Les troubles du contrôle postural (TCP) sont une cause majeure d’invalidité dans la maladie de Parkinson (MP) au stade évolué et sont fréquemment associés aux RBD (REM sleep behavior disorders). Les substrats anatomiques des TCP sont mal connus. Ils reposent en partie sur des lésions de la région locomotrice mésencéphalique (noyau pédonculopontin-PPN et noyau cunéiforme), également impliquée dans le contrôle du sommeil/vigilance et oculomoteur. Les saccades oculaires sont un modèle de contrôle moteur dont la quantification est robuste et les réseaux largement élucidés. Dans la MP au stade évolué, il existe une altération des saccades volitionnelles qui pourrait être associée aux TCP. Des dysfonctions des sous-réseaux du PPN pourraient participer à la survenue des TCP, du sommeil/vigilance et oculomoteurs.Notre objectif est de préciser les corrélats physiologiques et anatomo-fonctionnels des TCP, et le substrat de l’association clinique entre TCP et RBD dans la MP. Nous confrontons l’étude de l’initiation du pas (ajustements posturaux anticipatoires-APA) et d’autres tests de marche-équilibre à l’étude des saccades, et analysons les réseaux locomoteurs, de vigilance et oculomoteurs du PPN en IRM fonctionnelle. Nous montrons pour la première fois que les patients avec instabilité posturale ont un allongement de la latence des antisaccades et de la durée des APA, inter-corrélés. La durée des APA est corrélée aux anomalies de connectivité fonctionnelle entre le PPN et la SMA/préSMA. La présence de RBD est sous-tendue par des anomalies du réseau PPN-cortex cingulaire antérieur. L’allongement de la latence des antisaccades est associé à une désorganisation du réseau PPN-FEF. / Postural control (PC) impairment is a major cause of disability in Parkinson’s Disease (PD) and is frequently associated with RBD (REM-sleep behavior disorders-RBD). The networks underlying PC impairment in PD are not well known. They include lesions of the mesencephalic locomotor region (pedunculopontine nucleus-PPN, and cuneiform nucleus), which is also involved in the control of sleep/vigilance. Saccades are a model of motor control, their quantification is reliable and their networks have been largely elucidated. PD patients at evolved stages have predominant volitional saccades alterations which could be associated with some aspects of postural control disorders. Dysfunctions of specific PPN networks could be involved in PC impairment, sleep/vigilance and oculomotor disorders. Our goal is to specify the neurophysiological and anatomo-functional correlates of postural control impairment and to specify the substrates underlying the co-occurrence of postural control disorders and RBD in PD. We confront the study of gait initiation (anticipatory postural adjustments-APA) with the antisaccades paradigm, and we analyze the PPN functional locomotor, vigilance and oculomotor networks. We show for the first time that PD patients with postural instability have prolonged antisaccades latencies and APA duration, and that these disorders are intercorrelated. APA duration is correlated with PPN-SMA/préSMA functional connectivity abnormalities, the presence of RBD is associated with disruptions in the PPN-anterior cingular cortex network and prolonged antisaccade latencies are possibly underlined by PPN-FEF functional disorganization.

Le contrôle cognitif de l’action est un processus permettant de supprimer un comportement inapproprié au profit d’une action dirigée par l’intention. Il est particulièrement important en situation de conflit où l’expression de comportements alternatifs entre en compétition. Ce processus est largement soutenu par des réseaux cortico-sous-corticaux frontaux dont le bon fonctionnement est impacté par la maladie de Parkinson. Nous nous sommes intéressés au rôle de ces différentes structures cérébrales dans le contrôle cognitif de l’action en s’appuyant sur l’impact de la maladie de Parkinson et de ses traitements. Plus précisément, nous avons discuté des aspects dynamiques de sélection et de suppression des réponses impulsives tel que proposé par le modèle d’activation-suppression dans le cas de réponses oculaires. Nous avons donc adapté une tâche expérimentale de conflit classique, la Simon task, utilisant les mouvements oculaires, et validé son utilisation de notre dans le cadre de ce modèle. Les travaux suivant ont porté sur l’impact de divers facteurs sur ce processus. Nous avons montré que le vieillissement normal exacerbe la sélection impulsive des actions qui pourrait être compensée par la mise en place d’une inhibition sélective plus efficace. Ces résultats sont en accord avec de récentes théories proposant le recrutement plus important des structures préfrontales afin de pallier aux déficits cognitifs entrainés par le vieillissement. Nos résultats ont également indiqué que la maladie de Parkinson entraine une augmentation très importante de la sélection impulsive des actions ce que nous attribuons au dysfonctionnement des boucles cortico-sous-corticales causé par la maladie. Finalement, nous nous sommes intéressés à l’impact de la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique. Nos résultats préliminaires n’ont pas montré d’effet de ce traitement sur les capacités de contrôle cognitif de l’action. Nous discutons l’ensemble de nos résultats à la lumière des travaux majeurs portant sur les structures cérébrales impliquées dans le contrôle cognitif de l’action et proposons plusieurs perspectives de recherches pouvant avoir un impact fondamental ou clinique. / Cognitive action control is a process that allows suppressing an inappropriate behavior to the benefit of an intentionally-guided action. It is particularly important in situations of conflict when alternative behaviors compete for their expression. This process relies mostly on cortical-subcortical networks which functioning is impaired by Parkinson’s disease. We were interested in the role of these different brain structures in cognitive action control by focusing on the impact of Parkinson’s diseases and its treatments. More precisely, we addressed the dynamic aspects of impulsive action selection and suppression as proposed by the recent activation-suppression model regarding oculomotor responses. We thus adapted a classical experimental conflict task, the Simon task, using eye movements, and validated its use within the context of the activation-suppression model. Our further work focused on the impact of several factors on cognitive action control. We showed that normal aging enhances impulsive action selection that could be compensated for by the set-up of a more efficient selective inhibition. These results are in accordance with recent theories proposing that age-related cognitive deficits are compensated for by an increased recruitment of prefrontal structures. Our results also revealed that Parkinson’s disease results in a strong increase in impulsive action selection which we attribute to the impairment of the cortical-basal ganglia loops. Finally, we were interested by the impact of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. Our preliminary results revealed no effect of this treatment on cognitive action control. We discuss all of our results according to previous researches on the brain structures involved in cognitive action control and we propose several perspective that can have a fundamental or clinical impact.

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative principalement associée à la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques du mésencéphale provoquant un dysfonctionnement des noyaux gris centraux. En parallèle de symptômes moteurs bien connus, cette affection entraîne également l’émergence de déficits émotionnels impactant en outre l’expression et la reconnaissance des émotions. Ici, se pose la question d’un déficit de reconnaissance des émotions faciales chez les patients parkinsoniens lié au moins en partie aux troubles moteurs. En effet, selon les théories de simulation des émotions, copier les émotions de l’autre nous permettrait de mieux les reconnaître. Ce serait le rôle du mimétisme facial. Automatique et inconscient, ce phénomène est caractérisé par des réactions musculaires congruentes à l’émotion exprimée par autrui. Dans ce contexte, une perturbation des capacités motrices pourrait conduire à une altération des capacités de reconnaissance des émotions. Or, l’un des symptômes moteurs les plus fréquents dans la maladie de Parkinson, l’amimie faciale, consiste en une perte de la mobilité des muscles du visage. Ainsi, nous avons examiné l’efficience du mimétisme facial dans la maladie de Parkinson, son influence sur la qualité du processus de reconnaissance des émotions, ainsi que l’effet du traitement dopaminergique antiparkinsonien sur ces processus. Pour cela, nous avons développé un paradigme permettant l’évaluation simultanée des capacités de reconnaissance et de mimétisme (corrugator supercilii, zygomaticus major et orbicularis oculi) d’émotions exprimées sur des visages dynamiques (joie, colère, neutre). Cette expérience a été proposée à un groupe de patients parkinsoniens comparé à un groupe de sujets sains témoins. Nos résultats supportent l’hypothèse selon laquelle le déficit de reconnaissance des émotions chez le patient parkinsonien pourrait résulter d’un système « bruité » au sein duquel le mimétisme facial participerait. Cependant, l’altération du mimétisme facial dans la maladie de Parkinson et son influence sur la reconnaissance des émotions dépendraient des muscles impliqués dans l’expression à reconnaître. En effet, ce serait davantage le relâchement du corrugateur plutôt que les contractions du zygomatique ou de l’orbiculaire de l’œil qui nous aiderait à bien reconnaître les expressions de joie. D’un autre côté, rien ne nous permet ici de confirmer l’influence du mimétisme facial sur la reconnaissance des expressions de colère. Enfin, nous avons proposé cette expérience à des patients en condition de traitement habituel et après une interruption temporaire de traitement. Les résultats préliminaires de cette étude apportent des éléments en faveur d’un effet bénéfique du traitement dopaminergique tant sur la reconnaissance des émotions que sur les capacités de mimétisme. L’hypothèse d’un effet bénéfique dit « périphérique » sur la reconnaissance des émotions par restauration du mimétisme facial reste à tester à ce jour. Nous discutons l’ensemble de ces résultats selon les conceptions récentes sur le rôle des noyaux gris centraux et sous l’angle de l’hypothèse de feedback facial. / Parkinson’s disease is a neurodegenerative condition primarily resulting from a dysfunction of the basal ganglia following a progressive loss of midbrain dopamine neurons. Alongside the well-known motor symptoms, PD patients also suffer from emotional disorders including difficulties to recognize and to produce facial emotions. Here, there is a question whether the emotion recognition impairments in Parkinson’s disease could be in part related to motor symptoms. Indeed, according to embodied simulation theory, understanding other people’s emotions would be fostered by facial mimicry. Automatic and non-conscious, facial mimicry is characterized by congruent valence-related facial responses to the emotion expressed by others. In this context, disturbed motor processing could lead to impairments in emotion recognition. Yet, one of the most distinctive clinical features in Parkinson’s disease is facial amimia, a reduction in facial expressiveness. Thus, we studied the ability to mimic facial expression in Parkinson’s disease, its effective influence on emotion recognition as well as the effect of dopamine replacement therapy both on emotion recognition and facial mimicry. For these purposes, we investigated electromyographic responses (corrugator supercilii, zygomaticus major and orbicularis oculi) to facial emotion among patients suffering from Parkinson’s disease and healthy participants in a facial emotion recognition paradigm (joy, anger, neutral). Our results showed that the facial emotion processing in Parkinson’s disease could be swung from a normal to a pathological, noisy, functioning because of a weaker signal-to-noise ratio. Besides, facial mimicry could have a beneficial effect on the recognition of emotion. Nevertheless, the negative impact of Parkinson’s disease on facial mimicry and its influence on emotion recognition would depend on the muscles involved in the production of the emotional expression to decode. Indeed, the corrugator relaxation would be a stronger predictor of the recognition of joy expressions than the zygomatic or orbicularis contractions. On the other hand, we cannot conclude here that the corrugator reactions foster the recognition of anger. Furthermore, we proposed this experiment to a group of patients under dopamine replacement therapy but also during a temporary withdrawal from treatment. The preliminary results are in favour of a beneficial effect of dopaminergic medication on both emotion recognition and facial mimicry. The potential positive “peripheral” impact of dopamine replacement therapy on emotion recognition through restoration of facial mimicry has still to be tested. We discussed these findings in the light of recent considerations about the role of basal ganglia-based circuits and embodied simulation theory ending with the results’ clinical significances.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative secondaire à la mort des neurones dopaminergiques, entraînant un dysfonctionnement des ganglions de la base (GB), ensemble de noyaux sous corticaux impliqués dans le contrôle de la motricité. Les symptômes moteurs sont améliorés par le traitement dopaminergique et par la stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau subthalamique (NST). Il a été montré que le changement d’activité bêta est corrélé avec l’amélioration motrice des symptômes de bradykinésie et rigidité. L’hypothèse serait que les oscillations bêta pourraient être un physiomarqueur spécifique des symptômes moteurs de la MP. L’objectif de cette thèse est de comprendre l’activité du NST et de trouver un physiomarqueur de la MP : au repos et pendant un paradigme Go/Nogo.Dans une première partie, pour 55 patients, nous avons modélisé la puissance avec un modèle linéaire à effets mixtes dans six bandes de fréquences selon la position des électrodes, la présence de complications liées au traitement dopaminergique, de la sévérité des symptômes, et du changement de ces symptômes suite à la prise du traitement dopaminergique. Le changement le plus important entre OFF- et ON-DOPA est observé dans la bande low-bêta. Cependant, nous n’avons pas trouvé de corrélation entre la sévérité de la bradykinésie, rigidité, ou du score axial avec l’activité low-bêta. Mais, nous avons trouvé que la sévérité de la rigidité était associée aux fréquences supérieures à 20Hz. Nous avons également trouvé une corrélation positive entre la sévérité du tremblement dans toutes les bandes de fréquences, qui est très importante pour la bande thêta. Etonnement, nous avons trouvé que les complications liées au traitement dopaminergique pouvaient induire des informations dans toutes les bandes. Cet effet est très important pour la bande thêta. Nos résultats au repos suggèrent que l’activité bêta n’est pas le physiomarqueur idéal de la MP.Pendant le paradigme Go/Nogo, pour 15 patients, nous avons modélisé la puissance avec un modèle linéaire à effets mixtes pour toutes les fréquences selon la position des électrodes, la sévérité des symptômes, les données comportementales et cinétiques. Nous avons trouvé une spécificité temporelle et spatiale des activités du NST au cours du paradigme. Nos résultats montrent que le NST est impliqué dans le contrôle des différentes étapes du mouvement volontaire du membre supérieur et que le défaut de dopamine dans le circuit sensorimoteur des GB génère une série de changements oscillatoires au sein du NST lors du mouvement. Cependant, l'activité thêta est apparue comme une activité caractéristique en OFF-DOPA fortement corrélée aux paramètres comportementaux et cinétiques. Cette activité pourrait être le physiomarqueur de la MP pendant l'exécution d'un mouvement, son augmentation pourrait induire une réponse motrice et un mouvement rapide. / The Parkinson's disease is a secondary neurodegenerative disease in the death of the dopaminergic neurons, pulling a dysfunction of the ganglions of the base (GB), the set pits under cortical implied in the control of the motricity...

Le but de cette étude était d'évaluer le rôle des boucles des ganglions de la base et des voies dopaminergiques sur les mécanismes « bottom-up » et « « top-down » du contrôle de l'attention visuelle (AV). Nous avons comparé les performances sur 3 tâches informatisés, appropriées à l'étude de la capture attentionnelle (CA), des mécanismes de sélection de la réponse motrice et d'initiation du mouvement, de deux groupes de patients avec maladie de Parkinson (MP) - un groupe étant évalué dans trois différentes conditions de stimulation électrique (sans stimulation, ou stimulation sélective de la partie sensorimotrice, SM, ou de la partie associative, AS, du noyau subthalamique, NST), l'autre groupe étant évalué dans deux différentes conditions de traitement médical (avec ou sans levodopa) - avec celles d'un groupe des sujets contrôles. Nos résultats suggèrent dans la MP un affaiblissement des mécanismes « top-down » de contrôle de l'AV, ce qui pourrait aussi expliquer indirectement l'augmentation de la CA. Le traitement dopaminergique est efficace dans le rétablissement des mécanismes « top-down » de l'AV, suggérant une implication des voies dopaminergiques dans ce domaine cognitif. Ces voies semblent aussi jouer un rôle dans les mécanismes « bottom-up » de l'attention, comme l'a suggéré le renforcement de la CA sous traitement dopaminergique. La stimulation du NST a montré un effet similaire à celui obtenu par un traitement dopaminergique, en favour d'une implication directe des boucles des ganglions de la base dans le contrôle de l'AV. Nos résultats ont mis en évidence une spécialisation fonctionnelle de différents sous-territoires du NST en ce qui concerne les mécanismes de « top-down ». La stimulation SM produit des effets marqués sur les processus d'initiation de mouvement et des effets positifs sur les mécanismes endogènes de l'AV, alors que la stimulation de la partie AS semble être plus particulièrement efficace dans l'amélioration des mécanismes de sélection de cible. / We aimed to investigate the possible role of cortico-basal ganglia loops and dopaminergic pathways in the mechanisms of top-down and bottom-up control of visual attention (VA). We compared the performances on 3 computerized tasks, respectively suitable to study attentional capture (AC), motor response selection and movement initiation, of two groups of patients with Parkinson's disease (PD), one evaluated in different sets of electrical stimulation (without stimulation, or selective stimulation of the sensorimotor, SM, or associative, AS, parts of the subthalamic nucleus, STN), the other in different conditions of medication (with or without levodopa), with those of a group of controls. Our results showed that in PD there is a weakening of the mechanisms underlying the top-down control of VA, which also would account indirectly account for the enhancement of AC. Dopaminergic treatment proved to be effective in restoring the top-down mechanisms of VA, suggesting an involvement of dopaminergic pathways in this cognitive domain. These pathways seem to play a role also in the bottom-up mechanisms of attention, as suggested by the enhancement of AC under dopaminergic treatment. The STN-stimulation showed a similar effect to that obtained by dopaminergic treatment, establishing a direct involvement of the basal ganglia loops in VA control. Our results highlighted a functional specialization of different sub-territories of the STN in relation to the top-down mechanisms. SM stimulation produced marked effects on the movement initiation processes and appreciable positive effects on endogenous VA mechanisms, while AS stimulation seems to be especially effective in improving the mechanisms of target selection.

Le système visuel humain est complexe par son organisation anatomique et par son fonctionnement incomplètement élucidé. Il est fonctionnellement divisé en deux systèmes. Le premier système est destiné à la vision consciente communément appelée voie visuelle principale ou en anglais « image forming visual pathways ». Le second, appelé système secondaire ou accessoire, n’apporte pas d’information visuelle consciente, il est dit « non image forming visual pathway ». Ce dernier apporte à notre cerveau une information sur l’environnement telle que la sensation jour/nuit. Ses fonctions sont sous-tendues par l’afflux d’informations rétiniennes non visuelles sur des structures de l’hypothalamus comme le noyau supra-chiasmatique. Les deux systèmes visuels ont un substratum anatomique complexe faisant intervenir de nombreuses structures anatomiques au sein des différents étages du cerveau cortical et sous-cortical comme les noyaux gris centraux dits « Basal Ganglias » (BG). Le système visuel secondaire intervient aussi comme une structure de contrôle des mouvements oculomoteurs tels que la poursuite ou les saccades nécessaires pour explorer notre environnement. Ainsi les saccades oculomotrices sont sous le contrôle modulateur des BG. De ce fait l’étude des saccades apparait comme un très bon modèle pour explorer le fonctionnement du système extrapyramidal au cours des maladies neuro-dégénératives. Les connaissances actuelles sur ce système de contrôle des saccades proviennent essentiellement des études sur le primate non humain et sur des observations cliniques chez l’homme au cours de pathologies dégénératives ou toxiques des BG. L’observation des structures anatomiques, en particulier du réseau de la substance blanche cérébrale qui supporte les connections axonales, n’est pas accessible à l’imagerie clinique de routine. Pour décrire et étudier ces réseaux de connections, la notion de connectomique a été introduite il y a un dizaine d’années. Dans ce travail, nous nous sommes donné l’objectif de décrire le connectome des saccades oculomotrices sur un plan structurel. Nous avons exploré les structures sous-corticales intervenant dans le contrôle des saccades comme les BG, le colliculus supérieur et le pulvinar. Pour ce faire, nous avons utilisé l’imagerie IRM structurelle en diffuseur de tension (DTI) chez deux groupes de patients présentant une maladie neuro-dégénérative : un groupe souffrant de maladie de Parkinson chez qui une atteinte des BG et une dysfonction des saccades sont reconnues, et un groupe de trembleurs essentiels reconnu pour ne pas présenter de dysfonction des saccades et chez qui les BG sont épargnés. Le résultat de ce travail a permis pour la première fois une description in vivo du connectome des saccades chez l’Homme. Il a de plus montré des différences dans la structure du connectome dans les deux groupes de patients. Une meilleure connaissance de ce connectome pourrait permettre de mieux comprendre certains troubles oculomoteurs et aussi de suivre l’évolution de certaines maladies neurodegeneratives. / Visual system is complex by its anatomy and its function. Neuro-anatomists have been interested in understanding the link between the visual pathways and the brain for centuries. Classical brain fixation and dissection methods were used to describe the visual pathways identifiable macroscopically. Non–image visual pathway, particularly the part involves in saccadic eye movements network in human is still not mastered. Our current knowledge in SCM is based on animal studies, anatomic dissection and brain histopathology examination of specimens from patients with clinical basal ganglia (BG) disorders. Saccadic eye movements (SCM) are under the control of the basal ganglia (BG) and SCM circuitry within the BG represents a good model for studying pathology in the extra-pyramidal system. The diagnosis of Parkinson’s disease (PD), which affects SEM and its distinction from non-dopaminergic, essential tremor (ET) where SEM are not impaired can be challenging and still relies on clinical observations. Diffusion tensor imaging and fiber tractography (DTI-FT), a new MRI technology, can be used to evaluate the presence and integrity of white matter tracts using directional diffusion patterns of water. The purpose of this study is to use DTI-FT to analyse SEM networks within BG and compare the SEM neural pathways or connectome of patients clinically diagnosed with PD and ET. To date, there are no studies, using DTI-FT for the extensive exploration of non-image visual pathways and SCM circuits, notably the deep brain connections. For this goal, we introduced the concept of SCM connectomes, derived from the general concept of connectome. Our study used structural MRI to identify nuclei and fascicles of the SCM connectome in PD and ET patients; imageries were acquired in routine clinical conditions fitted for DBS surgery. We found a reduction of the fiber number in two fascicles of the connectome in PDcompared to ET group.

De nombreux patients parkinsoniens souffrent de troubles du sommeil, et à un stade avancé de troubles de la marche dopa-résistants. Des résultats expérimentaux et cliniques orientent vers un dysfonctionnement de la région locomotrice mésencéphalique (MLR) formée des noyaux pédonculopontin (PPN) et cunéiforme (CuN). La stimulation cérébrale profonde du PPN chez les patients parkinsoniens ayant des troubles de la marche modifiant aussi l'architecture du sommeil, un dysfonctionnement de ce noyau pourrait expliquer en partie ces symptômes. Afin d'étudier l'anatomie et le rôle du PPN et du CuN à l'état normal et à l'état parkinsonien, ce projet a associé une étude comportementale et anatomique de la MLR. Axe comportemental. Nous avons analysé les troubles du sommeil dans un modèle primate de maladie de Parkinson avancée, puis l'effet du traitement dopaminergique et de la mélatonine, et d'une lésion cholinergique du PPN surajoutée. Les troubles du sommeil sont similaires à ceux observés chez les patients, et améliorés par la L-dopa et la mélatonine. La lésion du PPN aggrave les troubles du sommeil en aigu, puis améliore la qualité du sommeil à distance. Axe anatomique. Nous avons défini l'hodologie du PPN et du CuN chez le singe et l'homme en fonction des trois territoires anatomo-fonctionnels des ganglions de la base. Le PPN intègre des informations très diverses (sensori-motrices, associatives et limbiques), le CuN est impliqué dans un réseau limbique. L'innervation cholinergique du PPN sur le NST a été caractérisée en microscopie optique et électronique chez le singe et l'homme, afin de préciser leur implication dans les effets cliniques de la stimulation du NST. / Parkinsonian patients suffer from disabling sleep disorders, and at an advanced stage gait disorders become resistant to dopaminergic treatment. Evidence from experimental and clinical studies consider the implication of the mesencephalic locomotor region (MLR), associating the pedunculopontine (PPN) and the cuneiform nuclei (CuN). Deep brain stimulation in this regionto treat doparesistant gait disorders in parkinsonian patients, was shown to improve sleep parameters. Dysfunction of this network could explain part of the pathophysiology of these symptoms. In order to have an anatomo-functional study of the PPN and the CuN at normal and parkinsonian state, this project has associated a behavioral axis in monkeys and an anatomic axis in monkeys and humans. Behavioral study. Sleep disorders have been analyzed in an advanced Parkinson disease primate model. These symptoms were improved with dopaminergic treatment and melatonin.After a cholinergic PPN lesion, there was an acute worsening of the symptoms, which improved three weeks after. Anatomic study. We analyzed the connections between the PPN and the CuN relating to the three anatomo-functional territories of the basal ganglia in monkeys and humans. The PPN integrated information from the three territories (sensori-motor, associative and limbic), compared to the CuN which connected to limbic territories. We then studied the subthalamic cholinergic innervation from the PPN at optic and ultra-structural level in monkeys and humans, comparing it with the dopaminergic innervation. Our results showed a homogeneous cholinergic innervation of the subthalamic nucleus (STN) compared to the heterogeneous dopaminergic innervation.

La maladie de Parkinson est l'une des principales pathologies neurodégénératives, mais il existe peu de données françaises sur sa fréquence. Des études antérieures suggèrent que l'exposition aux pesticides est un facteur de risque de maladie de Parkinson ; la population agricole représente donc une population particulièrement intéressante. Nous avons étudié l’intérêt d’une méthode utilisant les remboursements de médicaments antiparkinsoniens pour identifier les patients parkinsoniens parmi les affiliés de la Mutualité Sociale Agricole dans cinq départements en 2007 en développant, à partir de 1 114 consommateurs de médicaments antiparkinsoniens, un modèle prédictif dont nous avons estimé les performances (sensibilité =92,5 %, spécificité = 86,4 %, statistique c = 0,953 %). A partir de ce modèle, nous estimons que la prévalence de la maladie de Parkinson dans les cinq départements est de 6,20 ‰ après18 ans et de 2,76 ‰ après standardisation sur l’âge et le sexe (population française de 2007comme référence). La prévalence est 1,3 fois plus élevée dans les cantons où la densité en exploitations spécialisées en vergers et autres cultures permanentes est la plus élevée ; ce typed’exploitation est caractérisé par une utilisation intensive de pesticides, notamment d’insecticides. Des informations détaillées sur l’utilisation professionnelle de pesticides ont été recueillies dans une étude cas-témoins (331 cas, 660 témoins). Nous observons une association entre la maladie de Parkinson et l’utilisation intensive (nombre élevéd’applications par an) de fongicides et d’insecticides. Parmi les différents types d’exploitations, une association avec la maladie de Parkinson est uniquement retrouvée pour l’utilisation de pesticides dans les exploitations viticoles. Enfin, l’association avec l’exposition professionnelle aux pesticides semble plus marquée pour la présentation clinique de la maladie caractérisée par la présence d'un tremblement de repos / Parkinson's disease is one the main neurodegenerative diseases, but there are little French data on its frequency. Previous studies suggest that pesticide exposure is a risk factor for Parkinson's disease; the agricultural population is therefore particularly interesting. Westudied the value of a method using antiparkinsonian drugs claims to identify Parkinson's disease patients among members of the Mutuality Sociale Agricole in five districts in 2007 by developing, based on 1,114 antiparkinsonian drugs users, a predictive model and estimatingits performances (sensitivity = 92.5%, specificity = 86.4%, c-statistic = 0.953). Based on thismodel, we estimate that the prevalence of Parkinson's disease in the five districts is of 6.20 ‰after 18 years and 2.76 ‰ after standardization on the age- and sex-distribution of the 2007 French population. The prevalence is 1.3 times higher in cantons where the density of farms specialized in orchards and other permanent crops is highest; this activity is characterized by intensive use of pesticides, especially insecticides. Detailed information on professional useof pesticides were collected in a case-control study (331 cases, 660 controls). We observed anassociation between Parkinson's disease and intensive use (high number of applications peryear) of fungicides and insecticides. Among different types of farms, an association with Parkinson's disease is only found for pesticide use in vineyards. Finally, the association with occupational exposure to pesticides seems more pronounced for the clinical presentation of the disease characterized by the presence of resting tremor.

Les situations cliniques associant des troubles moteurs et une détérioration cognitive sont fréquentes et déroutantes pour le clinicien, qui est confronté à la difficile question du diagnostic différentiel entre plusieurs cadres nosographiques dont la maladie de Parkinson avec démence (MPD) et la démence à corps de Lewy Diffus (DCLD). Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques neuropsychologiques pouvant différencier les deux affections. Nous avons, dans une première étude, montré que la mémoire de reconnaissance visuelle était altérée de façon différente. Dans un second travail, nous avons spécifié les caractéristiques de ces altérations en les rapprochant des classiques profils « cortical » et « sous cortical » de démence. Nous avons ainsi montré que la MPD présentait une altération de la mémoire de reconnaissance visuelle intermédiaire entre la Maladie d’Alzheimer et la DCLD. Enfin, dans une dernière partie, nous proposons des perspectives de recherche dans la continuité de ces travaux. / Clinical manifestations associating motor and cognitive impairment are frequently encountered and difficult for the clinician who is required to address the problem of making the correct differential diagnosis, particularly to differentiate Parkinson's disease with dementia (PDD) from Lewy bodies dementia (LBD). In this study, we examined the neuropsychological characteristics which allow us to differentiate the two disorders. In the first study, we demonstrated that visual recognition memory is disturbed differently in the two cases. In a second study, we specified the characterisstics of the modifications encountered by using the classic "cortical" and "subcortical" dementia profiles. We also showed that, in PDD, the alteration in visual recognition memory is intermediary between Alzheimer's disease and LBD. Finally, in the last part of our study, we suggest future avenues of research needed to complete our work.

La maladie de Parkinson (PD) est considérée comme la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente. L'examen post-mortem de patients parkinsoniens et des modèles physiologiques d’études de la maladie de Parkinson suggèrent la participation de la mort cellulaire programmée, l'inflammation et l'autophagie dues au stress oxydatif, à des mutations ou l’agrégation de protéines au sein des neurones DA. Les aptamères peptidiques sont de petites protéines combinatoires, consistitués d’une plateforme (dans notre cas, la thiorédoxine humaine, hTRX) et une boucle variable insérée dans le domaine actif de hTRX. Deux aptamères peptidiques ont été identifiés par la sélection fonctionnelle. L’aptamère peptide 32 (Apta-32) ,est spécifique liant deux paralogues T32 impliqués dans le processus d'endocytose. L’aptamère peptidique 34(Apta-34) lie à une cible "T34", une protéine pro-apoptotique ayant un rôle dans la voie apoptotique provenant du noyau. Le travail de cette thèse visait à étudier la fonction anti-apoptotique de nos deux aptamères peptidiques dans deux modèles d’étude de la maladie de Parkinson: un modèle cellulaire (in vitro) et un modèle transgénique D. melanogaster (in vivo). Deux toxines majeures ont été appliquées dans ce travail, 6-hydroxindopamine (6-OHDA) et le paraquat, un pesticide couramment utilisé. Nos observations montrent que la drosophile exprimant Apta-32 dans tous les neurones ont montré une meilleure résistance après 48h de traitement avec le paraquat comparé à deux autre aptamères peptidiques, Apta-34 et Apta-TRX (sans boucle de contrôle variable). Une autre étude a révélé un défaut dans la phagocytose des corps apoptotiques au cours du développement embryonnaire de la drosophile exprimant Apta-32 dans les macrophages, ce qui suggère qu’Apta-32 pourrait participer à et peut-être interférer avec le processus de l’autophygie, et que Apta-32 pourrait protéger contre l'autophagie induite par paraquat dans les neurones. / Parkinson’s disease is considered as the second most common neurodegenerative disease. Although the cause of the progressive cell loss of PD remains unclear to date, programmed cell death, inflammation and autophagy due to oxidative stress, gene mutations or protein aggregations within DA neuron have been suggested as potential causes. Peptide aptamers are small combinatorial proteins, with a variable loop inserted into a scaffold protein, human thioredoxin, hTRX. They are used to facilitate dissection of signaling networks by modulating specific protein interactions and functions. Two peptide aptamers were identified by functional selection which inhibit Bax-dependent cell death in mammalian models. One peptide aptamer (Apta-32) is binding two paralogues involved in endocytotic trafficking T32. The second peptide aptamer (Apta-34) is binding to a target "T34", a pro-apoptotic protein mediating apoptosis emanating from the nucleus. The work of my PhD thesis aimed to investigate the anti-apoptotic function of our two peptide aptamers in different PD models including cell model (in vitro), brain tissue slice and D. melanogaster (in vivo) ; in particular their impact on neuron survival after exposure to specific toxins. Two major toxins were applied in this work, 6-hydroxindopamine (6-OHDA) and Paraquat, a commonly used pesticide. Our observations indicated that Drosophila expressing Apta-32 in all neurons showed more resistance 48h after treatment with Paraquat, compared to drosophila expressing Apta-34 or TRX. Another study revealed a defect in phagocytosis of apoptotic bodies in drosophila embryo’s expressing Apta-32 in macrophage, suggesting Apta-32 could be involved in, and perhaps interfere with, the process of autophagy. This suggests that Apta-32 could protect against paraquat induced autophagy in neurons.