Le traumatisme craniocérébral (TCC) modéré à sévère constitue une cause majeure d’invalidité chez les jeunes adultes. Il entraine des séquelles physiologiques, comportementales, cognitives et affectives qui entravent le devenir fonctionnel et psychosocial des survivants. Les perturbations de la qualité du sommeil et de l’éveil figurent parmi les plaintes les plus fréquentes et persistantes à la suite d’un TCC modéré à sévère, mais on ignore si celles-ci sont associées à une atteinte de l’intégrité du sommeil. Cette question est primordiale puisque le sommeil est central pour maintenir les capacités d’éveil et un fonctionnement cognitif optimal, ce qui est d’autant plus essentiel lorsque le cerveau est lésé. Cette thèse vise ainsi à caractériser la nature et les corrélats des perturbations du sommeil et de l’éveil durant la phase chronique d’un TCC modéré à sévère. L’association entre les capacités d’apprentissage post-TCC et l’activité à ondes lentes, une caractéristique du sommeil lent connue pour jouer un rôle dans la plasticité synaptique et la mémoire, est également explorée. Pour ce faire, des mesures objectives (actigraphie, polysomnographie) et subjectives (agenda de sommeil et questionnaires) de sommeil-éveil ont été conduites chez des survivants d’un TCC modéré à sévère et des sujets contrôles en bonne santé. La sévérité du trauma, la présence de comorbidités (anxiété, dépression, douleur) et la prise de médicaments psychotropes ont aussi été documentées. La première étude a montré que comparativement aux contrôles, les personnes ayant subi un TCC modéré à sévère rapportent un niveau significativement plus élevé de difficultés d’endormissement, de mauvaise qualité de sommeil, de somnolence diurne et de fatigue. L’actigraphie enregistrée sur une semaine à domicile n’a en revanche pas montrée de perturbations de la qualité du sommeil nocturne. Au contraire, la durée de sommeil sur une période de 24h était significativement supérieure chez les participants TCC par rapport aux contrôles, et cela particulièrement dans un sous-groupe de participants TCC sous médication psychotrope et qui ont subi un trauma global plus sévère. La présence de comorbidités était par ailleurs associée aux plaintes de sommeil-éveil dans le groupe TCC. Dans la deuxième étude, l’architecture du sommeil telle que mesurée par la polysomnographie a été évaluée. Là encore, les résultats indiquent que malgré des plaintes significatives de sommeil-éveil chez le groupe TCC, la macro- et microarchitecture du sommeil étaient similaires chez ces derniers comparativement au groupe contrôle. Toutefois, une association a été montrée entre la qualité du sommeil et la cognition post-TCC, de sorte que plus i l’activité à ondes lentes est élevée au cours du sommeil lent, meilleures sont les performances d’apprentissage et de mémoire épisodique du lendemain. Cette association était plus forte à la suite de la survenue d’un TCC plus sévère par rapport à un TCC moins sévère, suggérant une plus forte dépendance des survivants ayant subi un TCC sévère à l’activité à ondes lentes au cours du sommeil pour apprendre de nouvelles informations. Cette thèse apporte de nouvelles évidences que le cerveau lésé à la suite d’un TCC modéré à sévère semble capable de produire une architecture de sommeil comparable à celle de sujets contrôles en santé. Les plaintes de sommeil-éveil persistantes à la suite d’un TCC modéré à sévère apparaissent influencées par d’autres facteurs, notamment la survenue d’un trauma plus complexe nécessitant une prise en charge pharmacologique, ainsi que des facteurs environnementaux et comorbides. En outre, cette thèse supporte le besoin d’explorer davantage le rôle du sommeil dans les capacités cognitives post-TCC. / Moderate to severe traumatic brain injury (TBI) is a major cause of disability in young adults. It causes physiological, behavioral, cognitive and emotional sequelae that hinder functional and psychosocial outcomes. Disturbances in sleep quality and wakefulness are among the most common and persistent complaints in moderate to severe TBI survivors. However it is unclear if these complaints are associated with impaired sleep integrity. This question is crucial as sleep is central in wakefulness-promoting and optimal cognitive functioning, which is particularly essential when the brain is injured. This thesis aims to characterize the nature and correlates of sleep and wakefulness disturbances during the chronic phase of moderate to severe TBI. The association between post-TBI learning capacity and slow-wave activity, a sleep characteristic known to play a role in synaptic plasticity and memory, is also explored. To do this, objective (actigraphy, polysomnography) and subjective (sleep diary and questionnaires) sleep-wake measures were used in moderate to severe TBI survivors and healthy control subjects. The severity of the trauma, the presence of comorbidities (anxiety, depression, pain) and the use of psychotropic medications have also been documented. The first study showed that compared to controls, people with moderate to severe TBI reported significantly lower sleep quality, and higher levels of daytime sleepiness and fatigue. Yet, a seven-day actigraphy recording did not show any disturbances in the nighttime sleep efficiency. Rather, sleep duration over a 24h period was significantly increased in participants with TBI compared to controls, particularly in a subgroup of TBI who used psychotropic medications and suffered a more severe overall trauma. The presence of comorbidities was also associated with sleep-wake complaints in TBI group. In the second study, the sleep architecture as measured by polysomnography was evaluated. Again, the results indicated that despite significant sleep-wake complaints in TBI group, the macro- and micro-architecture of sleep measured in the TBI group were similar to those in the control group. However, an association between sleep quality and post-TBI cognition was shown, as higher slow-wave-activity sleep was associated with better memory performance the day after. This association was stronger following more severe TBI compared to milder TBI, suggesting that adults who sustained more severe TBI are more dependent on sleep slow-wave-activity for next- day memory function. iii This thesis brings new evidence that the injured brain following moderate to severe TBI appears to be able to produce sleep architecture comparable to healthy control subjects. Persistent sleep- wake complaints following moderate-to-severe TBI appear to be influenced by other factors, including the occurrence of more complex trauma requiring pharmacological management, as well as environmental and comorbid factors. In addition, this thesis supports the need to further explore the role of sleep in post-TBI cognitive abilities.

Le sommeil joue un rôle important dans la consolidation de la mémoire. Les expériences nouvellement acquises à l’éveil sont réactivées spontanément durant le sommeil, un processus qui aiderait à consolider et intégrer la mémoire à plus long terme. Il a été suggéré que ces réactivations de mémoire se reflétaient, du moins partiellement, dans le contenu des rêves et que les rêves pouvaient jouer un rôle actif dans la consolidation de la mémoire. L'objectif général de cette thèse de doctorat est ainsi d'évaluer si et comment le rêve est impliqué dans le traitement de la mémoire épisodique et procédurale en utilisant de nouvelles technologies et approches expérimentales pour étudier ces relations. La première étude de cette thèse visait à influencer les réactivations de mémoire durant le sommeil afin de clarifier leurs liens avec les rêves et la mémoire procédurale. Nous avons stimulé ces réactivations de mémoire en réexposant des participants, durant leur sommeil, à un stimulus sonore préalablement associé à un apprentissage moteur, une approche nommée « targeted memory reactivation » (TMR). Nous montrons que la TMR, lorsqu’appliquée en stade de sommeil paradoxal, permet d’améliorer l’apprentissage d’une tâche motrice complexe, soit apprendre à « voler » en réalité virtuelle. De plus, le fait de rêver à des éléments kinesthésiques de la tâche motrice en sommeil paradoxal, mais pas en sommeil lent léger, est associé à une meilleure amélioration à cette tâche (article I). Ces résultats appuient les modèles suggérant que le sommeil paradoxal joue un rôle important dans la consolidation de la mémoire procédurale complexe et suggèrent en outre que la simulation de sensations sensorimotrices dans les rêves pourrait contribuer à ce rôle. Bien que la TMR n’ait pas eu d’impact direct sur les rêves, nous montrons qu’elle peut influencer le décours temporel des incorporations de mémoire dans les rêves sur plusieurs jours. La TMR a amplifié les incorporations tardives de la tâche, soit 1-2 jours plus tard lorsqu’appliquée en sommeil paradoxal, et 5-6 jours plus tard lorsqu’appliquée en sommeil lent profond (article II). Nous suggérons que ces effets à plus long terme pourraient être dus à un mécanisme de marquage (tagging) des traces de mémoire, initiant ou amplifiant leur traitement subséquent au cours de plusieurs nuits de sommeil. De plus, nous montrons que notre expérience immersive en réalité virtuelle a augmenté l’incorporation de sensations de vol dans les rêves, particulièrement la nuit suivant l’exposition à celle-ci (article III). Nous identifions certains facteurs individuels qui sont associés à une plus grande incorporation de la tâche dans les rêves, tels que le fait d’avoir déjà eu des rêves de vols ou des rêves lucides. Un examen plus approfondi des rêves pendant 10 jours suivants l'expérience de réalité virtuelle montre que les sensations de vol sont progressivement décontextualisées du contexte de vol original au fil du temps. Les rêves de vol après l’expérience en réalité virtuelle avaient également des niveaux de contrôle et d'intensité émotionnelle plus élevés que ceux ayant eu lieu avant l’expérience. L'induction de rêves de vol nous a permis de faire une analyse qualitative approfondie sur ceux-ci, menant à une nouvelle proposition de la manière dont les sensations de vol, ou les sensations de mouvement de manière plus générale, peuvent survenir dans les rêves. Ces résultats pourraient à leur tour faciliter le développement de technologies pour mieux influencer et étudier les rêves. Une deuxième étude visait à évaluer quand et comment une source de mémoire épisodique commune à tous les participant – visiter le laboratoire de sommeil – est incorporé dans les rêves. Les résultats montrent que près du tiers des rêves incorporent des éléments du laboratoire, et ce, particulièrement dans les rêves en sommeil paradoxal lors d’une sieste matinale (article IV). Une étude qualitative de ces rêves met de l’avant les manières typiques par lesquelles des éléments du laboratoire réapparaissent dans les narratifs de rêve. Nous proposons l’existence de différentes « pressions intégratives » qui structurent les fragments de mémoire au sein de scénarios de rêves. Souvent, ces scénarios impliquent une certaine pression de performance, sont de nature sociale, projettent le rêveur dans le temps et dans l’espace, ou incorporent des sensations réelles du corps et de l’environnement de sommeil. Étudier le phénomène de « rêver au laboratoire » aide ainsi à clarifier comment les rêves sont façonnés autour de fragments de mémoire et souligne à la fois les avantages et les limites méthodologiques de l’étude des rêves et de la mémoire en laboratoire. Finalement, une troisième étude visait à suivre le décours temporel des sources de mémoire autobiographique des rêves au cours d’une nuit de sommeil entière en utilisant un protocole de réveils en série. Nos résultats montrent que les rêves peuvent combiner plusieurs sources de mémoire, en particulier lorsqu'ils se produisent en stade N1 ou en sommeil paradoxal, ce qui pourrait refléter une plus grande richesse ou capacité intégrative des rêves ayant lieu en ces stades (article V). Nous reproduisons le résultat voulant que les souvenirs récents sont préférentiellement réactivés tôt dans la nuit, tandis que les souvenirs plus lointains sont relativement plus représentés dans les rêves de fin de nuit – nous précisons que cet effet est indépendant des stades de sommeil. La co-activation de plusieurs sources de mémoire dans un même récit de rêve appuie la suggestion que l’une des fonctions du sommeil est d'intégrer les nouvelles connaissances à nos réseaux de mémoire préexistants. Nos résultats suggèrent que cette fonction pourrait être un processus cumulatif au cours d'une nuit de sommeil. Nous montrons entre autres qu'une seule source de mémoire peut être réactivée à plusieurs reprises dans plusieurs rêves, et en différents stades de sommeil, ce qui pourrait permettre un traitement continu ou séquentiel de souvenirs épisodiques avec d'autres souvenirs tout au long de la nuit. Dans l’ensemble, nos études quantitatives et qualitatives des incorporations de mémoire dans les rêves permettent d’éclairer les mécanismes fondamentaux de la formation des rêves ainsi que leurs associations avec le traitement et la consolidation des mémoires épisodique et procédurale. Nos résultats suggèrent qu’un rôle potentiel du rêve dans la mémoire irait au-delà de sa simple réactivation, soutenant des processus de transformation et d’intégration de la mémoire. La création de scénarios multisensoriels et immersifs basés sur des fragments mémoire est possiblement centrale à ces processus et permettrait d’optimiser l’utilisation de la mémoire pour le futur. / Sleep plays an important role in memory consolidation. New experiences acquired while awake are reactivated spontaneously during sleep, a process that is thought to facilitate their consolidation and integration into longer-term memory. It has been suggested that these memory reactivations are, at least partially, reflected in dream content and that dreams play an active role in memory consolidation. The general objective of this doctoral thesis is to assess these claims; I examine whether and how dreams are involved in episodic and procedural memory processes by using new technologies and experimental approaches to study relationships between memory and dreaming. Our first study aimed to influence memory reactivations during sleep in order to clarify their relationships with dreams and procedural learning. We experimentally stimulated memory reactivations by re-exposing participants during their sleep to an auditory stimulus previously associated with motor learning, a process called targeted memory reactivation (TMR). We show that TMR, when applied during rapid eye movement (REM) sleep, improves performance of a complex motor task, i.e., learning how to "fly" in a virtual reality (VR) setting. Moreover, dreaming about kinesthetic elements of the motor task in REM sleep, but not in stage 2 sleep, is associated with better improvement on this task (article I). These results support previous models suggesting that REM sleep plays an important role in the consolidation of complex procedural memory and further suggest that the simulation of sensorimotor sensations in dreams contribute to this role. Although TMR did not directly impact dreams, we show that it can influence the time course of memory incorporations in dreams over multiple days. It amplified delayed incorporations of the task 1-2 days later when applied in REM sleep, and 5-6 days later when applied in slow-wave sleep (article II). We suggest that these longer-term effects could be due to a “tagging” mechanism of memory traces, which primes or amplifies their subsequent processing over several nights of sleep. Furthermore, we show that our immersive VR task increased the incorporation of flying sensations in dreams, especially the night after exposure to it (article III). We identify individual factors that are associated with the incorporation of the flying task in dreams, such as previous experience with both flying and lucid dreams. A closer look at dreams over 10 days following the VR experience shows that flying sensations become progressively decontextualized from the original flying context over time. Flying dreams after VR exposure also had higher levels of control and emotional intensity compared to baseline flying dreams. The successful induction of flying dreams allowed us to do an in-depth qualitative analysis of them, based on which we propose a new mechanistic explanation of how flying sensations or movements may arise in dreams. These results could facilitate the development of technologies to better influence and study dreaming. Our second study aimed to assess when and how an episodic memory source shared by all participants – visiting the sleep laboratory – is incorporated into dreams. The results show that almost a third of dreams incorporate elements of the laboratory, particularly REM dreams from a morning nap (article IV). A qualitative study of these dreams highlights the typical ways in which elements of the laboratory reappear in dream narratives. We suggest the existence of different “integrative pressures” that structure memory fragments into these dream scenarios. These are often performative or social in nature, project the dreamer in time and space, or incorporate real sensations from the sleeping body or the sleep environment. Studying the phenomenon of dreaming about the laboratory helps clarify how dreams are shaped from memory fragments, and highlights the advantages and methodological limits of laboratory dream and memory studies. Finally, our third study evaluated the time course of autobiographical dream memory sources during an entire night of sleep using a serial awakenings protocol. Our results show that dreams can combine multiple memory sources at once, especially when they occur at sleep onset or in REM sleep, which may reflect a greater dream richness or a more widespread associative memory activation in those stages (article V). We replicate the finding that recent memories are preferentially reactivated early in the night, while more distant memories are relatively more represented in late night dreams – we here clarify that this effect is independent of sleep stages. The coactivation of multiple memory sources in a dream narrative aligns with the suggestion that a function of sleep is to integrate new knowledge with existing knowledge. Our results further suggest that the latter may be a cumulative function of a night of sleep. We show that a single memory source can be repeatedly reactivated in multiple dreams in different sleep stages, which could allow a continuous or sequential processing of episodic memories with other memories across the night. Overall, our quantitative and qualitative studies of memory incorporations in dreams shed light on fundamental mechanisms of dream formation and on their association with episodic and procedural memory processing and consolidation. Our results suggest that a potential role of dreams in memory goes beyond simple reactivation, supporting long-term processes of memory transformation and integration. The creation of immersive and multisensory dream scenarios built upon memory fragments may be key to these processes and to optimizing the use of these memories for the future.

Le vieillissement normal comporte une diminution légère des fonctions cognitives supérieures qui n’entrave pas le fonctionnement quotidien de la personne. Cependant, ce déclin peut rendre la personne âgée plus vulnérable si celle-ci subit une atteinte cérébrale acquise, tel un traumatisme craniocérébral (TCC). Devant le vieillissement démographique de la population, l’intérêt pour l’étude du vieillissement cérébral normal et pathologique a significativement augmenté au cours des dernières années. Malgré ce fait, on constate une absence de programmes validés de réadaptation cognitive pour les personnes âgées qui subissent un TCC, alors que la cause la plus fréquente de TCC chez la personne âgée sont les chutes de sa propre hauteur, dont la fréquence augmente avec l’âge. Ces faits permettent de présager une augmentation significative de cas de personnes âgées qui subissent un TCC, ce qui représentera un fardeau additionnel pour le déjà surchargé système de santé. Le présent projet de recherche clinique visait à compenser une telle carence en évaluant l’efficacité d’un programme d’entrainement cognitif, le Programme d’enrichissement cognitif (PEC), spécifiquement développé par l’auteur de cette thèse pour les personnes qui ont subi un TCC à l’âge de 55 ans et plus. Le PEC est composé de trois modules intégrant des méthodes de réadaptation qui visent des processus cognitifs fréquemment atteints tant chez la personne âgée que chez les personnes ayant subi un TCC : conscience de soi, mémoire épisodique et fonctions exécutives. Deux études de l’efficacité du PEC, effectuées par le biais d’un devis contrôlé semi-randomisé à simple aveugle, sont présentées dans la présente thèse. La première étude visait à démontrer l’efficacité du PEC pour améliorer la mémoire épisodique. Le deuxième module du PEC, composé d’exercices d’entrainement mnémonique tirés du Programme MEMO, vise tout particulièrement cette dimension mnésique. Le Programme MEMO a été originalement conçu et démontré comme étant efficace pour les personnes âgées présentant un déclin cognitif léger (ou mild cognitive impairment). Il s’agit de la première étude impliquant le Programme MEMO auprès de personnes ayant subi un TCC. Une ANCOVA a mis en évidence des améliorations significatives sur une mesure psychométrique de mémoire épisodique et d’une mesure auto-rapportée de généralisation dans la vie quotidienne des participants du groupe expérimental. De plus, une amélioration cliniquement significative a été constatée au niveau de leur perception de bien-être psychologique. La deuxième étude évaluait l’efficacité du PEC pour le fonctionnement exécutif des participants, tel que mesuré par des instruments psychométriques évaluant des composantes exécutives, ainsi que des mesures de généralisation à la vie quotidienne. Les résultats ont montré une amélioration significative dans le groupe expérimental pour des sous-tâches d’une épreuve de fonctionnement exécutif, ainsi qu’une réduction significative des différences entre les participants au PEC et leurs proches sur une échelle de fonctionnement exécutif dans la vie quotidienne. De plus, le nombre d’activités quotidiennes abandonnées était significativement réduit 6 mois plus tard dans le groupe expérimental. L’intégration de programmes de réadaptation cognitive comme le PEC dans les services de réadaptation nous paraît tout à fait nécessaire et hautement recommandée, tout comme la formation de neuropsychologues en méthodes et stratégies de réadaptation cognitive et neuropsychologiques afin d’améliorer significativement l’offre de services à la population vieillissante et générale. / Aging is a natural process that includes decline in higher cognitive functions. This decline doesn’t impede daily functioning but may render a person more vulnerable if they acquire a traumatic bran injury (TBI). The world’s demographic aging has motivated a rise of the interest for the study of normal and neuropathological cognitive decline. Despite this fact, there is a gap in terms of validated neurocognitive training programs specifically conceived for ageing persons who sustain a TBI, even though the main causes of TBI are falls from one’s own height, which become more frequent with age. These facts point to an expected rise of TBI among older people, creating a burden on the already overloaded public health system. This clinical research project aimed to compensate this gap by evaluating the efficacy of a cognitive training program specifically developed by the author of this thesis for people who suffered a TBI at the age of 55 years old or more. This program is named Cognitive Enrichment Program (CEP). The CEP is composed of three modules integrating rehabilitation methods of cognitive functions frequently disturbed during aging and in TBI: self-awareness, episodic memory, and executive functions. Two studies evaluating the efficacy of the CEP, using a controlled semi-randomized single-blind design, are reported in this thesis. The first study aimed to demonstrate the CEP’s efficacy in improving episodic memory. The CEP’s second module is composed of the training mnemonic exercises of the MEMO Program, which focuses mainly on this memory dimension. The MEMO program was originally conceived and demonstrated to be effective for people suffering from mild cognitive impairment. This is the first study to use the MEMO Program with individuals having sustained a TBI. ANCOVA showed significant improvements in a psychometric episodic memory measure, and on a daily-life generalisation self-reported measure in experimental group participants. In addition, they showed clinically significant improvement in self-perceived psychological well-being. The second study assessed CEP efficacy on participants’ executive functioning using psychometric measures of executive functions, and on daily-life generalization measures. Results showed significant improvement in the experimental group on subtasks of a psychometric executive function measure, as well as a significant reduction in CEP participant-significant other differences on a self-reported scale assessing executive functioning in daily life. Also, the number of forsaken daily activities was significantly reduced 6 months later in the experimental group. Integration of cognitive rehabilitation programs such as the CEP into holistic rehabilitation programs is necessary and highly recommended, as is training neuropsychologists on cognitive and neuropsychological rehabilitation methods and strategies, to improve services offered to the aging and general population.

Le déficit marqué du fonctionnement social est central dans la symptomatologie des personnes atteintes de troubles du spectre autistique (TSA). La présence de ce déficit est bien documentée, mais les fonctions cognitives qui le sous-tendent ne sont pas clairement étudiées. La mémoire épisodique, plus particulièrement la mémoire de la source, présenterait des particularités dans les TSA. Jusqu'à présent, aucune étude n'a étudié spécifiquement la contribution de l'ensemble des processus mnésiques dans les dysfonctions sociales des enfants atteints de TSA. La présente thèse vise une meilleure compréhension des relations entre le fonctionnement mnésique et social chez les TSA. La première étude porte sur la caractérisation des processus sous-tendant le fonctionnement de la mémoire épisodique chez des enfants atteints. La tâche expérimentale utilisée permet de distinguer la mémorisation d'une information cible et de sa source ainsi que les processus associatifs. Les résultats suggèrent principalement une atteinte spécifique en mémoire de la source, plus précisément de la source interne-externe, tandis que la mémoire d'un contexte temporel est intacte. Une dysfonction des processus associatifs est mise en évidence et affecterait la reconnaissance de l'information cible. La deuxième étude s'intéresse aux associations entre le profil mnésique obtenu et les habiletés sociales auprès du même échantillon d'enfants présentant un TSA. L'interprétation des données suggère que la mémoire de la source interne-externe est associée positivement aux habiletés sociales alors que les autres composantes mnésiques n'y sont pas associées. Cette thèse apporte une contribution importante à la compréhension des processus sous-tendant les dysfonctions mnésiques et sociales des enfants atteints de TSA. Elle permet de démontrer que : (a) des atteintes spécifiques de la mémoire épisodique sont manifestes et que certaines composantes sont préservées et (b) que des atteintes spécifiques en mémoire de la source semblent associées aux habiletés sociales dans cette population clinique. Les connaissances dérivées de cette thèse ont des retombées cliniques en mettant en lumière des cibles d'interventions cognitives à privilégier auprès de la clientèle TSA.

Un nombre croissant de travaux chez l’animal et chez l’homme suggèrent que les différentes structures composant le lobe temporal interne (LTI) contribuent de manière différentielle à la mémoire déclarative. Chez l’homme, deux réseaux neuraux impliquant le LTI sont décrits : un réseau mésiotemporal antérieur, constitué de structures pour lesquelles les études chez les patients cérébro-lésés indiquent qu’elles contribueraient à la mémoire décontextualisée (mémoire des objets et mémoire sémantique ou mémoire du « quoi ») ; un réseau mésiotemporal postérieur, constitué d’autres structures pour lesquelles ces études suggèrent plutôt une implication dans la mémoire contextualisée (mémoire spatiale, épisodique ou mémoire du «où » et du « quand»). Dans la Maladie d’Alzheimer (MA), les dégénérescences neurofibrillaires, dont la distribution topographique est corrélée à la nature des déficits cognitifs, se développent initialement dans les cortex sous-hippocampiques - transentorhinal et entorhinal - qui sont des composants du réseau mésiotemporal antérieur, avant de s’étendre à l’hippocampe. Les éventuels déficits cognitifs en relation avec l’atteinte de cette région ne sont pas clairement identifiés dans la MA. Les travaux présentés dans ce mémoire sont centrés sur l’étude des cortex sous-hippocampiques avec les méthodes de la neuropsychologie et la neuroimagerie. Ils suggèrent que la MA aux stades les plus précoces pourrait représenter un « modèle » d’étude privilégié des systèmes mnésiques auxquels contribue le LTI. Ces résultats sont en faveur de l’utilité de l’évaluation de la mémoire décontextualisée dans le diagnostic de la MA débutante. / There is increasing evidence from experiments in rodents and non-human primates, as well as from human studies, to suggest that the different structures within the medial temporal lobe (MTL) differentially contribute to declarative memory. In the human brain, two neural networks implicating MTL structures have been described: an anterior MTL network that includes brain areas that contribute to context-free memory (object memory and semantic memory or memory for « what ») and a posterior MTL network that contributes to context-rich memory (spatial memory, episodic memory or memory for “where” and “when”). In Alzheimer’s disease (AD), neurofibrillary tangles (NFT), associated with cognitive signs, initially appear in the sub-hippocampal (transentorhinal and entorhinal) cortex, which are part of the anterior MTL network, before reaching the hippocampus. Potential cognitive deficits related to the dysfunction of this brain area in AD are not clearly identified. In the presented studies, the emphasis is placed on the investigation of sub-hippocampal corteces using a neuropsychological approach and neuroimaging techniques. Our findings suggest that the very earliest stages of AD could represent a “model” leading to a better understanding of memory systems that involve the MTL. They also provide evidence that evaluating context-free memory may be useful in the diagnosis of early AD.

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La maladie d’Alzheimer (MA) est à l’origine de la majorité des cas de démence chez les personnes âgées. Son diagnostic précoce est essentiel pour mieux comprendre les mécanismes cérébraux sous-tendant la manifestation phénotypique de la maladie et développer des interventions conséquentes. Le fait d’étudier des individus à risque de développer la MA, par exemple ceux présentant un déclin cognitif subjectif (DCS) ou un trouble cognitif léger (TCL), offre l’opportunité d’examiner les processus neuropathophysiologiques qui précèdent le stade démentiel. Cela permettrait, entre autres, d’identifier des biomarqueurs avant-coureurs de la maladie. Cette thèse avait pour but d’investiguer la présence d’hyperactivation cérébrale chez des individus à risque de développer la MA, et d’examiner les réseaux cérébraux fonctionnels associés à l’hyperactivation. L’hyperactivation se définit par la présence de niveaux supérieurs d’activation cérébrale chez des personnes faisant partie de groupes à risque pour la MA (p.ex. DCS ou TCL), comparativement à des participants contrôles cognitivement sains. L’hyperactivation est le plus souvent mesurée par l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) en condition de réalisation de tâche. Dans cette thèse, le lecteur ou la lectrice sera d’abord exposée aux études ayant utilisé l’IRMf pour examiner les patrons d’activation cérébrale et de connectivité fonctionnelle chez les individus ayant reçu un diagnostic clinique de MA, de TCL ou présentant un DCS. Les modèles théoriques découlant de ces études seront ensuite présentés. Afin de mieux comprendre le phénomène d’hyperactivation et sa relation avec les patrons de connectivité fonctionnelle, les divers enjeux scientifiques qui demeurent à être abordés seront ensuite décrits (Chapitre 1). Trois articles exposant les études empiriques formant le corps de la thèse seront ensuite présentés. La première étude avait pour but de documenter la présence, la localisation et l’évolution longitudinale de l’hyperactivation iv associée à une tâche de mémoire épisodique chez des individus qui rencontrent les critères de TCL et qui ont ultérieurement progressé vers une démence (Chapitre 2). La deuxième étude visait à déterminer la trajectoire de l’activation cérébrale associée à une tâche de mémoire associative en fonction du degré de sévérité de la maladie chez un groupe d’individus à risque de développer la MA. Elle avait également pour but de déterminer la présence d’hyperactivation chez des personnes rencontrant les critères de DCS plus (ou DCS+), qui sont des individus présentant une plainte de mémoire ainsi que des marqueurs génétiques et/ou de neurodégénérescence pour la MA (Chapitre 3). La troisième étude avait pour but d’examiner les réseaux cérébraux fonctionnels associés aux régions montrant de l’hyperactivation chez des individus à risque de développer la MA. Elle avait également pour objectif d’évaluer comment l’hyperactivation et ces réseaux cérébraux fonctionnels sont reliés aux performances en mémoire (Chapitre 4). Les résultats découlant de l’étude 1 ont permis de mettre en évidence la présence d’hyperactivation chez des individus présentant un TCL et ayant ultérieurement progressé vers le stade de démence. Les trouvailles de l’étude 2 indiquent qu’une fonction quadratique décrit la relation entre des indices de sévérité de la maladie et l’activation pariétale supérieure gauche chez un groupe d’individus à risque de développer la MA (DCS+ et TCL). Par ailleurs, des niveaux supérieurs d’activation, c’est-à-dire de l’hyperactivation, étaient retrouvés dans les hippocampes + et plusieurs régions temporo-pariétales dans le groupe d’individus DCS . Une hypoactivation pariétale supérieure gauche était plutôt retrouvée chez les individus TCL. Enfin, les résultats de l’étude 3 indiquent que l’hyperactivation de régions prédéterminées est associée à la dysfonction de réseaux cérébraux fonctionnels impliqués dans les processus de mémoire associative dans le DCS+ et le TCL. De plus, ces interactions hyperactivation-réseaux étaient associées à une symptomatologie cognitive croissante. Les implications de cette thèse et ses limites sont abordées dans la discussion (Chapitre 5). / Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in older adults. Its early diagnosis is essential to better understand the brain mechanisms underlying the phenotypical manifestation of the disease and develop consequent interventions. The study of individuals at risk of AD, for example those presenting with subjective cognitive decline (SCD) or mild cognitive impairment (MCI), offers the opportunity to examine the neuropathophysiological processes preceding the dementia stage. This would allow, among other things, to identify early biomarkers of the disease. The general aim of this thesis was to determine the presence of cerebral hyperactivation and to assess functional brain networks associated with hyperactivation. Hyperactivation is defined by the presence of higher levels of brain activation in individuals at risk of AD (i.e. SCD, MCI) in comparison to cognitively healthy controls. Hyperactivation is most often measured with functional magnetic resonance imaging (fMRI) while participants perform a cognitive task. In this thesis, the reader will first be exposed to the studies which used fMRI to examine patterns of brain activation and connectivity in individuals with a clinical diagnosis of AD, MCI or presenting with SCD. Theoretical models resulting from these studies will then be presented. The scientific issues remaining to be addressed to better understand the phenomenon of hyperactivation and its relation to functional brain networks will then be described (Chapter 1). Three empirical studies forming the core of this thesis will be presented. The first study aimed to assess the presence, localization and longitudinal evolution of hyperactivation associated with an episodic memory task in individuals meeting criteria for MCI and having subsequently progressed towards dementia (Chapter 2). The second study aimed to determine the trajectory of brain activation associated with an associative memory task as a function of disease severity in a group of individuals at risk of AD. It also aimed to determine if hyperactivation is present in viii participants meeting criteria for SCD plus (or SCD+), who are individuals presenting with memory complaint in addition to genetic and/or neurodegeneresence markers of AD (Chapter 3). The third and last study aimed to examine patterns of functional connectivity related to regions of hyperactivation, and to assess how hyperactivation and its associated functional networks relate to memory performance in individuals at risk of AD (Chapter 4). Results from the first study highlighted the presence of hyperactivation in individuals with MCI who subsequently progressed to the dementia stage. Findings from the second study revealed a quadratic function describing the relationship between proxies of disease severity (neurodegeneration, memory performance) and left superior parietal activation in a group of individuals at risk of AD (SCD+ and MCI). Moreover, higher levels of activation, i.e. hyperactivation, were found in hippocampal and temporo-parietal regions in the SCD+ group. Hypoactivation was rather found in the left superior parietal area in the MCI group. Finally, results from the third study revealed that hyperactivation of predetermined regions was associated with dysfunction of functional brain networks underlying associative memory in SCD+ and MCI. Moreover, these hyperactivation-network interactions were associated with increasing symptomatology. The implications of this thesis and its limits are addressed in the discussion section (Chapter 5).

La mémoire épisodique est la fonction neurocognitive humaine permettant de se souvenir des événements passés situés dans leur contexte spatio-temporel ainsi que de se rappeler d'exécuter des actions futures spécifiques et d'imaginer des événements futurs variés. Comme d'autres capacités complexes, son développement est lié à d'autres fonctions telles que les fonctions exécutives et la théorie de l'esprit. Elle peut être évaluée avec du matériel de laboratoire nécessitant une mémorisation de nouvelles informations et d'actions futures à réaliser plus tard (mémoires rétrospective et prospective, respectivement), ainsi que via des événements personnels (rappel du passé et imagination du futur ou mémoire autobiographique passée et future, respectivement). L'objectif de cette thèse était, d'une part, de comparer les aspects passé et futur de la mémoire épisodique dans une approche développementale de l'enfant d'âge scolaire au jeune adulte, tout en explorant les mécanismes sous-jacents. D'autre part, le but était également de comparer des tâches autobiographiques et des tâches de laboratoire plus écologiques en réalité virtuelle.Les résultats suggèrent un développement plus progressif de l'aspect futur de la mémoire épisodique (plus de différences chez les enfants), tandis que l'aspect passé semble être bien développé à l'adolescence. Concernant les mécanismes, les performances aux tâches autobiographique et en réalité virtuelle (corrélées entre elles) sont liées aux fonctions exécutives et aux capacités narratives ; de plus, les capacités de rappel lors du test de réalité virtuelle dépendent des fonctions exécutives, la mémoire autobiographique passée et future et la théorie de l'esprit (seulement pour le futur), tandis que les capacités de mémoire autobiographique dépendent de la mémoire du futur en réalité virtuelle en plus des fonctions exécutives et de l'âge.Ces données démontrent que malgré un développement plus progressif de l'aspect futur que passé de la mémoire épisodique, le fonctionnement mnésique dans des environnements virtuels est comparable à la mémoire au quotidien, compte tenu de leurs inter-corrélations et de leurs mécanismes au moins en partie communs. Par ailleurs, les tâches de réalité virtuelle peuvent trouver toute leur utilité dans l'évaluation des patients pédiatriques neurologiques dont les déficits mnésiques peuvent être plus ou moins subtils et se refléter plus aux contextes quotidiens qu'aux contextes des évaluations de type papier-crayon. / Episodic memory is the uniquely human neurocognitive function that enables us to recall past events situated in their spatio-temporal context and to remember to carry out specific future actions as well as imagine various personal future events. As all complex abilities, its functioning is linked to other cognitive capacities such as executive functions and theory of mind. It can be assessed with laboratory-based materials requiring the memorization of information and future actions to be recalled later (retrospective and prospective memory, respectively) and via personal events (recalling past ones and imagining future ones or past and future autobiographical memory, respectively). The aim of this thesis was, on the one hand, to compare both past and future aspects of episodic memory functioning in a wide developmental age span (from young schoolchildren to young adults), and to explore underlying developmental mechanisms. On the other hand, we also aimed to compare personal events¿ (autobiographical) tasks with more ecological laboratory tasks using virtual reality. Results suggest a more progressive development of the future aspect of episodic memory (more differences between children), whereas both retrospective and past autobiographical memory seem to be quite functional by adolescence. Regarding mechanisms, both autobiographical and virtual reality performance, in addition to correlating with each other, are linked to executive functions and narrative abilities; also, memory abilities assessed via virtual reality depend on executive functions, past and future autobiographical memory and (only future memory) on theory of mind performance, whereas autobiographical memory abilities depend on virtual reality-based future memory in addition to executive functions and age. Our data demonstrate that despite a more progressive development of the future aspect of episodic memory than of its past aspect, memory functioning in virtual environments is indeed comparable to daily life memory, as these abilities are strongly inter-linked and have at least partly common mechanisms. Also, virtual reality tasks can be used for memory assessments in pediatric neurological patients whose potential memory deficits can be more or less subtle and thus more detectable in daily life contexts as opposed to paper-and-pencil types of contexts.