Patienten mit einer chronischen Aortenklappenregurgitation haben - ohne entsprechende Therapie - eine schlechte Langzeit-Prognose56-58. Bei asymptomatischen Patienten mit chronischer hochgradiger Aortenklappenregurgitation, normaler systolischer LV Funktion und einem systolischen LV Durchmesser > 50mm liegt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von relevanten Symptomen infolge von kardialer Belastungseinschränkung, Arrhythmien, LV-Dysfunktion oder kardiovaskulärem Tod bei ca. 19% pro Jahr56-58. Mit Auftreten von Symptomen wird die Mortalität auf ca. 10-20% pro Jahr geschätzt56. Allerdings sind die Symptome einer relevanten chronischen Aortenklappenregurgitation, mit u.a. einer erst im Spätstadium einsetzenden, langsam progredienten, Belastungsdyspnoe und einer damit verminderten Belastbarkeit, häufig unspezifisch. Es ist daher von entscheidender Bedeutung durch objektive echokardiographische Analysen zu prüfen, ob die Symptomatik der Patienten auf die chronische Aortenklappenregurgitation zurückzuführen ist. Die einsetzende und/oder progrediente Symptomatik sollte mit dem Schweregrad der Aortenklappenregurgitation korrelieren. In der vorliegenden retrospektiven Arbeit wurden die Durchführbarkeit des semi-quantitativen Ansatzes mithilfe der 2D-Echokardiographie sowie die Durchführbarkeit des quantitativen Ansatzes mithilfe der 2D-, 3D-Echokardiographie und kardialen MRT zur Schweregradbeurteilung von Aortenklappenregurgitationen untersucht. Die Korrelationen der quantitativen Parameter (RVol und RF) zwischen den einzelnen Methoden (2D-, 3D-Echokardiographie und kardiale MRT) wurden miteinander verglichen. Es wurden 55 Patienten (mittleres Alter 51  15 Jahre, Männer 76%, Frauen 24%) mit einer chronischen Aortenklappenregurgitation eingeschlossen, wobei diese - durch die mit der 2D-Echokardiographie bestimmte RF - bei 22 Patienten (40%) als leichtgradig, bei 25 Patienten (46%) als mittelgradig und bei 8 Patienten (14%) als hochgradig eingestuft werden konnte. Patienten mit einer akuten oder kardial dekompensierten chronischen Aortenklappenregurgitation, einem begleitenden mittelgradigen oder hochgradigen Vitium, Vorhofflimmern, relevanter ventrikulärer Extrasystolie, vorausgegangenem Myokardinfarkt oder unzureichender Bildqualität wurden ausgeschlossen. Die semi-quantitativen Parameter konnten mithilfe der 2D-Echokardiographie nur bei einer ausgewählten Anzahl der Patienten bestimmt werden, wobei die Pressure-Half-Time-Methode und die Beurteilung des Doppler-Spektrums der A. subclavia am häufigsten angewendet werden konnten. Im Vergleich dazu war die Durchführung des quantitativen Ansatzes mithilfe der 2D-Echokardiographie bei allen Patienten möglich. Die LV Volumenanalyse mit Bestimmung des LVEDV, LVESV und SVtot ergab eine gute Korrelation zwischen den verschiedenen bildgebenden Methoden (2D-, 3D-Echokardiographie, kardiale MRT). Obwohl in einigen früheren Studien keine Unterschiede hinsichtlich der Bestimmung der LV Volumina zwischen den verschiedenen Methoden beschrieben wurden37,38, bestätigt die vorliegenden Arbeit die Ergebnisse aktuellerer Studien, in denen signifikant größere LV Volumina mithilfe der kardialen MRT bestimmt wurden39-41. Für das SVeff, RVol und die RF waren keine zufriedenstellenden Korrelationen zwischen den verschiedenen Methoden zu verzeichnen. Lediglich für das RVol und die RF - bestimmt durch die 3D-Echokardiographie und die kardiale MRT - bestanden keine signifikanten Unterschiede. Als Ursache ist die Komplexität der RF Bestimmung, aber auch die nach wie vor geringere räumliche und zeitliche Auflösung der 3D-Echokardiographie zu sehen. Des Weiteren sind, trotz der aktuell überwiegenden Ansicht die kardiale MRT als Goldstandard anzuerkennen, auch bei der Durchführung der kardialen MRT folgende Aspekte zu berücksichtigen, u.a. die unterschiedlichen Anlotungen des Vorwärts- und Rückwärtsflusses der zentralen Jetformationen, der Abstand der Schnittebene von der Aortenklappe, die Kodierung der maximalen Flussgeschwindigkeiten sowie die Intra- und Interobservervariabilitäten. Im Fall einer fehlenden Standardisierung haben diese Aspekte auch bei der kardialen MRT relevante Einflüsse auf die Reproduzierbarkeit der erhobenen Daten. Die Analyse des RV stellt, aufgrund der Anatomie des RV und der echokardiographisch schwierig zu erfassenden RV Volumina, aktuell immer noch eine wesentliche Limitation dar. Die bisherigen Studien, die sich mit der quantitativen Analyse der RV Volumina durch die 3D-Echokardiograhie beschäftigt haben, wurden überwiegend an Tiermodellen oder gesunden Probanden durchgeführt und nicht bei Patienten mit chronischer Aortenklappenregurgitation43-45. In bisherigen Studien wurde das RVol mithilfe der 3D-Echokardiographie entweder durch die 2D-PISA-Methode oder durch eine 3D-Planimetrie der Vena contracta abgeschätzt59. Eine Bestimmung des SVeff und somit des RVol durch einen direkten quantitativen Ansatz mithilfe der 3D-Echokardiographie bei Patienten mit chronischer Aortenklappenregurgitation - analog zur Bestimmung des LV SVtot - ist in der Literatur nicht beschrieben. Die vorliegende Studie zeigt, dass der quantitative Ansatz zur Beurteilung des Schweregrades der chronischen Aortenklappenregurgitation durchführbar ist und die Klassifizierung des Schweregrades mithilfe quantitativer Analysen dem semi-quantitativen Ansatz, bei korrekter methodischer Durchführung, überlegen ist. In wenigen Fällen war ein Unterschied hinsichtlich der Klassifizierung des Schweregrades der chronischen Aortenklappenregurgitation durch die RF in Abhängigkeit der verwendeten Methode zu verzeichnen. Obwohl die Durchführbarkeit der RF Bestimmung mit der konventionellen 2D-Echokardiographie nachgewiesen werden konnte und eine ausreichende Übereinstimmung der Schweregradbeurteilung der Aortenklappenregurgitation mit den anderen quantitativen Methoden (3D-Echokardiographie und kardiale MRT) zeigte, konnte das höchste Maß an Übereinstimmung für die Beurteilung des Schweregrades anhand der RF zwischen der 3D-Echokardiographie und der kardialen MRT beobachtet werden.:Inhaltsverzeichnis Vorbemerkung 3 Abkürzungsverzeichnis 4 Abbildungsverzeichnis 5 Einleitung 6 Epidemiologie der Aortenklappenregurgitation 6 Anatomie der Aortenklappe, der Aortenwurzel und der Aorta ascendens 6 Echokardiografische Bestimmung der Aortendimensionen 7 Ätiologie und Mechanismen der Aortenklappenregurgitation 8 Pathophysiologie der Aortenklappenregurgitation 10 Echokardiografische Ansätze und Parameter zur Quantifizierung des Schweregrades der Aortenklappenregurgitation 12 Qualitativer Ansatz bzw. qualitative Parameter 12 Semi-quantitativer Ansatz bzw. semi-quantitative Parameter 13 Quantitativer Ansatz bzw. quantitative Parameter 14 Anwendung des quantitativen Ansatzes mithilfe der 2D-, 3D-Echokardiografie und der kardialen Magnetresonanztomografie 16 Empfehlungen der aktuellen Leitlinien zur Beurteilung der Aortenklappenregurgitation 17 Empfehlungen zur transthorakalen Echokardiografie 18 Empfehlungen zur transösophagealen Echokardiografie 19 Empfehlungen zur Stress-Echokardiografie 19 Empfehlungen zur kardialen Magnetresonanztomografie 19 Fragestellungen 20 Publikation 21 Zusammenfassung 34 Literaturverzeichnis 37 Eigenständigkeitserklärung 43 Eigener wissenschaftlicher Beitrag zur Publikationspromotion 44 Lebenslauf 45 Publikationsverzeichnis 46 Danksagung 48

Nach vielen methodischen Entwicklungen ist die Magnetresonanz-Tomografie (MRT) das vielseitigste bildgebende Verfahren für die biomedizinische Forschung und medizinische Diagnostik. Zur Verbesserung der Spezifität einer pathologisch induzierten Signalveränderung können zusätzlich exogene Kontrastmittel eingesetzt werden. Insbesondere gilt dies für Substanzen, die auf molekularbiologisch definierte Weise eine gezielte Signalveränderung (Markierung) erreichen. Diese Entwicklungen zu einer molekularen Bildgebung sowie der Trend zu höheren Magnetfeldstärken erfordern jedoch Nanosonden, die die konventionellen MRT-Kontrastmittel in ihrer Wirkung übertreffen. Sie sollen das Zielgewebe bereits in frühen Stadien einer krankhaften Veränderung nachweisen und die an seiner Bildung beteiligten Prozesse charakterisieren. Die bisher für diese Aufgabenstellung vorherrschenden MRT-Kontrastmittel sind superparamagnetische Eisenoxid Nanopartikel (SPIO), die allerdings eine unerwünschte Erniedrigung des MRT-Signals („negativen“ Kontrast) bewirken. Das grundlegende Ziel dieser Arbeit war es daher, ein Kontrastmittel zu entwickeln, welches einen „positiven“ Kontrast, also eine Signalverstärkung, in der Hochfeld-MRT aufweist und darüber hinaus das Potenzial besitzt, in der biomedizinischen Forschung als gewebespezifische Marker für die molekulare Bildgebung eingesetzt zu werden. Zu diesem Zweck wurden neue Gadolinium-haltige Nanopartikel entwickelt, da sie aufgrund ihrer paramagnetischen Eigenschaften und großen Anzahl an Gd3+-Ionen pro Nanopartikel eine starke lokale Signalveränderung erzeugen sollten. Es wurden Gadolinium-haltige Nanopartikel unterschiedlicher Größe und struktureller Komposition hergestellt. Die vorliegende Arbeit liefert Erkenntnisse bezüglich der Wachstumsmechanismen und der Verteilung von Dotierungsionen geeigneter Nanopartikel. Die Wirkung der Nanopartikel auf das MRT-Signal wurde untersucht. Dabei zeigten kleine NaGdF4-Nanopartikel (3,0 nm) die größten spezifischen Relaxivitäten (7,3 l mmol-1 s-1) und damit großes Potenzial als Kontrastmittel für das Blut und das gesamte vaskuläre System. Es konnte weiter gezeigt werden, dass die spezifische Relaxivität mit abnehmendem Durchmesser steigt. Daraus geht hervor, dass Nanopartikel mit noch geringerem Durchmesser noch höhere spezifische Relaxivitäten erzielen würden. NaYF4/NaGdF4-Kern/Schale-Nanopartikel zeigten sich in besonderem Maße geeignet für den zukünftigen Einsatz als gewebespezifisches Kontrastmittel. Die hohen nanopartikulären Relaxivitäten und die Möglichkeit, diese Nanopartikel als duales Kontrastmittel einzusetzen, machen sie besonders attraktiv für die biomedizinische Forschung. Zusammenfassend lassen die Ergebnisse dieser Arbeit die Schlussfolgerung zu, dass Gadolinium-haltige Nanopartikel ein sehr hohes Potenzial als Kontrastmittel für die Hochfeld-MRT aufweisen. Besonders geeignet erscheinen hierfür NaYF4/NaGdF4-Kern/Schale-Nanopartikel, da sie nicht nur hohe spezifische Relaxivitäten, sondern auch sehr hohe nanopartikuläre Relaxivitäten besitzen.

An editorial and a selection of papers presented at the 14th International Bologna Conference Magnetic Resonance in Porous Media (MRPM 14), February 2018, Gainesville, FL, USA

Während der Tumorprogression unterliegen Zellen und Gewebe mechanischen Veränderungen. Mittels Magnetresonanz-Elastographie (MRE) kann die Mechanik von Geweben in vivo untersucht werden. In der Klinik wird diese Technik jedoch bisher hauptsächlich als zusätzlicher Bildkontrast verwendet, wobei eine Verknüpfung mit der zugrunde liegenden Physik des Krebses bisher weitgehend fehlt. In meiner Arbeit skizziere ich einen in vivo Tumor-Marker, der auf biophysikalische Parametern beruht. Dazu liefere ich eine breite experimentelle Basis, die von der mechanischen Charakterisierung von Kollagen als Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix bis zum Tracking lebender Zellen und ex vivo MRE in vitalen menschlichen Tumorexplantaten reicht. Eine anschließende Analyse der mechanischen Fingerabdrücke von Tumoren in vivo zeigt robuste Trends. Diese werden durch ein Gedankenexperiment zu den grundlegenden mechanischen Voraussetzungen für das Tumorwachstum weiter erläutert. Darauf aufbauend leite ich ein auf biophysikalischen Parametern basierendes Tumor-Klassifikationsschema ab. Abschließend fasse ich zusammen, wie tumorassoziierte Mechanismen die Mechanik von Gewebe beeinflussen, wobei ich auch emergente Effekte berücksichtige.:Contents iv List of Figures viii 1 Introduction 1 2 Background 5 2.1 Tissue architecture 5 2.1.1 The extracellular matrix 5 2.1.2 ECM in tumors 6 2.1.3 Focus: collagen 7 2.1.4 The neural ECM in the brain 9 2.1.5 Breast tissue 10 2.1.6 Cervix and uterus tissue 11 2.2 Cancer 13 2.2.1 Development and spreading 13 2.2.2 Clinical grading and staging 15 2.3 Cell mechanics 17 2.3.1 Contractility17 2.3.2 Unjamming and tissue Fluidization in cancer 19 2.4 Applied Magnetic Resonance Imaging 20 2.4.1 The necessary basics 20 2.4.2 Diffusion weighted imaging 24 2.4.3 MR Elastogprahy 25 2.5 Viscoelasticity and rheological models 28 2.5.1 Deformation and material response 28 2.5.2 Basic viscoelastic model components 30 2.5.3 Fractional element model 32 2.5.4 Kelvin-Voigt model 33 2.6 Stiffness and Fluidity 34 2.6.1 Stiffness and Fluidity in clinical in vivo MRE 35 3 Materials and Methods 36 3.1 Collagen Gels 36 3.1.1 Collagen preparation 36 3.1.2 Collagen crosslinking 37 3.2 Cell and tissue culture 37 3.2.1 Cell lines 37 3.2.2 Multicellular Spheroids 39 3.2.3 Primary tissues 40 3.2.4 Contractility and invasion assay 41 3.3 Optical imaging and analysis 43 3.3.1 Confocal microscopy for collagen pore size analysis 43 3.3.2 Optical clearing and imaging of fixated primary tissues 44 3.3.3 Live imaging scenarios for cell tracking and collagen displacement analysis 44 3.4 Oscillatory shear rheology 46 3.5 MR techniques 47 3.5.1 0.5 T Tabletop MRE device 48 3.5.2 NMR based diffusion measurements 49 3.5.3 MR Elastography with the tabletop device 52 3.5.4 Clinical in vivo MRE 55 3.6 Optical cell stretcher after in vivo MRE 58 3.6.1 Study design and sample handling 58 3.6.2 In vivo MRE on human brain tumors 59 3.6.3 OCS on cells from dissociated human brain tumors 61 3.6.4 Correlation analysis between OCS and in vivo MRE 61 3.7 Atomic force microscopy (AFM) 62 4 Results and Discussion 63 4.1 Elastic vs. viscoelastic behavior 63 4.2 The scalability of rheological methods 65 4.2.1 Quantitative comparison 65 4.2.2 Qualitative coherence in aortic tissues across all scales 66 4.2.3 Section-Discussion: Multiscale tissue analysis 71 4.3 Collagen as a tuneable ECM surrogate 73 4.3.1 Shear rheology on collagen gels 73 4.3.2 Crosslinking solidies collagen gels 74 4.3.3 Simplifying data interpretation with stiffness and Fluidity 79 4.3.4 Inuence of matrix architecture on stiffness and Fluidity 81 4.3.5 Section-Discussion: tabletop MRE and DWI on collagen gels 84 4.4 Single cell vs. bulk tissue mechanics 86 4.4.1 Surface and bulk mechanics of spheroids in context of their single cell properties 86 4.4.2 Soft cancer cells in rigid tumors (ex vivo) 88 4.4.3 Correlation of in vivo bulk tissue mechanics with single cell properties in human brain tumors 89 4.4.4 Section-Discussion: Single cell vs. bulk tissue mechanics 94 4.5 Cells in interaction with the ECM 97 4.5.1 Single cells on collagen 97 4.5.2 Cell aggregates and spheroids on collagen 102 4.5.3 Primary tumor tissue on collagen 106 4.5.4 Partial tissue fluidization in cancer cell clusters in primary human tumor explants 111 4.5.5 Section-Discussion: Cell-ECM interactions 114 4.6 Tabletop MRE on tumor tissues 116 4.6.1 General remarks 116 4.6.2 Results 119 4.6.3 Correlations with patient data 125 4.6.4 Section-Discussion: Tabletop vs. clinical in vivo NMR 126 4.7 Stiffness and Fluidity as prognostic tumor markers 134 4.7.1 Rheological Fingerprints of tumors in vivo 134 4.7.2 Gedankenexperiment on tumor growth 139 4.7.3 Roadmap to a novel prognostic tumor marker 143 4.7.4 Section-Discussion: Stiffness and Fluidity in tumor progression 147 4.7.5 The limitations of in vivo MRE 155 5 Conclusions and Outlook 156 5.1 Conclusions 156 5.2 Outlook on a novel biophysical in vivo tumor marker 163 A Extended data 165 A.1 Extended tabletop results for aortic tissue 165 A.2 Supplementary Figures 168 A.3 Protocols 171 A.3.1 Data acquisition with the tabletop MRE 171 A.3.2 Data evaluation routines for the tabletop MRE 173 A.4 Additional information on breast tumor sample MCA200 175 A.5 Case-wise tumor classification scheme 176 B Video Attachments 178 B.1 Collagen synthesis 178 B.2 Single cells on collagen 178 B.3 Cell aggregates and spheroids on collagen 178 B.4 Primary tumor tissues on collagen 179 B.5 Live cell tracking in breast tumor MCA200 179 Bibliography 180 Acknowledgments 207 Zusammenfassung nach §11 209 / During cancer progression, cells and tissues undergo mechanical changes. Magnetic Resonance Elastography (MRE) can probe tissue mechanics in vivo, but currently, it is predominantly used as an additional contrast mode in clinical settings and the connection to the underlying physics of cancer is mostly lacking. In my thesis, I outline a roadmap towards an in vivo tumor marker that focuses on biophysical properties. I provide a diverse experimental background, which spans from the mechanical characterization of extracellular matrix surrogates to live cell tracking and ex vivo MRE in vital human tumor explants. A subsequent analysis of the mechanical Fingerprints of tumors in vivo reveals robust trends. These trends are elucidated further through a gedankenexperiment on the fundamental mechanical prerequisites for tumor growth. I propose a biophysics-based tumor classification scheme rooted in mechanical parameters. In conclusion, I consolidate how tumorassociated mechanisms impact bulk tissue mechanics, emphasizing emergent effects.:Contents iv List of Figures viii 1 Introduction 1 2 Background 5 2.1 Tissue architecture 5 2.1.1 The extracellular matrix 5 2.1.2 ECM in tumors 6 2.1.3 Focus: collagen 7 2.1.4 The neural ECM in the brain 9 2.1.5 Breast tissue 10 2.1.6 Cervix and uterus tissue 11 2.2 Cancer 13 2.2.1 Development and spreading 13 2.2.2 Clinical grading and staging 15 2.3 Cell mechanics 17 2.3.1 Contractility17 2.3.2 Unjamming and tissue Fluidization in cancer 19 2.4 Applied Magnetic Resonance Imaging 20 2.4.1 The necessary basics 20 2.4.2 Diffusion weighted imaging 24 2.4.3 MR Elastogprahy 25 2.5 Viscoelasticity and rheological models 28 2.5.1 Deformation and material response 28 2.5.2 Basic viscoelastic model components 30 2.5.3 Fractional element model 32 2.5.4 Kelvin-Voigt model 33 2.6 Stiffness and Fluidity 34 2.6.1 Stiffness and Fluidity in clinical in vivo MRE 35 3 Materials and Methods 36 3.1 Collagen Gels 36 3.1.1 Collagen preparation 36 3.1.2 Collagen crosslinking 37 3.2 Cell and tissue culture 37 3.2.1 Cell lines 37 3.2.2 Multicellular Spheroids 39 3.2.3 Primary tissues 40 3.2.4 Contractility and invasion assay 41 3.3 Optical imaging and analysis 43 3.3.1 Confocal microscopy for collagen pore size analysis 43 3.3.2 Optical clearing and imaging of fixated primary tissues 44 3.3.3 Live imaging scenarios for cell tracking and collagen displacement analysis 44 3.4 Oscillatory shear rheology 46 3.5 MR techniques 47 3.5.1 0.5 T Tabletop MRE device 48 3.5.2 NMR based diffusion measurements 49 3.5.3 MR Elastography with the tabletop device 52 3.5.4 Clinical in vivo MRE 55 3.6 Optical cell stretcher after in vivo MRE 58 3.6.1 Study design and sample handling 58 3.6.2 In vivo MRE on human brain tumors 59 3.6.3 OCS on cells from dissociated human brain tumors 61 3.6.4 Correlation analysis between OCS and in vivo MRE 61 3.7 Atomic force microscopy (AFM) 62 4 Results and Discussion 63 4.1 Elastic vs. viscoelastic behavior 63 4.2 The scalability of rheological methods 65 4.2.1 Quantitative comparison 65 4.2.2 Qualitative coherence in aortic tissues across all scales 66 4.2.3 Section-Discussion: Multiscale tissue analysis 71 4.3 Collagen as a tuneable ECM surrogate 73 4.3.1 Shear rheology on collagen gels 73 4.3.2 Crosslinking solidies collagen gels 74 4.3.3 Simplifying data interpretation with stiffness and Fluidity 79 4.3.4 Inuence of matrix architecture on stiffness and Fluidity 81 4.3.5 Section-Discussion: tabletop MRE and DWI on collagen gels 84 4.4 Single cell vs. bulk tissue mechanics 86 4.4.1 Surface and bulk mechanics of spheroids in context of their single cell properties 86 4.4.2 Soft cancer cells in rigid tumors (ex vivo) 88 4.4.3 Correlation of in vivo bulk tissue mechanics with single cell properties in human brain tumors 89 4.4.4 Section-Discussion: Single cell vs. bulk tissue mechanics 94 4.5 Cells in interaction with the ECM 97 4.5.1 Single cells on collagen 97 4.5.2 Cell aggregates and spheroids on collagen 102 4.5.3 Primary tumor tissue on collagen 106 4.5.4 Partial tissue fluidization in cancer cell clusters in primary human tumor explants 111 4.5.5 Section-Discussion: Cell-ECM interactions 114 4.6 Tabletop MRE on tumor tissues 116 4.6.1 General remarks 116 4.6.2 Results 119 4.6.3 Correlations with patient data 125 4.6.4 Section-Discussion: Tabletop vs. clinical in vivo NMR 126 4.7 Stiffness and Fluidity as prognostic tumor markers 134 4.7.1 Rheological Fingerprints of tumors in vivo 134 4.7.2 Gedankenexperiment on tumor growth 139 4.7.3 Roadmap to a novel prognostic tumor marker 143 4.7.4 Section-Discussion: Stiffness and Fluidity in tumor progression 147 4.7.5 The limitations of in vivo MRE 155 5 Conclusions and Outlook 156 5.1 Conclusions 156 5.2 Outlook on a novel biophysical in vivo tumor marker 163 A Extended data 165 A.1 Extended tabletop results for aortic tissue 165 A.2 Supplementary Figures 168 A.3 Protocols 171 A.3.1 Data acquisition with the tabletop MRE 171 A.3.2 Data evaluation routines for the tabletop MRE 173 A.4 Additional information on breast tumor sample MCA200 175 A.5 Case-wise tumor classification scheme 176 B Video Attachments 178 B.1 Collagen synthesis 178 B.2 Single cells on collagen 178 B.3 Cell aggregates and spheroids on collagen 178 B.4 Primary tumor tissues on collagen 179 B.5 Live cell tracking in breast tumor MCA200 179 Bibliography 180 Acknowledgments 207 Zusammenfassung nach §11 209

Die thermische Magnetresonanz (ThermalMR) integriert Radiofrequenz (RF)-induzierte Erwärmung, in vivo Temperaturkartierung mittels MR-Thermometrie, anatomische und funktionelle MR-Bildgebung (MRT) und die Option für die x-Kern-MRT in einem einzigen, vielseitig einsetzbaren RF-Applikator. Der Aufbau erlaubt eine gezielte und überwachte Temperaturmodulation und kann somit als Basis für Studien dienen, welche die Klärung grundlegender Fragen bezüglich der molekularen, biochemischen, sowie physiologischen und therapeutischen Auswirkungen der Temperatur in Organismen ermöglichen. In dieser Arbeit wurde ein kostengünstiges, automatisiertes Open-Source-3D-Mehrzweck-Messsystem mit Submillimeter-Genauigkeit implementiert und validiert, um technische Entwicklungen in der thermischen MR wie Antennendesign, Signalgeneratoren, und simulationsbasierte Methoden zu prüfen. Um den Anforderungen eines modernen ThermalMR-Systems gerecht zu werden, wird ein neuer auf einem Phasenregelkreis basierender RF-Signalgenerator für Hyperthermie entwickelt und über dessen Entwurf, Implementierung, Validierung und Anwendung berichtet. Der Signalgenerator ist in der Lage, 32 unabhängige RF-Signale mit präziser Einstellung der Parameter dieser Signale zu erzeugen. Das in dieser Arbeit entwickelte Mehrkanal-RF-Überwachungsmodul ermöglicht das Detektieren von Abweichungen bezogen auf die gewählten Einstellungen und ermöglicht eine Korrektur der RF-Signale in einem Regelkreis. Darüber hinaus ermöglicht das Überwachungsmodul das Erkennen von Bewegungen und ermöglicht zusätzliche Sicherheit in einem realen Behandlungssetup. In dieser Arbeit wurden Forschung und Entwicklung in Informatik, Physik und Biowissenschaften synergetisch miteinander verbunden. Die in dieser Arbeit entwickelte Infrastruktur bildet eine technologische Basis für zukünftige ThermalMR-Anwendungen. / Thermal magnetic resonance (ThermalMR) integrates radio frequency (RF)-induced heating, in vivo temperature mapping using MR thermometry, anatomic and functional MR imaging (MRI), and the option for x-nuclei MRI in a single, multi-purpose RF applicator. This permits supervised targeted temperature modulation, thus enables pioneering studies to clarify fundamental questions pertaining to the molecular, biochemical, broader physiological and therapeutic effects of temperature in organisms. In this work, a cost-effective, automated open source 3D multipurpose measurement system with submillimeter fidelity was implemented and validated to facilitate technical developments in ThermalMR such as RF antenna design and algorithm verification. The design, implementation, validation, and application of the first phase-locked loop based RF signal generator in hyperthermia that is capable of generating 32 channels of independent RF signals with fine-tuning resolutions of the signals’ parameters meet the demanding requirements of a state-of-the-art RF heating system. The multi-channel RF supervision module developed in this work outperforms state-of-the-art counterparts. The detection of head motion in a hyperthermia setting was demonstrated for the first time with the RF supervision module. This work synergistically connects research and development in computer science, physics, and life science. The infrastructure developed in this work forms a technological basis for future ThermalMR applications.

Die vorliegende Arbeit präsentiert neuartige schnelle Bildgebungstechniken für die Hoch- und Ultrahochfeld Magnetresonanztomographie. Zunächst werden die Grundprinzipien schneller Spin-Echo Techniken beleuchtet. Diese physikalischen Überlegungen bilden die Grundlage für die Entwicklung modifizierter Techniken. In einer ersten Entwicklungsstufe wird eine neue Variante der schnellen Spin-Echo Bildgebung vorgestellt. Diese Technik generiert anatomischen und funktionellen Bildkontrast innerhalb von nur einer Datenaufnahme. Der entscheidende Vorteil des entwickelten Ansatzes besteht in einer wesentlichen Verkürzung der Messzeit. Darüber hinaus wird eine deutliche Reduktion von Bildfehlern ermöglicht, die im konventionellen Fall häufig durch Bewegung erzeugt werden. Die zweite Entwicklungsstufe befasst sich mit der Implementierung einer schnellen Spin-Echo Technik zur Abbildung des physikalischen Phänomens der Brownschen Molekularbewegung. Diffusionsmessungen der Molekülbewegungen sind durch die Überlagerung von makroskopischen Bewegungen sehr anspruchsvoll. Diese Schwierigkeit wird in der vorliegenden Arbeit methodisch überwunden, indem eine diffusionsgewichtete schnelle Spin Echo Technik implementiert wird. Die dritte Entwicklungsstufe konzentriert sich auf suszeptibiltätsgewichtete schnelle Spin-Echo Bildgebung. Herkömmliche Techniken zur suszeptibiltätsgewichteten Bildgebung sind anfällig für Artefakte, die sich in Signalauslöschungen äußern. Um dieser Herausforderung methodisch zu begegnen, untersucht diese Arbeit das Potential einer suszeptibiltätsgewichteten schnellen Spin-Echo Technik zur Charakterisierung der Mikrostruktur des Herzmuskels bei 7.0 T. Ein Ziel der in dieser Arbeit neu entwickelten schnellen Spin-Echo Methoden besteht darin, Limitierungen bestehender Techniken zu beheben. Damit soll richtungsweisend über die Grundlagenforschung hinaus die Basis für klinische Anwendungen der entwickelten physikalischen Erkenntnisse und Methoden gelegt werden. / This thesis presents novel fast imaging techniques for magnetic resonance imaging. Rapid Acquisition with Relaxation Enhancement (RARE) is a fast imaging technique. An ever growing number of clinical applications render clinically and physically motivated advancement of RARE imaging necessary. This thesis focuses on the advancement of RARE imaging. For this purpose, the basic principle of RARE imaging is examined. The first part proposes a novel RARE variant which provides simultaneous anatomical and functional contrast within one acquisition. This approach provides an alternative versus conventional RARE variants where sequential acquisitions are put to use to achieve different image contrasts. With the speed gain of the proposed approach a substantial shortening of scanning time can be accomplished together with a reduction in the propensity for motion. The second part focuses on diffusion weighted MRI. Probing diffusion on a micrometer scale is challenging because of MRI’s sensitivity to bulk motion. Unfortunately, conventional rapid diffusion weighted imaging techniques are prone to severe image distortions. Realizing this constraint, a diffusion weighted RARE technique that affords the generation of diffusion weighted images free of distortion is implemented. The third part is formed around susceptibility weighted MRI. The underlying biophysical mechanisms allow the assessment of tissue microstructure. Common susceptibility weighted imaging techniques are prone to image artifacts. Recognizing the opportunities of susceptibility weighted MRI the potential of a susceptibility weighted RARE technique is investigated with the goal to assess myocardial microstructure. The goal of the novel RARE developments is to overcome constraints of existing imaging techniques. The physical considerations and the novel methodology introduced in this thesis are brought beyond the scope of basic research. Moreover, the foundation for clinical applicability is created.

Image guidance using in-beam real-time magnetic resonance (MR) imaging is expected to improve the targeting accuracy of proton therapy for moving tumors, by reducing treatment margins, detecting interfractional and intrafractional anatomical changes and enabling beam gating. The aim of this study is to quantitatively characterize the static magnetic field and image quality of a 0.22T open MR scanner that has been integrated with a static proton research beamline. The magnetic field and image quality studies are performed using high-precision magnetometry and standardized diagnostic image quality assessment protocols, respectively. The magnetic field homogeneity was found to be typical of the scanner used (98ppm). Operation of the beamline magnets changed the central resonance frequency and magnetic field homogeneity by a maximum of 16Hz and 3ppm, respectively. It was shown that the in-beam MR scanner features sufficient image quality and influences of simultaneous irradiation on the images are restricted to a small sequence-dependent image translation (0.1–0.7mm) and a minor reduction in signal-to-noise ratio (1.3%–5.6%). Nevertheless, specific measures have to be taken to minimize these effects in order to achieve accurate and reproducible imaging which is required for a future clinical application of MR integrated proton therapy.

Objectives: The study aimed to evaluate the prediction of Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) with respect to the prostate cancer (PCa) detection rate and tumor aggressiveness in magnetic resonance imaging (MRI)/ultrasound-fusion-biopsy (fusPbx) and in systematic biopsy (sysPbx). Materials and Methods: Six hundred and twenty five patients undergoing multiparametric MRI were investigated. MRI findings were classified using PI-RADS v1 or v2. All patients underwent fusPbx combined with sysPbx (comPbx). The lesion with the highest PI-RADS was defined as maximum PI-RADS (maxPI-RADS). Gleason Score ≥ 7 (3 + 4) was defined as significant PCa. Results: The overall PCa detection rate was 51% ( n = 321; 39% significant PCa). The detection rate was 43% in fusPbx ( n = 267; 34% significant PCa) and 36% in sysPbx ( n = 223; 27% significant PCa). Nine percentage of significant PCa were detected by sysPbx alone. A total of 1,162 lesions were investigated. The detection rate of significant PCa in lesions with PI-RADS 2, 3, 4, and 5 were 9% (18/206), 12% (56/450), 27% (98/358), and 61% (90/148) respectively. maxPI-RADS ≥ 4 was the strongest predictor for the detection of significant PCa in comPbx (OR 2.77; 95% CI 1.81–4.24; p < 0.005). Conclusions: maxPI-RADS is the strongest predictor for the detection of significant PCa in comPbx. Due to a high detection rate of additional significant PCa in sysPbx, fusPbx should still be combined with sysPbx.

Die vorliegende Arbeit untersucht die grundsätzliche Machbarkeit, Radiofrequenzimpulse (RF) der Ultrahochfeld (UHF) Magnetresonanztomographie (MRT) (B0≥7.0T) für therapeutische Verfahren wie die RF Hyperthermie oder die lokalisierte Freigabe von Wirkstoffträgern und Markern zu nutzen. Im Rahmen der Arbeit wurde ein 8-Kanal Sened/Empfangsapplikator entwickelt, der bei einer Protonenfrequenz von 298MHz operiert. Mit diesem weltweit ersten System konnte in der Arbeit experimentell bewiesen werden, dass die entwickelte Hardware sowohl zielgerichtete lokalisierte RF Erwärmung als auch MR Bildgebung und MR Thermometrie (MRTh) realisiert. Mit den zusätzlichen Freiheitsgraden (Phase, Amplitude) eines mehrkanaligen Sendesystems konnte aufgezeigt werden, dass der Ort der thermischen Dosierung gezielt verändert bzw. festgelegt werden kann. In realitätsnahen Temperatursimulationen mit numerischen Modellen des Menschen, wird in der Arbeit aufgezeigt, dass mittels des entwickelten Hybridaufbaus eine kontrollierte und lokalisierte thermische Dosierung im Zentrum des menschlichen Kopfes erzeugt werden kann. Nach der erfolgreichen Durchführung dieser Machbarkeitsstudie wurden in theoretischen Überlegungen, numerischen Simulationen und in ersten grundlegenden experimentellen Versuchen die elektromagnetischen Gegebenheiten von MRT und lokal induzierter RF Hyperthermie für Frequenzen größer als 298MHz untersucht. In einem Frequenzbereich bis zu 1.44GHz konnte der Energiefokus mit Hilfe spezialisierter RF Antennenkonfigurationen entscheidend weiter verkleinert werden, sodass Temperaturkegeldurchmesser von wenigen Millimetern erreicht wurden. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die vorgestellten Konzepte ausreichende Signalstärke der zirkular polarisierten Spinanregungsfelder bei akzeptabler oberflächlicher Energieabsorption erzeugen, um eine potentielle Machbarkeit von in vivo MRT bei B0=33.8T oder in vivo Elektronenspinresonanz (ESR) im L-Band zu demonstrieren. / The presented work details the basic feasibility of using radiofrequency (RF) fields generated by ultrahigh field (UHF) magnetic resonance (MR) (B0≥7.0T) systems for therapeutic applications such as RF hyperthermia and targeted drug delivery. A truly hybrid 8-channel transmit/receive applicator operating at the 7.0T proton MR frequency of 298MHz has been developed. Experimental verification conducted in this work demonstrated that the hybrid applicator supports targeted RF heating, MR imaging and MR thermometry (MRTh). The approach offers extra degrees of freedom (RF phase, RF amplitude) that afford deliberate changes in the location and thermal dose of targeted RF induced heating. High spatial and temporal MR temperature mapping can be achieved due to intrinsic signal-to-noise ratio (SNR) gain of UHF MR together with the enhanced parallel imaging performance inherent to the multi-channel receive architecture used. Temperature simulations in human voxel models revealed that the proposed hybrid setup is capable to deposit a controlled and localized RF induced thermal dose in the center of the human brain. After demonstrating basic feasibility, theoretical considerations and proof-of-principle experiments were conducted for RF frequencies of up to 1.44GHz to explore electrodynamic constraints for MRI and targeted RF heating applications for a frequency range larger than 298MHz. For this frequency regime a significant reduction in the effective area of energy absorption was observed when using dedicated RF antenna arrays proposed and developed in this work. Based upon this initial experience it is safe to conclude that the presented concepts generate sufficient signal strength for the circular polarized spin excitation fields with acceptable specific absorption rate (SAR) on the surface, to render in vivo MRI at B0=33.8T or in vivo electron paramagnetic resonance (EPR) at L-Band feasible.