Objetivo: Determinar la degradación de cicatriz glial y presencia de regeneración neuronal en conejos con lesión medular experimental que recibieron aplicación de pancreatina. Diseño: Experimental. Institución: Facultad de Medicina-UNMSM; Clínica de animales menores-UNMSM; Instituto de Ciencias Farmacéuticas y Recursos Naturales “Juan de Dios Guevara”; Instituto Nacional De Ciencias Neurológicas; Centro de resonancia magnética-DIPSAC, Lima. Materiales biológicos: Conejos Nueva Zelandia (n=12) Métodos: Investigación dividida en dos fases, las primera con un método bioquímico para determinación de acción degradativa de cicatriz glial por pancreatina y la segunda con un método in vivo, donde se reproduce el modelo de lesión medular de Hashimoto, luego de dos meses se procede a la conformación de 2 grupos de manera aleatoria, un grupo enzima (recibe 5mg de pancreatina en 100 µL tampón fosfato 0,1M y pH 6,7 vía intratecal) y un grupo control (recibe 100 µL tampón fosfato 0,1M y pH 6,7 vía intratecal) ambos por un periodo de 21 días. Los animales de experimentación fueron evaluados antes, después de la lesión y durante la administración de la enzima con la pruebas clínicas BBB (Basso, Beattie y Bresnahan), de TARLOV, de campo abierto, de plano inclinado y del cilindro. Se compararon los puntajes obtenidos en las pruebas clínicas así como los resultados histopatológicos a través del test no paramétrico Wilcoxon y Mann – Whitney. Se consideró para el estudio un nivel de confiabilidad de 95%. Resultados: Las evaluaciones clínicas realizadas de manera periódica en los días 0, 7, 14 y 21 de aplicación de pancreatina (grupo enzima) y tampón fosfato (grupo control), no demostraron diferencia estadísticamente significativa entre los grupos. Se obtuvo en el grupo enzima una menor área de cavidades expresada en mm2 y porcentaje con respecto al control siendo esta una diferencia significativa (p=0.008 y p=0.042 respectivamente). No se obtuvo entre el grupo enzima y control una diferencia significativa en el contenido de tejido conectivo, la presencia de astrocitos y área mielinizada (p=0.222, p=0.421 y p=1.000 respectivamente). En el grupo control no se presenta axonogénesis o es muy escasa a comparación del grupo enzima que presenta mayores dimensiones de axonogénesis e incluso con evidencia de neuromas de amputación. Conclusión: La pancreatina aplicada en la lesión medular experimental promueve la disminución de cavidades intramedulares y la regeneración neuronal del tipo axonogénesis. -- Palabras clave: Lesión medular, modelo experimental, regeneración neuronal y pancreatina. / -- Objective: To determine the degradation of glial scar and the presence of neuronal regeneration in rabbits with experimental spinal cord injury who received application of pancreatin. Design: Experimental. Institution: Faculty of Medicine-San Marcos, Small Animal Clinic-San Marcos University, Institute of Pharmaceutical Sciences and Natural Resources "Juan de Dios Guevara", National Institute of Neurological Sciences, Centre for Magnetic Resonance-DIPSAC, Lima. Biological materials: New Zealand rabbits (n = 12) Methods: We divided into two phases, first with a biochemical method for the determination of glial scar degradation effect by pancreatin and the second with an in vivo method, which reproduces the model Hashimoto spinal cord injury after two months, made the formation of 2 groups at random, an enzyme group (receiving 5 mg of pancreatin in 100 µL 0.1 M phosphate buffer pH 6.7 intrathecally) and a control group ( received 100 µL 0.1 M phosphate buffer pH 6.7 intrathecally) both for a period of 21 days. The experimental animals were evaluated before, after injury and during the administration of the enzyme with the clinical trials BBB (Basso, Beattie and Bresnahan), Tarlov, open-field activity, inclined plane and cylinder. Scores were compared in clinical trials as well as histopathological findings through non-parametric Wilcoxon and Mann-Whitney test. For the study was considered a confidence level of 95%. Results: Clinical evaluations performed at regular intervals on days 0, 7, 14 and 21 for the application of pancreatin (enzyme group) and phosphate buffer (control group) showed no statistically significant difference between groups. Was obtained in the enzyme group lower cavity area expressed in mm2 and percentage with respect to control this being a significant difference (p = 0.008 and p = 0.042 respectively). There was obtained between the enzyme and control group a significant difference in connective tissue content, the presence of astrocytes and myelinated area (p = 0.222, p = 0.421 and p = 1,000 respectively). In the control group does not appear axonogenesis or very little in comparison of the enzyme group that has more dimensions of axonogenesis and even evidence of amputation neuromas. Conclusion: The pancreatin applied in experimental spinal cord injury promotes the reduction of intramedullary cavities and axonogenesis type neuronal regeneration. -- Keywords: Spinal cord injury, experimental model, neuronal regeneration and pancreatin

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / Las células madre mesenquimáticas (MSC) son células multipotentes que pueden ser aisladas de diversas fuentes tisulares incluyendo médula ósea (MO) y tejido adiposo (TA). Tanto su potencial de diferenciación como la producción de factores inmunomoduladores, regenerativos, angiogénicos y antibacterianos han generado gran expectativa en el último tiempo sobre el potencial uso de las MSC para el tratamiento de enfermedades tanto en medicina humana como veterinaria. La utilización de MSC en el equino, responde principalmente a la necesidad de tratar patologías asociadas a la actividad deportiva. Las MSC provenientes de tejido adulto equino han demostrado capacidad in vitro de diferenciación tenogénica al ser expuestas al factor BMP-12. En el caso de MSC de origen fetal, se ha reportado que estas células poseen un mayor potencial de proliferación y diferenciación comparado con MSC obtenidas desde tejidos adultos. Sin embargo, el potencial de diferenciación tenogénica de las MSC derivadas de médula ósea fetal equina no ha sido previamente evaluado. El objetivo del presente estudio es evaluar el potencial in vitro de diferenciación tenogénica de MSC obtenidas de la medula ósea fetal equina. MSC provenientes de la MO fetal equina fueron sembradas a una concentración de 23 x 105 células/cm2 bajo el efecto de tres dosis de BMP-12 (25, 50 y 100 ng/mL). La expresión de los genes marcadores de tendón SCX, COL1α1, TNMD y DCN fue evaluada los días 0 y 21. Posteriormente, se evaluó el efecto de una dosis (50 ng/mL) de BMP-12 durante el proceso de diferenciación tenogénica. En ambos experimentos no se apreciaron diferencias morfológicas tanto para células control, como tratadas con BMP-12. La expresión del marcador tenogénicos TNMD no fue detectada en MSC. En tanto, los niveles de mRNA de SCX disminuyeron (P<0,05) el día 21 de cultivo tanto en MSC no expuestas a BMP-12, como en MSC tratadas con 25, 50 y 100 ng/mL de BMP-12. Los niveles de mRNA de COL1α1 no fueron distintos (P>0,05) en MSC controles y en MSC tratadas con 25, 50 y 100 ng/mL de BMP-12. En comparación, los niveles de expresión relativa del gen DCN, aumentaron (P<0,05) en MSC tratadas con 25 ng/mL de BMP-12. En la evaluación del efecto temporal se detectó una disminución (P<0,05) de SCX el día 21 en comparación con el día 0 en MSC tratadas con BMP-12. La expresión relativa del gen COL1α1 no fue distinta (P>0,05) en MSC tratadas con BMP-12 versus el control no tratado durante los 21 días de cultivo y las células de día 0. Los niveles de mRNA de DCN aumentaron (P<0,05) el día 21 en MSC 2 tratadas con BMP-12, en comparación con el día 0. En conclusión, la suplementación con BMP-12 en MSC fetales equinas durante 21 días disminuye los niveles de mRNA de SCX, lo que a su vez no permitió activar la transcripción del gen TNMD, ni aumentar la expresión de COL1α1. El aumento en la expresión del marcador tenogénico DCN en MSC tratadas con BMP-12 sugiere que este factor indujo un progreso en el proceso de diferenciación hacia un estadio avanzado de diferenciación tenogénica. / Mesenchymal stem cells (MSC) are multipotent cells than can be isolated from diverse tissue sources including bone marrow (BM) and adipose tissue (AT). The differentiation and immunomodulatory potentials, and the production of trophic factors involved in regenerative, angiogenic and antibacterial activity have generated great expectative on the potential use of MSC for the treatment of diverse pathologies in veterinary and human medicine. The use of MSC in equine responds mainly to the need to treat pathologies associated with sports activities. MSC from adult tissue have proven the capacity for in vitro tenogenic differentiation when exposed to BMP-12 factor. In MSC from fetal origin it has been reported that these cells have a greater proliferation and differentiation potential compared with MSC from adult sources. However, the potential for tenogenic differentiation of MSC derived from equine foetal BM has not been previously reported. The objective of the present study was to evaluate the in vitro tenogenic differentiation potential of MSC derived from equine fetal BM. Cells were seeded at a 23 x 105 cells/cm2 under the effects of three doses of BMP-12 (25, 50 and 100 ng/mL). The expression from tenogenic marker genes SCX, COL1α1, TNMD and DCN was evaluated at days 0 and 21. Cell morphology and relative expression of genes was evaluated at days 7, 14 and 21, as well an immunofluorescence evaluation of COL1α1 on day 21. No morphological differences were observed for both control and cells treated with BMP-12. The tenogenic marker TNMD was not detected in MSC. Levels of SCX decreased (P<0.05) on day 21 for both control and cells treated with 25, 50 and 100 ng/mL of BMP-12. In comparison, mRNA levels of COL1α1 were not different (P>0.05) in MSC control and treated with 25, 50 and 100 ng/mL of BMP-12. DCN relative expression levels increased (P<0.05) in MSC treated with 25 ng/mL of BMP-12. In the evaluation of the temporary effect, SCX levels decrease (P<0.05) on day 21 compared to day 0 on MSC treated with BMP-12. During the 21 days of culture, COL1α1 relative expression was not different (P>0.05) in MSC treated with BMP-12 versus the untreated control. DCN mRNA levels increased (P<0.05) on day 21 in MSC treated with BMP-12 compared to day 0. In conclusion, reduction in mRNA levels of SCX after BMP-12 treatment for 21 days may have prevented the activation of the TNMD gen and the increment of COL1α1 expression. The increase in expression of the tenogenic marker DCN in MSC treated with BMP-12 suggests that this 4 factor may have induced a progress in the differentiation process until an advanced state of tenogenic differentiation.

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / El potencial de autorenovación y diferenciación multilinaje ha generado expectativas respecto del uso de células madres mesenquimales (CMM) para ingeniería tisular y medicina regenerativa. En este sentido es relevante evaluar el potencial de manipulación genética de las CMM. El objetivo del presente estudio fue determinar la eficiencia de transfección del plásmido pTracer/CMV/Bsd mediante la utilización de Lipofectamina LTX en CMM aisladas desde medula ósea bovina. CMM aisladas desde médula ósea de fetos bovinos (7-9 meses de gestación, n=3) mediante adherencia al plástico, fueron cultivadas en presencia de una combinación en concentraciones crecientes de pTracer/CMV/Bsd (250, 500 y 750 ng) y de Lipofectamina LTX (1, 1.5, 2, 3, 4.5, 6, 9, 12 μl/ml). Luego de 24 horas, el número de CMM positivas a la proteína de fluorescencia verde (GFP) fue determinado por conteo visual mediante microscopía de epifluorescencia y confirmado por citometría de flujo. Los niveles de mRNA de GFP en CMM fueron determinados mediante PCR cuantitativo (Q-PCR). La utilización de 750 ng/ml de pTracer/CMV/Bsd y 9 μl/ml de Lipofectamina LTX permitieron alcanzar una mayor proporción de células positivas a GFP (15,7%, P<0,05). La concentración mínima efectiva de blasticidina fue de 2 μg/ml. Cultivos de CMM transfectadas y seleccionadas con blasticidina por 21 días, generaron escasas colonias de CMM positivas a GFP. Estas células expresaron mRNA de GFP con un valor CT de 9,94. En conclusión, a pesar de presentar una baja eficiencia de transfección, es posible incorporar de manera estable el plásmido pTracer/CMV/Bsd utilizando Lipofectamina LTX en CMM bovinas fetales. / The self-renewal and multilineage differentiation potential has generated expectations for the potential use of mesenchymal stem cells (MSC) in tissue engineering and regenerative medicine. In this respect, it is relevant to evaluate the potential for genetic manipulation of MSC. The main objective of the present study was to determine the transfection efficiency of the plasmid pTracer/CMV/Bsd using Lipofectamine LTX in bovine bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSC). MSC were isolated from bone marrow collected from bovine fetuses (7-9 months of gestation, n=3), based on the capacity to adhere to plastic culture flasks. Thereafter, MSC were cultured in presence of a combination of increasing concentrations of pTracer/CMV/Bsd (250, 500 y 750 ng) and Lipofectamine LTX (1, 1.5, 2, 3, 4.5, 6, 9, 12 μL/mL). After 24 hours, the number of GFP-positive MSC was determined by visual counting using an epifluorescense microscope and corroborated by flow cytometry. The levels of GFP mRNA were determined by quantitative PCR (Q-PCR). The use of 750 ng/mL of pTracer/CMV/Bsd and 9 μL/mL of Lipofectamina LTX allowed to achieve the highest proportion of GFP-positive MSC (15.7%, P<0.05). The lowest effective blasticidin concentration was of 2 μg/mL. Culture of transfected MSC and selection for 21 days using blasticidin resulted in reduced number of isolated GFP-positive MSC colonies. These cells expressed a GFP mRNA with a CT value of 9.94. In conclusion, despite the low transfection efficiency, it is possible to incorporate a pTracer/CMV/Bsd plasmid using Lipofectamine LTX in MSC isolated from bovine fetuses. / Proyecto Fondecyt 11100205

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / El documento digital no refiere un asesor / Estudia los efectos perjudiciales que tienen el TiO2, SiO2 y ZnO a nivel celular (citotoxicidad) como a nivel de DNA (genotoxicidad) y de expresión de genes estratégicos de proliferación y maduración celular, empleado como modelo la médula ósea roja del ratón albino Mus musculus. Para tal fin se evalúa 90 ratones a los cuales se inocula vía intraperitoneal (IP) nanoparticulados de cada óxido dispersado en agua ultrapura en dosis aproximadas de ZnO (0,5 ; 1,0; 2,5; 5,0 y 10 μg/kg); TiO2 (5 ; 10; 15; 20 y 25 μg/kg), y SiO2 (0,5; 1,0; 2,5; 5,0 y 10 μg/kg). / Innóvate Perú / Tesis

The case is presented of a female patient with history of anaemia (haemoglobin 9 g/dL) of 4 years onset, who was referred to the Internal Medicine department complaining of fatigue, dyspnoea, and syncope. She also had a burning pain in the costal region radiating to dorsal and lumbar spine, and lower limbs, which persisted for more than 6 months. The laboratory results reported a haemoglobin value of 8.4 g / dL. There were also high levels of immunoglobulin A (2087). The serum protein electrophoresis revealed the presence of a monoclonal peak, with immunofixation showing the presence of Kappa type IgA. The histopathological examination of the bone marrow biopsy showed the presence of osteosclerosis and few plasma cells. Multiple myeloma was confirmed by CD 138 immunohistochemical staining. A review is presented on multiple myeloma, its clinical presentation, and differential diagnosis. / Revisión por pares

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Submitted by Nathália Faria da Silva (nathaliafsilva.ufv@gmail.com) on 2017-06-07T18:18:45Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1726245 bytes, checksum: 6b807f47eb4a34d92f3a8fca156aaf74 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-07T18:18:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1726245 bytes, checksum: 6b807f47eb4a34d92f3a8fca156aaf74 (MD5) Previous issue date: 2002-12-07 / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais / O presente estudo objetivou avaliar o uso da matriz óssea desmineralizada (MOD) isoladamente ou associada à medula óssea (MO), como agente de união vertebral dorsolateral lombar, em 48 coelhos da raça Nova Zelândia Branca. Vinte e quatro animais receberam a MOD sobre os processos transversos de L 5 -L 6 , previamente descortificados. Outros vinte quatro constituíram o grupo que recebeu a MOD associada à MO na mesma localização e, em nove coelhos, grupo controle, foi realizado apenas a descortificação destes processos transversos. Oito animais de ambos os grupos tratados e três do grupo controle foram sacrificados às 5, 7 e 9 semanas após a cirurgia e submetidos a avaliações radiográfica, histológica e por palpação manual. O teste de resistência biomecânica foi realizado somente nos dois primeiros grupos. No grupo controle, nas diferentes avaliações, foi observado insignificante reação periosteal local. Dentre os que receberam somente a MOD, às 5 semanas, 37,5% dos animais apresentaram união à palpação, que estava presente em 50% nas semanas seguintes. As análises radiográficas demonstraram índice de união de 25% às 5 semanas, seguido por um índice de 100% de não-união às 7 semanas e 33,3% de união às 9 semanas. A avaliação histológica demonstrou predominantemente a fragmentação seguida pela reabsorção da MOD sendo esta substituída em quase sua totalidade por tecido conjuntivo fibroso. A formação óssea endocondral se deu a partir dos processos transversos descortificados. As evidências histológicas demonstraram que a MOD comportou-se como agente osteocondutor, com ação osteoindutora apenas na interface dos processos transversos com a MOD. O teste biomecânico demonstrou diferença significativa (p < 0,05), referente à força e resistência, entre os segmentos operados e os adjacentes. Com os resultados foi possível concluir que a matriz óssea homóloga desmineralizada serviu como arcabouço para a formação óssea. Contudo, o baixo índice de união tornou-a ineficaz na formação de uma união vertebral dorsolateral lombar estável. No grupo que recebeu a MOD associada à MO, às 5 semanas, 87,5% dos animais apresentaram união à palpação, seguido por 75 e 100 % às 7 e 9 semanas. As análises radiográficas demonstraram índice de união de 50% às 5 semanas, 62 % às 7 semanas e 75 % de união às 9 semanas. Na avaliação histológica, às 5 semanas havia características de osteintegração da MOD com o processos transversos, a matriz sendo penetrada por vasos sanguíneos e tecido cartilaginoso no centro do enxerto. Nas semanas seguintes a MOD foi sendo fragmentada e substituída por tecido cartilaginoso seguido por ossificação endocondral, que continuou a evoluir, sendo a MOD substituída em quase sua totalidade por tecido ósseo trabecular, formando uma ponte de osso maduro entre os processos transversos adjacentes. O teste biomecânico demonstrou diferença significativa (p < 0,05), referente à força e resistência, entre os segmentos operados e os adjacentes. Os resultados demonstraram que a matriz óssea homóloga desmineralizada associada à medula óssea autógena fresca determinou um tecido ósseo de união homogêneo em toda sua extensão, cuja vascularização originou-se nos processos transversos decortificados e na interface osso/enxerto a ossificação endocondral gradativamente substitui a matriz. Além da ação osteoindutora sobre as células tronco, a matriz foi responsável pela deposição óssea de forma organizada e restrita ao ambiente, atuando como arcabouço osteocondutor. Os trabalhos apresentados como parte integrante desta tese estão seguindo as normas da Revista Brasileira de Ortopedia, órgão de publicação científica da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia, que é uma publicação indexada ao Index Medicus Latino Americano (IMLA), Excepta Medica e Biologlent Abstract. IBICT: 0102-3616. / The present study evaluated the behavior of demineralized bone matrix (DBM) associated or not to autogenous bone marrow in the dorsolateral lumbar vertebral fusion in forty-eight New Zealand white rabbits. Twenty-four animals (group 1) received the DBM over the previously decorticated L 5 -L 6 transverses processes. Others twenty-four animals (group 2) received the association of DBM to autogenous bone marrow at the same site and nine rabbits, control group, only the decortication of the transverses processes was made. Eight animals from both treated groups and three animals from control group were killed at 5, 7 and 9 weeks after surgery and underwent to radiographic, microscopic, manual palpation. Only the treated groups were submitted to biomechanical evaluations. In the control group, in all evaluations made, it was observed only a minimum periosteal reaction without union. Among those who received only the DBM, at 5 weeks, the union rate on manual palpation was 37,5 %, followed by 50 % at next weeks. The radiographics analysis demonstrated a union rate of 25 % at 5 weeks; 100 % of nonunion, at 7 weeks and 33,3 % of union at 9 weeks. Microscopic evaluation, at 5 weeks, showed predominantly the fragmentation followed by DBM reabsorption that was substituted almost entirely by fibrous connective tissue. In the cases where the union was observed, the endocondral ixossification originated from decorticated transverses processes. Microscopic evidences demonstrated that DBM was osteoconductive but it was osteoconductive only in the interface transverse processes/DBM. The biomechanical test showed a significant difference (p < 0,05) referred to force and resistance between the operated and adjacent segments. The presented results allowed concluding that the DBM acts as a scaffold to bone formation. Although its osteoconductive action, the low union rate made the DBM ineffective in the dorsolateral lumbar vertebral union. In the group who received DBM associated to bone marrow, at 5 weeks, the union rate on manual palpation was 87,5 %, followed by 75 and 100 % at 7 and 9 weeks, respectively. The radiographics analysis demonstrated a fusion rate of 50 % at 5 weeks; 62 %, at 7 weeks and 75 % at 9 weeks. Microscopic evaluation, at 5 weeks, showed incorporation between DBM and the transverses processes, site where the majority of the blood vessels came from toward the graft. It was observed the presence of cartilaginous tissue in the graft center. In the follows weeks the endocondral ossification continues and the DBM was almost entirely substituted by trabecular bone tissue, forming a mature bone bridge between and over the adjacent transverses processes. The biomechanical test showed a significant difference (p < 0,05) referred to force and resistance between the operated and adjacent segments. The results demonstrated the formation of a homogeneous fusion mass in all graft extension. The vascularization came from the decorticated transverses processes and, the interface bone/graft endocondral ossification gradually substituted the matrix. Besides the osteoinductive actions over the stem cells, the matrix is responsible from the organized and restricted bone deposition to local environment, acting as osteoconductive scaffold. The results permitted to conclude that the association of these compounds may be used with success as a promoter agent of posterolateral lumbar spinal fusion.

Introducción: A nivel medular, el SARS-COV2 puede comprometer la hematopoyesis, manifestándose con citopenias y solo se cuenta con estudios realizados en autopsias. Objetivo: describir las características morfológicas de las médulas óseas de los pacientes hospitalizados por neumonía por COVID-19 en el Hospital Nacional “Dos de Mayo”. El estudio: Estudio transversal retrospectivo llevado a cabo en pacientes con diagnóstico de COVID-19. Las lecturas de las médulas óseas fueron confirmadas por un hematólogo entrenado. Se utilizó estadística descriptiva para las variables cuantitativa y cualitativas. Hallazgos: Se incluyeron 30 pacientes. Los hallazgos más frecuentes fueron: macrófagos con citofagocitosis (87%), hiperplasia con detención en la maduración de los progenitores mieloides en el (70%). El 87% de las muestras presentó eosinofilia. En el 57% de las muestras se observó ninguna o poca evidencia de formación plaquetaria. En el 40% se encontró 6% de células plasmáticas. Conclusión: La infección por SARS-COV2 puede generar alteraciones medulares.

Dirección General de Investigación Científica y Técnica (PB 87-0093)

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina el efecto del programa de rehabilitación en la calidad de vida de personas con lesión medular atendidas en el Instituto Nacional de Rehabilitación, año 2017. Realiza un estudio de tipo analítico, de diseño observacional, prospectivo y longitudinal. Participan 65 personas con lesión medular en el período enero-junio 2017, para medir la calidad de vida de inicio y final se aplicó el instrumento SF36v2 modificada para lesión medular. Encuentra que el sexo masculino predominó con el 70.8%, el promedio de edad fue de 38.5 años, la característica clínica que predominó fue el nivel parapléjico ASIA A con el 45,4%, la etiología traumática fue el 72,3%, con un tiempo de evolución mayor de 3 años en el 40%. La diferencia de las medias de calidad de vida de inicio y final de los componentes físico y mental fueron significativas p=0,001, todas las escalas de los componentes físico y mental de la calidad de vida de inicio y fin también fueron significativas p=0,001. Concluye que el efecto del programa de rehabilitación fue positivo porque provocó una mejoría significativa en la calidad de vida en los componentes físico y mental y en las escalas de cada componente, de las personas con lesión medular al término de la intervención. / Tesis