específicos de qualidade de vida e; c) escala padronizada de adequação social. Os pacientes com epilepsia de lobo temporal apresentaram pior desempenho que os voluntários sadios em testes de memória, tanto verbal quanto visual. Além disso, observou-se que os pacientes apresentaram qualidade de vida diminuída nos domínios relacionados a medo de crises, cognição e efeitos colaterais da medicação. Quanto à adequação social, os pacientes com epilepsia de lobo temporal apresentaram pior adequação global e, mais especificamente, pior adequação nos fatores trabalho e lazer quando comparados aos voluntários sadios. Não houve correlação estatisticamente significante entre desempenho cognitivo e qualidade de vida. No entanto, disfunções atencionais e mnésticas se correlacionaram positivamente com a pior adequação social. Além disso, observou-se correlação significativa entre a pior adequação social e a pior qualidade de vida. Os achados confirmam o impacto negativo da epilepsia sobre a cognição, qualidade de vida e adequação social de pacientes com epilepsia de lobo temporal. A ausência de correlação entre achados neuropsicológicos e qualidade de vida indica a imprecisão de queixas cognitivas mensuradas através de escalas de auto-preenchimento. A correlação entre adequação social e o desempenho atencional e mnéstico verbal demonstra a necessidade de programas de reabilitação neuropsicológica para estas funções a fim de melhorar a adequação social desta população / The presence of cognitive deficits in patients with temporal lobe epilepsy is widely recognized, being characterized by impairment of naming, memory and executive functioning. Although, mnestic dysfunction is well-studied in temporal lobe epilepsy, the presence of executive dysfunction remains controversial. Epilepsy is associated with restrictions on daily life and impairment in quality of life leading changes in peoples live, on physical and psychosocial aspects. Several studies described the negative impact of epilepsy on psychosocial adjustment by quality of life questionnaires or clinical observations. However, measures of quality of life match personal and subjective perception of the patient, but generate non-specific information compared to their current living conditions. Despite the growing evidence of poor psychosocial adjustment, to the moment, there is no formal assessment of social adjustment in patients with temporal lobe epilepsy and differentiate the performance on quality of life and social adjustment questionnaires. The objectives of this study were to evaluate the neuropsychological performance, quality of life and social adjustment in patients with temporal lobe epilepsy by means of specific and standardized instruments for these purposes. In addition, we verified the presence of association between these factors. We evaluated 35 patients with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal atrophy and 38 healthy volunteers, through: a) comprehensive battery of neuropsychological tests; b) specific quality of life questionnaires and; c) standard scale of social adjustment. Patients with temporal lobe epilepsy had a worse performance than the healthy volunteers on tests of memory, both verbal and visual. In addition, we observed that patients had reduced quality of life in areas related to fear of seizures, cognition, and side effects of medication. As to social adjustment, patients had worse overall adequacy and, more specifically, on subfactors related to work and leisure compared to healthy volunteers. There was no statistical significant correlation between cognitive performance and quality of life. However, attentional and verbal mnestic dysfunctions were positively correlated with the worse social adjustment. Moreover, there was significant correlation between worse social adjustment and reduced QOL. These findings confirm the negative impact of epilepsy on cognition, social adjustment and quality of life in patients with temporal lobe epilepsy. The lack of correlation between neuropsychological findings and quality of life indicates the imprecision of cognitive complaints measured by self-report scales. The correlation between social adjustment with attentional and memory performance show the importance of neuropsychological rehabilitation for these functions in order to obtain a better social adjustment

Introdução O gene NTRK2 codifica um receptor pertencente a família de neurotrofinas Tirosina Kinase, conhecido como TrkB. O TrkB é um receptor de membrana com propriedades relacionadas a sinalização e diferenciação celular que tem sido envolvido em transtornos neuropsiquiátricos. Objetivo Estudar as freqüências de alelos variantes do gene NTRK2 em pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT) comparado a controles sem epilepsia. O impacto desses polimorfismos em variáveis clínicas e psiquiátricas dos pacientes com ELT também foi analisado. Métodos Inicialmente, realizamos estudo de caso-controle comparando as freqüências dos polimorfismos do TrkB em 198 pacientes Brasileiros com origem Européia com ELT e 200 controles sem epilepsia. Na segunda parte, foi avaliado o impacto das variantes alélicas em características clínicas e eletroencefalográficas dos pacientes com epilepsia. Os seguintes polimorfismos foram avaliados: rs1867283A>G, rs10868235C>T, rs1147198G>T, rs11140800A>T, rs1187286G>T, rs2289656A>G, rs1624327A>G, rs1443445A>G, rs3780645C>T, rs2378672C>T. Por fim, 163 pacientes com ELT foram avaliados com uma entrevista psiquiátrica (SCID-I) para detecção de transtornos psiquiátricos ao longo da vida e esses achados foram analisados em relação aos polimorfismos do gene NTRK2. Resultados Pacientes com epilepsia do lobo temporal evidenciaram um aumento significativo de Timina em homozigose no SNP rs10868235 do gene NTRK2 quando comparados ao grupo controle (O.R.=1.90; 95%IC=1.17-3.09; p= 0.01). Não foram encontradas outras diferenças entre pacientes e controles. Pacientes com Adenina em homozigose no SNP rs1443445 do gene NTRK2 tiveram uma média de idade de início de crises mais baixa quando comparados aos demais pacientes (p<0.01). Também observamos que a presença de Timina foi significativamente mais freqüente no SNP rs3780645 do gene NTRK2 em pacientes que necessitam politerapia para o controle de crises se comparados aos que estão em monoterapia. Esse achado pode significar uma maior dificuldade em obter o controle das crises nesse grupo de pacientes (O.R.= 4.13; 95%IC= 1.68-10.29; p= 0.001). Após essa análise, estudamos 163 pacientes com ELT em relação a presença ou não de comorbidades psiquiátricas. A avaliação psiquiátrica foi realizada através da aplicação do SCID-I (Entrevista Clínica Estruturada para Detecção de Transtornos Psiquiátricos de Eixo I do DSM-IV). Setenta e seis pacientes (46.6%) apresentaram transtornos de humor. Sexo feminino, transtorno de ansiedade, genótipo A/A no SNP rs1867283 e genótipo C/C no SNP rs10868235 do gene NTRK2 foram todos fatores independentemente associados com transtornos de humor nesses pacientes Transtornos depressivos foram os que mais contribuíram para esses resultados. Após a regressão logística, fatores de risco independentes para transtornos depressivos em pacientes com ELT foram sexo feminino (OR=2.54; 95%IC=1.18- 5.47; p=0.017), presença de transtorno de ansiedade concomitante (OR=3.30; 95%IC=1.58-6.68; p=0.001), genótipo A/A no SNP rs1867283 do gene NTRK2 (OR=2.84; 95%IC=1.19-6.80; p=0.019), e genótipo C/C no SNP rs10868235 do gene NTRK2 (OR=2.74; IC=1.28-5.88; p=0.010). Conclusões Observamos que pacientes com ELT apresentam uma distribuição alélica distinta do gene NTRK2 quando comparados a controles sem epilepsia e que a variabilidade alélica do NTRK2 influenciou a idade de início de crises e talvez a resposta a terapia farmacológica anticonvulsivante. O sexo feminino, transtornos de ansiedade e variações alélicas no gene NTRK2 foram todos fatores de risco independentes para transtornos de humor ou transtornos depressivos em pacientes com ELT. Até onde temos conhecimento, este é o primeiro estudo evidenciando associações de variantes alélicas do gene NTRK2 em ELT. Acreditamos que outros estudos nessa área ajudarão a elucidar melhor os mecanismos envolvidos na epileptogênese do lobo temporal. Se nossos resultados forem confirmados, as variantes alélicas do gene NTRK2 poderiam ser usadas como um biomarcador para transtornos depressivos em pacientes com ELT. / Introduction The NTRK2 gene encodes a member of the neurotrophic tyrosine kinase family receptor known as TrkB. It is a membrane-associated receptor with signaling and cellular differentiation proprieties that has been involved in neuropsychiatric disorders. Objective Study the frequencies of NTRK2 allele variants in patients with temporal lobe epilepsy (TLE) compared to controls without epilepsy. The impact of these polymorphisms on major clinical and psychiatric variables in TLE was also explored. Methods A case-control study comparing the frequencies of the TrkB gene polymorphism in 198 TLE Brazilian with European origin patients and in 200 matching controls without epilepsy. In a second step, the impact of allelic variation on major clinical and electroencephalographic variables in epilepsy was evaluated in the group of TLE patients. The following polymorphisms were evaluated: rs1867283A>G, rs10868235C>T, rs1147198G>T, rs11140800A>T, rs1187286G>T, rs2289656A>G, rs1624327A>G, rs1443445A>G, rs3780645C>T, rs2378672C>T. At last, 163 TLE patients were evaluated with a psychiatry interview (SCID-I) to detect lifelong psychiatric comorbidities and this findings were analyzed in relation to NTRK2 polymorphisms. Results Patients with temporal lobe epilepsy showed a significant increase of thymine homozygosis in the rs10868235 NTRK2 SNP when compared with the control group (O.R.=1.90; 95%CI=1.17-3.09; p= 0.01) . There were no other differences between patients and controls. Patients with adenine homozygosis in the rs1443445 NTRK2 SNP showed an earlier mean age of seizure onset when compared with other patients (p<0.01). Also, we observed that thymine was significantly more frequent in the rs3780645 NTRK2 SNP in patients that needed polytheraphy for seizure control when compared to those in monotherapy. This finding perhaps reflects an increased difficulty to exert seizure control in this group of patients (O.R.= 4.13; 95%CI= 1.68-10.29; p= 0.001). We also analyzed 163 patients in the TLE group in relation to presence of psychiatric comorbidities. Psychiatric evaluation was performed using the SCID-I (Structured Clinical Interview for DSM-IV, Axis I). Seventy six patients (46.6%) showed mood disorders. Female sex, anxiety disorders, A/A genotype in rs1867283 NTRK2, and C/C genotype in the rs10868235 NTRK2 gene were all independently associated with mood disorders in these patients. Depressive disorders mostly accounted for these results. After logistic regression, independent risk factors for depressive disorder in TLE were female sex (OR=2.54; 95%CI=1.18-5.47; p=0.017), presence of concomitant anxiety disorders (OR=3.30; 95%CI=1.58-6.68; p=0.001), A/A genotype in rs1867283 NTRK2 (OR=2.84; 95%CI=1.19-6.80; p=0.019), and C/C genotype in rs10868235 NTRK2 gene (OR=2.74; 1.28-5.88; p=0.010). Conclusions We observed that patients with epilepsy showed a difference in NTRK2 allelic distribution when compared with controls without epilepsy, and that NTRK2 variability influenced age of seizure onset and perhaps pharmacologic response to seizure control. Female sex, anxiety disorders and allelic variations in NTRK2 gene were all independent risk factors for mood disorder or depressive disorders in TLE. . As far as we know, this is the first study showing an association between NTKR2 allele variants in temporal lobe epilepsy. We believe that other studies in this venue will shade some light on the molecular mechanisms involved in temporal epileptogenesis. If our results were confirmed, NTRK2 gene allele variants could be used as a biomarker for depressive disorders in patients with temporal lobe epilepsy.

Orientador: Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting / Resumo: A conectividade funcional é anormal na epilepsia do lobo temporal mesial (ELTm). O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de fármacos antiepilépticos (FAES) na conectividade funcional de pacientes com ELTm. Para isso, 31 pacientes com ELTm (16 à direita e 15 à esquerda) e 36 controles foram investigados. Sequências 3D volumétricas T1 e imagens funcionais a partir de sinal BOLD foram adquiridas em um equipamento 3T. Os dados da ressonância magnética funcional (RMf) em repouso foram processados e analisados utilizando o programa CONN. Para cada sujeito, duas formas de análise foram realizadas: uma de correlação entre as várias regiões de interesse e outra de região interesse para todos os voxels. A análise de grupos foi feita utilizando um modelo linear geral com nível de significância de p < 0,05 corrigido para múltiplas comparações. Foram realizadas comparações entre pacientes com ELTm (direita ou esquerda) e controles, seguidas de comparações de acordo com a carga de FAEs. A partir dessas análises, foi constatado uma redução de conectividade com volume total de 9092 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm esquerda e 5234 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm direita . Quando considerada a carga de medicação, pacientes com ELTm esquerda, recebendo doses altas, apresentaram redução de conectividade nas regiões temporais. Nos pacientes que recebiam doses baixas, essa redução atingiu uma área total mais extensa, no córtex frontal medial, na região posterior do cíngulo e p... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Submitted by Elaine Keiko Fujisao (elaine.keiko@gmail.com) on 2018-04-12T14:22:20Z No. of bitstreams: 1 TESE FINAL.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-04-16T12:54:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fujisao_ek_dr_bot.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-16T12:54:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fujisao_ek_dr_bot.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) Previous issue date: 2018-02-23 / FUJISAO, E.K. Análise das descargas epileptiformes interictais (IED) na epilepsia de lobo temporal mesial utilizando análise quantitativa do eletroencefalograma e da neuroimagem. Doutorado – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista ―Júlio de Mesquita Filho‖, Botucatu, 2018. Objetivos: Investigar áreas de correlação entre a substância cinzenta e mapas de fonte interictal nos subtipos de epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM). Introdução: Na ELTM, os eletroencefalogramas (EEG) de rotina de escalpo interictais mostram descargas epileptiformes na região temporal anterior revelando a circuitaria epileptiforme. Os geradores anatômicos precisos destas descargas ainda não foram identificados. Métodos: Setenta e um pacientes e trinta e seis controles foram submetidos à ressonância magnética (RM) de3T. Imagens de alta resolução T1 foram utilizadas para análise estrutural. A segmentação do hipocampo foi realizada com o pacote Freesurfer e utilizada para confirmar a atrofia do hipocampo (AH). O software SPM foi utilizado para segmentação da matéria cinzenta, registro e análise estatística. Os pacientes também foram submetidos à EEG de rotina com eletrodos temporais anteriores adicionais. Para cada paciente, as descargas epileptiformes foram selecionadas, promediadas e a fonte foi extraída com o algoritmo CLARA incluído no software BESA. Finalmente, a análise de correlação voxel-wise foi realizada entre a matéria cinzenta suavizada e os mapas de origem EEG em subtipos ELTM distintos. Resultados: 16 pacientes apresentaram ELTM sem AH, foram avaliadas 154 descargas (67 à esquerda e 87 à direita), 10826 mm³ correlacionadas envolvendo regiões extra-temporais (lobos frontal e parietal, r = -0,78, x = 19, y = 61, z = 6). 22 pacientes tinham AH esquerda, 839 descargas foram avaliadas (818 à esquerda e 21 à direita), 2700 mm3 foram correlacionadas envolvendo o lobo temporal esquerdo (r = -0,56, x = -28, y = -5, z = -19). 21 pacientes tinham AH direita, foram avaliadas 910 descargas (139 à esquerda e 771 à direita), 3625 mm3 foram correlacionadas envolvendo o giro frontal inferior direito (r = -0,70, x = 32, y = 33, z = 8). 12 pacientes apresentaram AH bilateral, 343 descargas foram avaliadas (264 à esquerda e 79 à direita), 4932 mm3 foram correlacionadas envolvendo principalmente a ínsula direita (r = -0,87, x = 29, y = 0, z = 8). Conclusão: Correlações negativas foram encontradas entre volumes de matéria cinzenta e imagens de origem EEG. Os geradores neuroanatômicos de IED são heterogêneos e variam de acordo com o subtipo ELTM. / FUJISAO, E.K. Analysis of interictal epileptiform discharges (IED) in mesial temporal lobe epilepsy using quantitative EEG and neuroimaging. PhD - Medical School of Botucatu City, State University of São Paulo "Júlio de Mesquita Filho", Botucatu, 2018. Aims: To investigate areas of correlation between gray matter and interictal EEG source maps in subtypes of mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). Background: In MTLE, routine interictal scalp EEG typically shows epileptiform discharges over the anterior temporal region disclosing the epileptogenic circuitry. The precise anatomical generators of these discharges have not yet been identified. Methods: 71 patients and 36 controls underwent to 3T MRI. High resolution T1 images were used for structural analysis. Hippocampal segmentation was performed with Freesurfer package and used to confirm hippocampal atrophy (HA). SPM software was used for segmentation of the gray matter, registration and statistical analysis. Patients were also submitted to routine EEG with additional anterior temporal electrodes. For each patient, epileptiform discharges were selected, averaged and the source was extracted with CLARA algorithm included in the BESA´s software. Finally, voxel-wise correlation analysis was conducted between the smoothed gray matter and EEG source maps in distinct mTLE subtypes. Results: 16 patients had mTLE without HA, 154 discharges were evaluated (67 left and 87 right), 10826mm³ were correlated involving extra-temporal regions (frontal and parietal lobes; r=-0.78, x=19, y=61, z=6). 22 patients had left HA, 839 discharges were evaluated (818 left and 21 right), 2700mm3 were correlated involving the left temporal lobe (r=-0.56, x=-28, y=-5, z=-19). 21 patients had right HA, 910 discharges were evaluated (139 left and 771 right), 3625mm3 were correlated involving the right inferior frontal gyrus (r=-0.70, x=32, y=33, z=8). 12 patients had bilateral HA, 343 discharges were evaluated (264 left and 79 right), 4932mm3 were correlated mainly involving the right insula (r=-0.87, x=29, y=0, z=8). Conclusion: Negative correlations were disclosed between gray matter volumes and EEG source imaging. Neuroanatomical generators of interictal discharges are heterogeneous and vary according to mTLE subtype.

Orientador: Luiz Betting / Resumo: FUJISAO, E.K. Análise das descargas epileptiformes interictais (IED) na epilepsia de lobo temporal mesial utilizando análise quantitativa do eletroencefalograma e da neuroimagem. Doutorado – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista ―Júlio de Mesquita Filho‖, Botucatu, 2018. Objetivos: Investigar áreas de correlação entre a substância cinzenta e mapas de fonte interictal nos subtipos de epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM). Introdução: Na ELTM, os eletroencefalogramas (EEG) de rotina de escalpo interictais mostram descargas epileptiformes na região temporal anterior revelando a circuitaria epileptiforme. Os geradores anatômicos precisos destas descargas ainda não foram identificados. Métodos: Setenta e um pacientes e trinta e seis controles foram submetidos à ressonância magnética (RM) de3T. Imagens de alta resolução T1 foram utilizadas para análise estrutural. A segmentação do hipocampo foi realizada com o pacote Freesurfer e utilizada para confirmar a atrofia do hipocampo (AH). O software SPM foi utilizado para segmentação da matéria cinzenta, registro e análise estatística. Os pacientes também foram submetidos à EEG de rotina com eletrodos temporais anteriores adicionais. Para cada paciente, as descargas epileptiformes foram selecionadas, promediadas e a fonte foi extraída com o algoritmo CLARA incluído no software BESA. Finalmente, a análise de correlação voxel-wise foi realizada entre a matéria cinzenta suavizada e os mapas de origem EEG em su... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: FUJISAO, E.K. Analysis of interictal epileptiform discharges (IED) in mesial temporal lobe epilepsy using quantitative EEG and neuroimaging. PhD - Medical School of Botucatu City, State University of São Paulo "Júlio de Mesquita Filho", Botucatu, 2018. Aims: To investigate areas of correlation between gray matter and interictal EEG source maps in subtypes of mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). Background: In MTLE, routine interictal scalp EEG typically shows epileptiform discharges over the anterior temporal region disclosing the epileptogenic circuitry. The precise anatomical generators of these discharges have not yet been identified. Methods: 71 patients and 36 controls underwent to 3T MRI. High resolution T1 images were used for structural analysis. Hippocampal segmentation was performed with Freesurfer package and used to confirm hippocampal atrophy (HA). SPM software was used for segmentation of the gray matter, registration and statistical analysis. Patients were also submitted to routine EEG with additional anterior temporal electrodes. For each patient, epileptiform discharges were selected, averaged and the source was extracted with CLARA algorithm included in the BESA´s software. Finally, voxel-wise correlation analysis was conducted between the smoothed gray matter and EEG source maps in distinct mTLE subtypes. Results: 16 patients had mTLE without HA, 154 discharges were evaluated (67 left and 87 right), 10826mm³ were correlated involving extra-temporal regions... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Introdução O gene NTRK2 codifica um receptor pertencente a família de neurotrofinas Tirosina Kinase, conhecido como TrkB. O TrkB é um receptor de membrana com propriedades relacionadas a sinalização e diferenciação celular que tem sido envolvido em transtornos neuropsiquiátricos. Objetivo Estudar as freqüências de alelos variantes do gene NTRK2 em pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT) comparado a controles sem epilepsia. O impacto desses polimorfismos em variáveis clínicas e psiquiátricas dos pacientes com ELT também foi analisado. Métodos Inicialmente, realizamos estudo de caso-controle comparando as freqüências dos polimorfismos do TrkB em 198 pacientes Brasileiros com origem Européia com ELT e 200 controles sem epilepsia. Na segunda parte, foi avaliado o impacto das variantes alélicas em características clínicas e eletroencefalográficas dos pacientes com epilepsia. Os seguintes polimorfismos foram avaliados: rs1867283A>G, rs10868235C>T, rs1147198G>T, rs11140800A>T, rs1187286G>T, rs2289656A>G, rs1624327A>G, rs1443445A>G, rs3780645C>T, rs2378672C>T. Por fim, 163 pacientes com ELT foram avaliados com uma entrevista psiquiátrica (SCID-I) para detecção de transtornos psiquiátricos ao longo da vida e esses achados foram analisados em relação aos polimorfismos do gene NTRK2. Resultados Pacientes com epilepsia do lobo temporal evidenciaram um aumento significativo de Timina em homozigose no SNP rs10868235 do gene NTRK2 quando comparados ao grupo controle (O.R.=1.90; 95%IC=1.17-3.09; p= 0.01). Não foram encontradas outras diferenças entre pacientes e controles. Pacientes com Adenina em homozigose no SNP rs1443445 do gene NTRK2 tiveram uma média de idade de início de crises mais baixa quando comparados aos demais pacientes (p<0.01). Também observamos que a presença de Timina foi significativamente mais freqüente no SNP rs3780645 do gene NTRK2 em pacientes que necessitam politerapia para o controle de crises se comparados aos que estão em monoterapia. Esse achado pode significar uma maior dificuldade em obter o controle das crises nesse grupo de pacientes (O.R.= 4.13; 95%IC= 1.68-10.29; p= 0.001). Após essa análise, estudamos 163 pacientes com ELT em relação a presença ou não de comorbidades psiquiátricas. A avaliação psiquiátrica foi realizada através da aplicação do SCID-I (Entrevista Clínica Estruturada para Detecção de Transtornos Psiquiátricos de Eixo I do DSM-IV). Setenta e seis pacientes (46.6%) apresentaram transtornos de humor. Sexo feminino, transtorno de ansiedade, genótipo A/A no SNP rs1867283 e genótipo C/C no SNP rs10868235 do gene NTRK2 foram todos fatores independentemente associados com transtornos de humor nesses pacientes Transtornos depressivos foram os que mais contribuíram para esses resultados. Após a regressão logística, fatores de risco independentes para transtornos depressivos em pacientes com ELT foram sexo feminino (OR=2.54; 95%IC=1.18- 5.47; p=0.017), presença de transtorno de ansiedade concomitante (OR=3.30; 95%IC=1.58-6.68; p=0.001), genótipo A/A no SNP rs1867283 do gene NTRK2 (OR=2.84; 95%IC=1.19-6.80; p=0.019), e genótipo C/C no SNP rs10868235 do gene NTRK2 (OR=2.74; IC=1.28-5.88; p=0.010). Conclusões Observamos que pacientes com ELT apresentam uma distribuição alélica distinta do gene NTRK2 quando comparados a controles sem epilepsia e que a variabilidade alélica do NTRK2 influenciou a idade de início de crises e talvez a resposta a terapia farmacológica anticonvulsivante. O sexo feminino, transtornos de ansiedade e variações alélicas no gene NTRK2 foram todos fatores de risco independentes para transtornos de humor ou transtornos depressivos em pacientes com ELT. Até onde temos conhecimento, este é o primeiro estudo evidenciando associações de variantes alélicas do gene NTRK2 em ELT. Acreditamos que outros estudos nessa área ajudarão a elucidar melhor os mecanismos envolvidos na epileptogênese do lobo temporal. Se nossos resultados forem confirmados, as variantes alélicas do gene NTRK2 poderiam ser usadas como um biomarcador para transtornos depressivos em pacientes com ELT. / Introduction The NTRK2 gene encodes a member of the neurotrophic tyrosine kinase family receptor known as TrkB. It is a membrane-associated receptor with signaling and cellular differentiation proprieties that has been involved in neuropsychiatric disorders. Objective Study the frequencies of NTRK2 allele variants in patients with temporal lobe epilepsy (TLE) compared to controls without epilepsy. The impact of these polymorphisms on major clinical and psychiatric variables in TLE was also explored. Methods A case-control study comparing the frequencies of the TrkB gene polymorphism in 198 TLE Brazilian with European origin patients and in 200 matching controls without epilepsy. In a second step, the impact of allelic variation on major clinical and electroencephalographic variables in epilepsy was evaluated in the group of TLE patients. The following polymorphisms were evaluated: rs1867283A>G, rs10868235C>T, rs1147198G>T, rs11140800A>T, rs1187286G>T, rs2289656A>G, rs1624327A>G, rs1443445A>G, rs3780645C>T, rs2378672C>T. At last, 163 TLE patients were evaluated with a psychiatry interview (SCID-I) to detect lifelong psychiatric comorbidities and this findings were analyzed in relation to NTRK2 polymorphisms. Results Patients with temporal lobe epilepsy showed a significant increase of thymine homozygosis in the rs10868235 NTRK2 SNP when compared with the control group (O.R.=1.90; 95%CI=1.17-3.09; p= 0.01) . There were no other differences between patients and controls. Patients with adenine homozygosis in the rs1443445 NTRK2 SNP showed an earlier mean age of seizure onset when compared with other patients (p<0.01). Also, we observed that thymine was significantly more frequent in the rs3780645 NTRK2 SNP in patients that needed polytheraphy for seizure control when compared to those in monotherapy. This finding perhaps reflects an increased difficulty to exert seizure control in this group of patients (O.R.= 4.13; 95%CI= 1.68-10.29; p= 0.001). We also analyzed 163 patients in the TLE group in relation to presence of psychiatric comorbidities. Psychiatric evaluation was performed using the SCID-I (Structured Clinical Interview for DSM-IV, Axis I). Seventy six patients (46.6%) showed mood disorders. Female sex, anxiety disorders, A/A genotype in rs1867283 NTRK2, and C/C genotype in the rs10868235 NTRK2 gene were all independently associated with mood disorders in these patients. Depressive disorders mostly accounted for these results. After logistic regression, independent risk factors for depressive disorder in TLE were female sex (OR=2.54; 95%CI=1.18-5.47; p=0.017), presence of concomitant anxiety disorders (OR=3.30; 95%CI=1.58-6.68; p=0.001), A/A genotype in rs1867283 NTRK2 (OR=2.84; 95%CI=1.19-6.80; p=0.019), and C/C genotype in rs10868235 NTRK2 gene (OR=2.74; 1.28-5.88; p=0.010). Conclusions We observed that patients with epilepsy showed a difference in NTRK2 allelic distribution when compared with controls without epilepsy, and that NTRK2 variability influenced age of seizure onset and perhaps pharmacologic response to seizure control. Female sex, anxiety disorders and allelic variations in NTRK2 gene were all independent risk factors for mood disorder or depressive disorders in TLE. . As far as we know, this is the first study showing an association between NTKR2 allele variants in temporal lobe epilepsy. We believe that other studies in this venue will shade some light on the molecular mechanisms involved in temporal epileptogenesis. If our results were confirmed, NTRK2 gene allele variants could be used as a biomarker for depressive disorders in patients with temporal lobe epilepsy.

Introdução O gene NTRK2 codifica um receptor pertencente a família de neurotrofinas Tirosina Kinase, conhecido como TrkB. O TrkB é um receptor de membrana com propriedades relacionadas a sinalização e diferenciação celular que tem sido envolvido em transtornos neuropsiquiátricos. Objetivo Estudar as freqüências de alelos variantes do gene NTRK2 em pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT) comparado a controles sem epilepsia. O impacto desses polimorfismos em variáveis clínicas e psiquiátricas dos pacientes com ELT também foi analisado. Métodos Inicialmente, realizamos estudo de caso-controle comparando as freqüências dos polimorfismos do TrkB em 198 pacientes Brasileiros com origem Européia com ELT e 200 controles sem epilepsia. Na segunda parte, foi avaliado o impacto das variantes alélicas em características clínicas e eletroencefalográficas dos pacientes com epilepsia. Os seguintes polimorfismos foram avaliados: rs1867283A>G, rs10868235C>T, rs1147198G>T, rs11140800A>T, rs1187286G>T, rs2289656A>G, rs1624327A>G, rs1443445A>G, rs3780645C>T, rs2378672C>T. Por fim, 163 pacientes com ELT foram avaliados com uma entrevista psiquiátrica (SCID-I) para detecção de transtornos psiquiátricos ao longo da vida e esses achados foram analisados em relação aos polimorfismos do gene NTRK2. Resultados Pacientes com epilepsia do lobo temporal evidenciaram um aumento significativo de Timina em homozigose no SNP rs10868235 do gene NTRK2 quando comparados ao grupo controle (O.R.=1.90; 95%IC=1.17-3.09; p= 0.01). Não foram encontradas outras diferenças entre pacientes e controles. Pacientes com Adenina em homozigose no SNP rs1443445 do gene NTRK2 tiveram uma média de idade de início de crises mais baixa quando comparados aos demais pacientes (p<0.01). Também observamos que a presença de Timina foi significativamente mais freqüente no SNP rs3780645 do gene NTRK2 em pacientes que necessitam politerapia para o controle de crises se comparados aos que estão em monoterapia. Esse achado pode significar uma maior dificuldade em obter o controle das crises nesse grupo de pacientes (O.R.= 4.13; 95%IC= 1.68-10.29; p= 0.001). Após essa análise, estudamos 163 pacientes com ELT em relação a presença ou não de comorbidades psiquiátricas. A avaliação psiquiátrica foi realizada através da aplicação do SCID-I (Entrevista Clínica Estruturada para Detecção de Transtornos Psiquiátricos de Eixo I do DSM-IV). Setenta e seis pacientes (46.6%) apresentaram transtornos de humor. Sexo feminino, transtorno de ansiedade, genótipo A/A no SNP rs1867283 e genótipo C/C no SNP rs10868235 do gene NTRK2 foram todos fatores independentemente associados com transtornos de humor nesses pacientes Transtornos depressivos foram os que mais contribuíram para esses resultados. Após a regressão logística, fatores de risco independentes para transtornos depressivos em pacientes com ELT foram sexo feminino (OR=2.54; 95%IC=1.18- 5.47; p=0.017), presença de transtorno de ansiedade concomitante (OR=3.30; 95%IC=1.58-6.68; p=0.001), genótipo A/A no SNP rs1867283 do gene NTRK2 (OR=2.84; 95%IC=1.19-6.80; p=0.019), e genótipo C/C no SNP rs10868235 do gene NTRK2 (OR=2.74; IC=1.28-5.88; p=0.010). Conclusões Observamos que pacientes com ELT apresentam uma distribuição alélica distinta do gene NTRK2 quando comparados a controles sem epilepsia e que a variabilidade alélica do NTRK2 influenciou a idade de início de crises e talvez a resposta a terapia farmacológica anticonvulsivante. O sexo feminino, transtornos de ansiedade e variações alélicas no gene NTRK2 foram todos fatores de risco independentes para transtornos de humor ou transtornos depressivos em pacientes com ELT. Até onde temos conhecimento, este é o primeiro estudo evidenciando associações de variantes alélicas do gene NTRK2 em ELT. Acreditamos que outros estudos nessa área ajudarão a elucidar melhor os mecanismos envolvidos na epileptogênese do lobo temporal. Se nossos resultados forem confirmados, as variantes alélicas do gene NTRK2 poderiam ser usadas como um biomarcador para transtornos depressivos em pacientes com ELT. / Introduction The NTRK2 gene encodes a member of the neurotrophic tyrosine kinase family receptor known as TrkB. It is a membrane-associated receptor with signaling and cellular differentiation proprieties that has been involved in neuropsychiatric disorders. Objective Study the frequencies of NTRK2 allele variants in patients with temporal lobe epilepsy (TLE) compared to controls without epilepsy. The impact of these polymorphisms on major clinical and psychiatric variables in TLE was also explored. Methods A case-control study comparing the frequencies of the TrkB gene polymorphism in 198 TLE Brazilian with European origin patients and in 200 matching controls without epilepsy. In a second step, the impact of allelic variation on major clinical and electroencephalographic variables in epilepsy was evaluated in the group of TLE patients. The following polymorphisms were evaluated: rs1867283A>G, rs10868235C>T, rs1147198G>T, rs11140800A>T, rs1187286G>T, rs2289656A>G, rs1624327A>G, rs1443445A>G, rs3780645C>T, rs2378672C>T. At last, 163 TLE patients were evaluated with a psychiatry interview (SCID-I) to detect lifelong psychiatric comorbidities and this findings were analyzed in relation to NTRK2 polymorphisms. Results Patients with temporal lobe epilepsy showed a significant increase of thymine homozygosis in the rs10868235 NTRK2 SNP when compared with the control group (O.R.=1.90; 95%CI=1.17-3.09; p= 0.01) . There were no other differences between patients and controls. Patients with adenine homozygosis in the rs1443445 NTRK2 SNP showed an earlier mean age of seizure onset when compared with other patients (p<0.01). Also, we observed that thymine was significantly more frequent in the rs3780645 NTRK2 SNP in patients that needed polytheraphy for seizure control when compared to those in monotherapy. This finding perhaps reflects an increased difficulty to exert seizure control in this group of patients (O.R.= 4.13; 95%CI= 1.68-10.29; p= 0.001). We also analyzed 163 patients in the TLE group in relation to presence of psychiatric comorbidities. Psychiatric evaluation was performed using the SCID-I (Structured Clinical Interview for DSM-IV, Axis I). Seventy six patients (46.6%) showed mood disorders. Female sex, anxiety disorders, A/A genotype in rs1867283 NTRK2, and C/C genotype in the rs10868235 NTRK2 gene were all independently associated with mood disorders in these patients. Depressive disorders mostly accounted for these results. After logistic regression, independent risk factors for depressive disorder in TLE were female sex (OR=2.54; 95%CI=1.18-5.47; p=0.017), presence of concomitant anxiety disorders (OR=3.30; 95%CI=1.58-6.68; p=0.001), A/A genotype in rs1867283 NTRK2 (OR=2.84; 95%CI=1.19-6.80; p=0.019), and C/C genotype in rs10868235 NTRK2 gene (OR=2.74; 1.28-5.88; p=0.010). Conclusions We observed that patients with epilepsy showed a difference in NTRK2 allelic distribution when compared with controls without epilepsy, and that NTRK2 variability influenced age of seizure onset and perhaps pharmacologic response to seizure control. Female sex, anxiety disorders and allelic variations in NTRK2 gene were all independent risk factors for mood disorder or depressive disorders in TLE. . As far as we know, this is the first study showing an association between NTKR2 allele variants in temporal lobe epilepsy. We believe that other studies in this venue will shade some light on the molecular mechanisms involved in temporal epileptogenesis. If our results were confirmed, NTRK2 gene allele variants could be used as a biomarker for depressive disorders in patients with temporal lobe epilepsy.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-05-12T14:04:01Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Luanna Moita (FINALIZADA - 20.12.15).pdf: 1634240 bytes, checksum: de4b50a363a37fcf6b9c2c50e49d910d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-12T14:04:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Luanna Moita (FINALIZADA - 20.12.15).pdf: 1634240 bytes, checksum: de4b50a363a37fcf6b9c2c50e49d910d (MD5) Previous issue date: 2015-05-13 / CAPEs / Introdução: A epilepsia do lobo temporal medial (ELTM) é o tipo de epilepsia mais comum e refratária. Apesar do nome, esta doença não está limitada ao lobo temporal, podendo também afetar o tálamo e interferir em funções cognitivas, como a linguagem. Essas implicações podem estar associadas a presença de sintomas depressivos. Objetivo: Avaliar, através de ressonância magnética quantitativa alterações estruturais do tálamo e as relacionar com variáveis clínicas, com o desempenho na linguagem e com a presença de sintomas depressivos. Metodologia: Trata-se de um estudo do tipo retrospectivo, transversal e analítico por amostra de conveniência. Os dados foram obtidos a partir de um grupo de pacientes atendidos no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo, no período de novembro de 2008 a 2011. A casuística foi composta por 63 pacientes (37 com lesão à direita), sendo 34 (53,96%) indivíduos do sexo feminino e 29 (46,04%) do sexo masculino, com média de idade de 41 anos (±10,14). O grupo controle foi composto por 91 indivíduos saudáveis sendo 41 (45,05%) do sexo feminino e 50 (54,95%) do sexo masculino, com média de idade de 41 anos (±17,33). Para as análises foram utilizadas medidas quantitativas de ressonância magnética do tálamo (volume, taxa de transferência da magnetização e relaxometria), dados clínicos (frequência de crise, tempo de doença e presença de sintomas depressivos), nível de escolaridade e avaliação da linguagem pelo teste de FAS e TNB. Resultados: Foi encontrado menor volume do tálamo no grupo ELTM Ipsilateral em relação ao Contralateral. Em relação aos controles, houve diferença significativa do volume do tálamo epiléptico no gênero masculino. Houve uma tendência de menor volume do tálamo com maior o tempo de doença. Já a frequência da crise não interferiu nas análises de volume dos pacientes com ELT-EH. A Transferência de Magnetização foi menor nos grupos de pacientes com ELTM Ipsilateral e Contralateral Esquerdos em relação ao Controle Esquerdo. A relaxometria foi maior no tálamo contralateral do paciente em relação ao controle. Não houve correlação da relaxometria com o tempo de doença e a frequência de crise. A doença parece interferir na capacidade de resposta ao teste FAS, visto que 94,6% dos doentes apresentam escores abaixo do esperado, o mesmo não foi observado no teste de TNB. Foi encontrado correlação dos sintomas depressivos com a relaxometria. O tálamo Ipsilateral do grupo com sintomas depressivos apresentou maior tempo de relaxometria que grupo ELTM Ipsilateral sem sintomas depressivos. Conclusão: A epilepsia do lobo temporal altera o volume e a integridade do tálamo, sendo os sintomas depressivos um fator agravante, e tal alteração parece influenciar negativamente na função da linguagem. / Introduction: Epilepsy medial temporal lobe (TLE) is the most common type of epilepsy and refractory epilepsy. Despite its name, this disease is not limited to the temporal lobe, and may also affect the thalamus and interfere with cognitive functions such as language. These implications may be associated with depressive symptoms. Objective: To evaluate, using quantitative magnetic resonance imaging of the thalamus structural changes and relate to clinical variables with performance in language and with the presence of depressive symptoms. Methodology: This is a study of retrospective type, cross-sectional analytical sample by convenience. Data were obtained from a group of patients treated at the Hospital of Ribeirão Preto, University of São Paulo, from November 2008 to 2011. The sample consisted of 63 patients (37 with injury to the right) and 34 (53.96%) females and 29 (46.04%) were male, with a mean age of 41 years (± 10.14). The control group had consisted of 91 healthy individuals and 41 (45.05%) and the 50 females (54.95%) were male, with a mean age of 41 years (± 17.33). For the analysis we used quantitative measures of magnetic resonance imaging of the thalamus (volume, throughput magnetization and relaxometry), clinical data (crisis frequency, duration of disease and presence of depressive symptoms), educational attainment and language evaluation by test FAS and TNB. Results: It was found smaller volume of the thalamus in MTLE Ipsilateral group compared to the contralateral. Regarding the controls, a significant difference from epileptic thalamic volume in males. There was a trend of lower volume of the thalamus with greater disease duration. Since the frequency of the crisis did not affect the volume of analyzes of patients with TLE-EH. The magnetization transfer was lower in groups of patients with MTLE ipsilateral and contralateral Left against the Left Control. The relaxometry was greater in the contralateral thalamus the patient compared to the control. There was no correlation of relaxometry with disease duration and frequency of crisis. The disease appears to interfere with responsiveness to FAS test, since 94.6% of patients have scores lower than expected, it was not observed in TNB test. It was found correlation of depressive symptoms with relaxometry. The ipsilateral thalamus the group with depressive symptoms had a higher time relaxometry that group MTLE Ipsilateral without depressive symptoms. Conclusion: The temporal lobe epilepsy changes the structure of the thalamus, and depressive symptoms an aggravating factor, and this change seems to influence the function of language.