Un lien entre certaines dysfonctions du système sérotoninergique et la survenue de valvulopathies a été suggéré par les lésions valvulaires observées au cours de l’utilisation chronique de certains agonistes des récepteurs 5-HT2 (dérivés de l’ergot de seigle, fenfluramine) et les atteintes tumorales carcinoïdes (qui entrainent une augmentation des taux de 5-HT circulante). Les lésions dégénératives associent une fibrose, une sténose et/ou une régurgitation des valves pouvant conduire à de nombreuses complications cardiovasculaires. À l’heure actuelle, il n’existe aucune thérapeutique pouvant freiner ou faire régresser les lésions. Nos travaux démontrent à partir de modèles animaux et cellulaires, l’implication effective des récepteurs 5-HT2B et 5-HT2A dans l’initiation des lésions. L’analyse histologique des valves à partir de nos modèles animaux a révélé la contribution des cellules endothéliales au cours des stades précoces. Ces cellules sont des progéniteurs endothéliaux (CD34+) recrutés à partir de la moelle au sein de la valve sous la stimulation des récepteurs 5-HT2 et par un mécanisme intracellulaire impliquant la eNOS. Des travaux ultérieurs permettront de mieux caractériser les différents types cellulaires et les biomarqueurs d’initiation du processus afin de déterminer de nouvelles pistes thérapeutiques. / Several studies have reported a strong correlation between the development of cardiac valve injury and some dysfunctions of the serotonergic system. Valve lesions are observed during the chronic use of some 5-HT2 receptors agonists (ergot derivates or fenfluramine derivatives) or are secondary to metastatic carcinoid tumours (with increased circulating 5-HT amount). These lesions show fibrosis, with thickened leaflets, valves stenosis and/or regurgitation followed by several cardiovascular complications. There is no medical treatment to stop or alter the natural course of the lesions. Surgical replacement by prosthesis is the only effective therapy. Our study based on animal and cellular pharmacological models, demonstrates the serotonergic system contribution through 5-HT2B and 5-HT2A receptors in the pathogenesis of valve degeneration. Histological analysis of the lesions reveals the contribution of endothelial cells to the initiation process. These cells are probably endothelial progenitors (CD34+) recruited inside the valve implying a NO-dependent mechanism. Further studies will characterize the specific cells to find biomarkers of valve remodelling initiation and at term, will identify best therapeutic targets around the serotonergic system.

Les événements indésirables médicamenteux (EIM) regroupent à la fois les effets indésirables des médicaments (ADR : Adverse Drug Reactions), considérés comme non évitables et les erreurs médicamenteuses (EM), considérées comme évitables. L’objectif de cette thèse est d’étudier les EIM conduisant à une admission en réanimation.Dans un premier temps, nous avons effectué une revue systématique de la littérature portant sur l’incidence des hospitalisations en réanimation pour EIM. Au total, 11 études ont été intégrées. L’incidence des EIM nécessitant une admission en réanimation variait de 0,37 à 27,4 %. Au total, 17,5 à 85,7 % de ces EIM étaient jugés évitables. Nous avons mené dans un second temps une étude observationnelle d’une durée d’un an dans un service de réanimation médicale d’un hôpital universitaire. Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’incidence, l’évitabilité, la sévérité, le coût des EIM responsables d’admissions en réanimation et d’identifier les causes amorces à l’origine des EM.Au total, 743 séjours ont été inclus dont 102 (13,7 %) étaient liés à une EM et 71 (9,6 %) à un ADR. Le taux d’événements évitables était ainsi de 0,59. La non-observance des patients à leur traitement médicamenteux était la principale cause amorce des EM (n = 31/102). Les 102 séjours évitables liés à une EM représentaient un total de 528 journées d’hospitalisation en réanimation, occupant ainsi en moyenne 1,4 lit par jour sur une période d’un an pour un coût total de 747 651 €.Ce travail conclue sur la nécessité d’effectuer des études complémentaires afin d’évaluer les moyens à mettre en œuvre pour réduire l’incidence des EIM responsables d’admissions en réanimation. / Adverse drug events (ADE) include adverse drug reactions (ADR), considered as not preventable and medication errors (ME), considered as preventable. The aim of this thesis is to describe ADE responsible for ICU admissions. First, we conducted a systematic review dealing with the incidence of ADE requiring ICU admission in adult patients. A total of 11 studies were included in the meta-analysis. The reported incidences of ADE requiring ICU admission ranged from 0.37 to 27.4%. Preventable events accounted for 17.5 to 85.7% of the events.To get more insight into this topic and to complete the published data, we performed a one-year observational study in a medical ICU of a teaching parisian hospital. The objectives of the study were to estimate the incidence of ICU admissions due to ADE, to assess preventability, severity and costs of these ADE and to determine the leading causes of medication errors (preventable ADE). A total of 743 admissions were included with 102 stays (13.7%) related to ME and 71 (9.6%) related to ADR. Medication non-compliance was the main leading cause of ME (n = 31/102). The 102 medication error-related admissions accounted for a total of 528 days of hospitalization in the ICU, requiring a mean of 1.4 ICU beds per day over the one-year period, with an associated total cost amounting to 747,651 €.This work concludes that further studies should be performed to assess ways to reduce the incidence of ADE responsible for ICU admissions.

Les intoxications médicamenteuses volontaires répétées (IMVr) constituent un problème de santé publique croissant, mais sous-évalué et traité comme une conduite suicidaire, alors qu’elles appartiendraient au registre des addictions. Notre travail abonde dans ce sens en montrant que les suicides alcoolisés se font principalement par IMV et correspondent au deliberate self-harm syndrom ; les suicidants récidivants se distinguent par un névrosisme et un attachement anxieux typiques des addictions ; les IMVr même suicidaires témoignent d’une relation addictive aux médicaments ; le facteur le plus prédictif d’IMV serait de l’avoir envisagée. Conceptualisé de façon translationnelle et argumenté par une approche pharmacologique, nous proposons un modèle dimensionnel des conduites suicidaires, intégré au continuum des addictions, confirmant l’hypothèse initiale et l’intérêt d’un raisonnement transnosographique diagnostique et thérapeutique dans le champ des pathologies mentales. / Repeated Self-poisoning (RSP) constitute an under evaluated but growing public health problem, treated as a suicidal rather than an addictive behavior. Our work brings arguments by showing that suicides involving alcohol are mainly by self-poisoning and correspond to deliberate self-harm syndrome; repeat suicide attempters are identified by a neuroticism and anxious attachment typically found in addicts; even suicidal RSP shows addictive behavior involving medicines; the best predictor of self-poisoning is having thought about it. Conceptualized through a translational approach and supported by pharmacological arguments, we propose a multidimensional model of suicidal behaviors, that could integrate the continuum of addictive behaviors. This confirms the initial hypothesis and the viability of a transnosographic concept for diagnosis and treatment of mental illnesses.

Les propriétés pharmacocinétiques d’un nouveau médicament et les risques d’interactions médicamenteuses doivent être investigués très tôt dans le processus de recherche et développement. L’objectif principal de cette thèse était de concevoir des approches prédictives de modélisation du devenir du médicament dans l’organisme en présence et en absence de modulation d’activité métabolique et de transport. Le premier volet de recherche consistait à intégrer dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), le transport d’efflux membranaire gouverné par les glycoprotéines-P (P-gp) dans le cœur et le cerveau. Cette approche, basée sur des extrapolations in vitro-in vivo, a permis de prédire la distribution tissulaire de la dompéridone chez des souris normales et des souris déficientes pour les gènes codant pour la P-gp. Le modèle a confirmé le rôle protecteur des P-gp au niveau cérébral, et a suggéré un rôle négligeable des P-gp dans la distribution tissulaire cardiaque pour la dompéridone. Le deuxième volet de cette recherche était de procéder à l’analyse de sensibilité globale (ASG) du modèle PBPK précédemment développé, afin d’identifier les paramètres importants impliqués dans la variabilité des prédictions, tout en tenant compte des corrélations entre les paramètres physiologiques. Les paramètres importants ont été identifiés et étaient principalement les paramètres limitants des mécanismes de transport à travers la membrane capillaire. Le dernier volet du projet doctoral consistait à développer un modèle PBPK apte à prédire les profils plasmatiques et paramètres pharmacocinétiques de substrats de CYP3A administrés par voie orale à des volontaires sains, et de quantifier l’impact d’interactions médicamenteuses métaboliques (IMM) sur la pharmacocinétique de ces substrats. Les prédictions des profils plasmatiques et des paramètres pharmacocinétiques des substrats des CYP3A ont été très comparables à ceux mesurés lors d’études cliniques. Quelques écarts ont été observés entre les prédictions et les profils plasmatiques cliniques mesurés lors d’IMM. Cependant, l’impact de ces inhibitions sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats étudiés et l’effet inhibiteur des furanocoumarins contenus dans le jus de pamplemousse ont été prédits dans un intervalle d’erreur très acceptable. Ces travaux ont contribué à démontrer la capacité des modèles PBPK à prédire les impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses avec une précision acceptable et prometteuse. / Early knowledge of pharmacokinetic properties of a new drug candidate and good characterization of the impact of drug-drug interaction (DDI) on those properties is of crucial importance in the process of drug research and development. The main objective of this thesis consisted in the conception of PBPK models able to predict the drug disposition in the absence and presence of metabolic and transport activity modulation. The first part of this work aimed to develop a PBPK model that incorporates the efflux function of P-gp expressed in various tissues, in order to predict the impact of P-gp activity modulation on drug distribution. This approach, based on in vivo-in vitro extrapolation for estimating the transport-related parameters, allowed the prediction of domperidone distribution in heart and brain of wild-type mice and P-gp deficient mice. The model pointed out the protective function of P-gp in brain whereas it showed the negligible protective effect of P-gp in heart. The second part of the project aimed to perform the global sensitivity analysis of the previous PBPK model, in order to investigate how the uncertainly and variability of the correlated physiological parameters influence the outcome of the drug distribution process. While a moderate variability of the model predictions was observed, this analysis confirmed the importance for a better quantitative characterization of parameters related to the transport processes trough the blood-tissue membrane. Accounting for the input correlation allowed the delineation of the true contribution of each input to the variability of the model outcome. The last part of the project consisted in predicting the pharmacokinetics of selected CYP3A substrates administered at a single oral dose to human, alone or with an inhibitor. Successful predictions were obtained for a single administration of the CYP3A substrates. Some deviations were observed between the predictions and in vivo plasma profiles in the presence of DDI. However, the impact of inhibition on the PK parameters of the selected substrates and the impact of grapefruit juice-mediated inhibition on the extent of intestinal pre-systemic elimination were predicted within a very acceptable error range. Overall, this thesis demonstrated the ability of PBPK models to predict DDI with promising accuracy.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les patients admis aux soins intensifs (SI) souffrent de comorbidités qui affectent leur pronostic. Deux problèmes sont potentiellement associés aux sédatifs et compliquent le séjour de 35 à 50% des malades : le délirium, un état confusionnel aigu; et le coma ‘iatrogénique’, une altération de la conscience induite pharmacologiquement. L’importance de l’association entre clinique et médicaments a un intérêt pour prévenir ces syndromes cliniques morbides. Nous voulions étudier le délirium et le coma iatrogénique, les doses administrées de midazolam et de fentanyl, leurs niveaux plasmatiques, les variantes génétiques de métabolisme et de transport et les facteurs inflammatoires et ce, chez 100 patients admis aux soins intensifs. Nos données soulignent l’importance des interactions médicamenteuses dans l’incidence du coma iatrogénique, et réfutent l’association entre les benzodiazépines et le délirium. Ces résultats clarifient la pathophysiologie du délirium, corroborent le manque d’association délirium-benzodiazépines avec un marqueur biologique, c.-à-d. les niveaux sériques, et ouvrent le débat quant aux agents les plus utiles pour traiter l’anxiété et le délirium. Finalement, plusieurs caractéristiques pharmacocinétiques des benzodiazépines administrées aux soins intensifs publiées récemment complètent les données de notre étude quant à la sédation en soins critiques. Un chapitre sur l’importance de la pharmacogénomique en soins intensifs et un débat publié quant au pro et con de l'utilisation des benzodiazépines aux SI, sont soumis en complément de l’étude clinique décrite ci-haut effectuée dans le cadre de cette maîtrise. / Critically ill patients suffer from co-morbid conditions that impact on their prognosis. Two problems complicate Intensive Care Unit (ICU) stay in 35-50% of patients and are potentially associated with sedatives: delirium, an acute confusional state, and 'iatrogenic' coma, when consciousness is altered pharmacologically. Establishing the association between these clinical syndromes and administering sedatives is key in planning effective prevention of these morbid complications. We studied iatrogenic delirium and coma in 100 ICU patients given midazolam and/or fentanyl, and tallied drug doses, measured plasma levels, genetic variations in metabolism and transport and inflammatory factors. Our data highlight the role drug-drug interactions play in iatrogenic coma, and refute the association between benzodiazepines and delirium. These results clarify the pathophysiology of delirium, corroborate the lack of delirium-benzodiazepine association with a benzodiazepine biological marker, i.e. serum levels, and open the debate as to which agents are useful for treating anxiety and delirium. Recent publications addressing benzodiazepine pharmacokinetics in critical care complement our data in the field of critical care sedation. A chapter on the importance of pharmacogenomics in intensive care, and a published pro-con debate as to benzodiazepine use in critical care are submitted in addition to the clinical study mentioned above as part of this master’s thesis.

L’iatrogénie induite par les erreurs médicamenteuses est un problème majeur de santé publique. Ce travail a pour objectif de développer une approche systémique visant à réduire leur occurrence en cancérologie. L’étude est menée aux Hospices Civils de Lyon au sein du Groupement Hospitalier Sud. L’analyse des erreurs médicamenteuses interceptées, sur une période de 5 ans, révèle que 4 prescriptions de chimiothérapie sur 100 présentent au moins une erreur médicamenteuse, dont plus de la moitié sont des erreurs de dose. Les facteurs de risque d’erreurs de prescription identifiés sont la prescription par un interne, l’hospitalisation conventionnelle, le patient ayant une surface corporelle supérieure à 2 m², les protocoles de plus de trois médicaments anticancéreux, comprenant du carboplatine ou nécessitant une modification par le prescripteur. L’évaluation de la gravité clinique potentielle des erreurs médicamenteuses montre que 13,4% d’entre elles auraient causé un préjudice temporaire et 2,6% un préjudice permanent. Le pronostic vital aurait été engagé dans 2,6% des cas conduisant au décès pour 6 patients sur une période d’un an. L’évaluation médico-économique permet d’estimer le coût pour l’assurance maladie d’une erreur médicamenteuse en cancérologie avec conséquences cliniques à 1 523€ associé à 3,5 journées d’hospitalisation supplémentaires. Cette approche systémique conduit au développement de revues d’erreurs médicamenteuses et de morbi-mortalité, socle de l’analyse collective indispensable à la prévention du risque médicamenteux en cancérologie / Medication errors are a major public health problem. This work aims to develop a systemic approach to reduce their occurrence in oncology. The study was conducted in Groupement Hospitalier Sud (Hospices Civils de Lyon). The analysis of intercepted medication errors, over a period of five years, reveals that four out of 100 prescriptions of chemotherapy include at least one medication error, which over half are dose errors. Risk factors of prescribing errors identified are prescription by a resident physician, inpatient care, patient with a body surface area greater than 2 m², protocol with more that three anticancer drugs, protocol involving carboplatin or protocol requiring at least one modification by the physician. 13.4% of avoided errors would have resulted in temporary injury and 2.6% in permanent damage. The vital prognosis of the patient would have been compromised in 2.6% of cases leading to death for six patients over a period of one year. The cost of one medication error with clinical consequences was estimated at € 1 523 associated to 3.5 additional days of hospitalisation. This approach led to the development of systematic medication errors reviews and morbi-mortality conferences that allow a collective and multidisciplinary analysis to enhance the patient’s safety

Les propriétés pharmacocinétiques d’un nouveau médicament et les risques d’interactions médicamenteuses doivent être investigués très tôt dans le processus de recherche et développement. L’objectif principal de cette thèse était de concevoir des approches prédictives de modélisation du devenir du médicament dans l’organisme en présence et en absence de modulation d’activité métabolique et de transport. Le premier volet de recherche consistait à intégrer dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), le transport d’efflux membranaire gouverné par les glycoprotéines-P (P-gp) dans le cœur et le cerveau. Cette approche, basée sur des extrapolations in vitro-in vivo, a permis de prédire la distribution tissulaire de la dompéridone chez des souris normales et des souris déficientes pour les gènes codant pour la P-gp. Le modèle a confirmé le rôle protecteur des P-gp au niveau cérébral, et a suggéré un rôle négligeable des P-gp dans la distribution tissulaire cardiaque pour la dompéridone. Le deuxième volet de cette recherche était de procéder à l’analyse de sensibilité globale (ASG) du modèle PBPK précédemment développé, afin d’identifier les paramètres importants impliqués dans la variabilité des prédictions, tout en tenant compte des corrélations entre les paramètres physiologiques. Les paramètres importants ont été identifiés et étaient principalement les paramètres limitants des mécanismes de transport à travers la membrane capillaire. Le dernier volet du projet doctoral consistait à développer un modèle PBPK apte à prédire les profils plasmatiques et paramètres pharmacocinétiques de substrats de CYP3A administrés par voie orale à des volontaires sains, et de quantifier l’impact d’interactions médicamenteuses métaboliques (IMM) sur la pharmacocinétique de ces substrats. Les prédictions des profils plasmatiques et des paramètres pharmacocinétiques des substrats des CYP3A ont été très comparables à ceux mesurés lors d’études cliniques. Quelques écarts ont été observés entre les prédictions et les profils plasmatiques cliniques mesurés lors d’IMM. Cependant, l’impact de ces inhibitions sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats étudiés et l’effet inhibiteur des furanocoumarins contenus dans le jus de pamplemousse ont été prédits dans un intervalle d’erreur très acceptable. Ces travaux ont contribué à démontrer la capacité des modèles PBPK à prédire les impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses avec une précision acceptable et prometteuse. / Early knowledge of pharmacokinetic properties of a new drug candidate and good characterization of the impact of drug-drug interaction (DDI) on those properties is of crucial importance in the process of drug research and development. The main objective of this thesis consisted in the conception of PBPK models able to predict the drug disposition in the absence and presence of metabolic and transport activity modulation. The first part of this work aimed to develop a PBPK model that incorporates the efflux function of P-gp expressed in various tissues, in order to predict the impact of P-gp activity modulation on drug distribution. This approach, based on in vivo-in vitro extrapolation for estimating the transport-related parameters, allowed the prediction of domperidone distribution in heart and brain of wild-type mice and P-gp deficient mice. The model pointed out the protective function of P-gp in brain whereas it showed the negligible protective effect of P-gp in heart. The second part of the project aimed to perform the global sensitivity analysis of the previous PBPK model, in order to investigate how the uncertainly and variability of the correlated physiological parameters influence the outcome of the drug distribution process. While a moderate variability of the model predictions was observed, this analysis confirmed the importance for a better quantitative characterization of parameters related to the transport processes trough the blood-tissue membrane. Accounting for the input correlation allowed the delineation of the true contribution of each input to the variability of the model outcome. The last part of the project consisted in predicting the pharmacokinetics of selected CYP3A substrates administered at a single oral dose to human, alone or with an inhibitor. Successful predictions were obtained for a single administration of the CYP3A substrates. Some deviations were observed between the predictions and in vivo plasma profiles in the presence of DDI. However, the impact of inhibition on the PK parameters of the selected substrates and the impact of grapefruit juice-mediated inhibition on the extent of intestinal pre-systemic elimination were predicted within a very acceptable error range. Overall, this thesis demonstrated the ability of PBPK models to predict DDI with promising accuracy.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les transporteurs membranaires sont des éléments importants dans le devenir, l’efficacité, et la toxicité du médicament. Ils influencent la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de ces derniers. Plusieurs interactions médicamenteuses observées cliniquement sont attribuables à la fois aux enzymes responsables du métabolisme des médicaments et aux transporteurs membranaires. Il est connu qu’une variabilité existe entre différents individus dans la réponse à un médicament et les polymorphismes génétiques retrouvés dans les gènes codant pour les transporteurs membranaires peuvent partiellement expliquer cette variabilité. OATP1A2 est un transporteur membranaire exprimé sur des organes importants, comme le cerveau et le rein. Plusieurs médicaments utilisés en clinique sont des substrats d’OATP1A2 et l’expression localisée de ce transporteur suggère un rôle important dans le devenir du médicament. Donc, mon projet de doctorat consistait à caractériser l’activité d’OATP1A2 en relation avec ses substrats et inhibiteurs, et de plus, à évaluer l’impact de différents variants génétiques d’OATP1A2 sur leur transport. Dans le premier article, la rosuvastatine a été utilisée comme substrat-type pour étudier le transport d’OATP1A2. Les expériences ont été menées en introduisant la rosuvastatine en compétition avec différent β-bloqueurs, une classe de médicaments rapportée dans la littérature comme substrats d’OATP1A2. Parmi les β-bloqueurs évalués, le carvédilol était l’inhibiteur le plus puissant. Dans la deuxième partie de l’étude, des médicaments ayant une structure similaire au carvédilol, tels que les antidépresseurs tricycliques, ont été évalués quant à leur potentiel d’inhibition sur OATP1A2. Une relation structure-activité a été définie à l’aide de ces données. Nous avons démontré que des composés tricycliques avec une courte chaîne aliphatique pouvaient inhiber OATP1A2. Dans le deuxième article, OATP1A2 a été étudié en considérant son expression et son rôle au sein de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Des études précédentes ont démontré qu’OATP1A2 est exprimé sur la membrane luminale des cellules endothéliales formant la BHE. Nos données démontrent que les triptans, une classe de médicaments couramment utilisées pour traiter la crise migraineuse, sont des substrats d’OATP1A2 et que les composés tricycliques identifiés comme inhibiteurs d’OATP1A2 dans nos études précédentes peuvent inhiber le transport des triptans par OATP1A2. Ces résultats sont importants puisque: 1) il a été suggéré que les triptans peuvent agir au niveau du système nerveux central en se liant aux récepteurs trouvés sur les neurones centraux; 2) comme les triptans sont des molécules hydrophiles, un mécanisme de transport facilité est nécessaire pour qu’ils pénètrent la BHE et OATP1A2 pourrait être l’élément clé; 3) l’inhibition d’OATP1A2 par les composés tricycliques pourrait limiter l’accès des triptans à leur site d’action. Le troisième article caractérise l’activité associée à deux variants génétiques d’OATP1A2 (OATP1A2*2 et *3). Leur capacité à transporter les triptans et leur potentiel d’inhibition par les médicaments tricycliques ont été évalués. Des résultats supplémentaires caractérisant OATP1A2, mais sans liens directs avec les trois articles, seront présentés en annexe. Dans l’ensemble, les résultats présentés dans cette thèse servent à caractériser le transporteur membranaire OATP1A2 en relation avec ses substrats et inhibiteurs, et en fonction de ses variants génétiques. / Drug transporters are important determinants in drug disposition, efficacy, and toxicity. They influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs. Several clinically-observed drug-drug interactions are mediated through drug metabolizing enzymes and drug transporters. It is well known that there is an interindividual variability in the response to medications and polymorphisms found in genes encoding for drug transporters partially account for it. OATP1A2 is a membrane drug transporter expressed on important organs, such as the brain and the kidney. A wide spectrum of drugs used in the clinic are substrates of OATP1A2. Its localisation suggests an essential role in drug disposition. Thus, my PhD project consisted of characterizing the activity of OATP1A2 in regards to its substrates, inhibitors, and different protein variants due to genetic polymorphisms. In the first article, rosuvastatin was used as the probe substrate to study OATP1A2 transport activity. Experiments were conducted by putting rosuvastatin in competition with different β-blockers, a class of drugs known in the literature to be transported by OATP1A2. One of the drugs evaluated, carvedilol, inhibited OATP1A2 with much more potency than the others. In the second part of the study, drugs with a structure similar to carvedilol, such as tricyclic antidepressants, were tested for their potential to inhibit OATP1A2. A structure-activity relationship was defined using the data. It was demonstrated that drugs composed of a tricyclic ring with a short aliphatic amine chain were potent OATP1A2 inhibitors. In the second article presented, OATP1A2 was studied in the context of its localization at the blood-brain barrier (BBB). OATP1A2 expression at the luminal membrane of the endothelial cells making up the BBB was demonstrated in the literature. Our article showed that triptans, a class of commonly used anti-migraine drugs, were OATP1A2 substrates. The tricyclic drugs previously evaluated were shown to potently inhibit triptan transport through OATP1A2. These findings are important for three reasons: 1) it has been postulated that triptans may act at the central nervous system by binding to receptors found on central neurons; 2) as triptans are hydrophilic molecules, a facilitated transport mechanism is required for them to penetrate the BBB and OATP1A2 may be the key player; and 3) the inhibition of OATP1A2 by the tricyclic drugs may limit the entrance of triptans to their site of action. The third article characterized the transport activity of two OATP1A2 protein variants (OATP1A2*2 and *3). Their capacities to transport triptans and their potential of being inhibited by tricyclic drugs were evaluated. Additional data characterizing OATP1A2 but considered out of the scope of the three articles will be presented in appendices. In overall, the central theme of this thesis looks into the characterization of the OATP1A2 membrane drug transporter in regards to its substrates, inhibitors, and proteins variants.