Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les maladies fongiques du bois de la vigne que sont le syndrome de l'esca, le Black Dead Arm (BDA) et l'Eutypiose sont particulièrement dommageables à la profession vitivinicole, et sont actuellement en progression. Le temps d'incubation nécessaire à l'expression de ces maladies au champ complique l'évaluation de solutions préventives adaptées en condition contrôlée ainsi qu'en condition de terrain. Ces travaux de thèse ont eu pour objectifs la conception et la validation de tests PCR quantitatifs en temps réel (RtqPCR), permettant la détection et la quantification in planta de cinq champignons associés aux maladies de dépérissement de la vigne, Phaeomoniella chlamydospora et Phaeoacremonium aleophilum (esca), Diplodia seriata et Neofusicoccum parvum (BDA), et Eutypa lata (Eutypiose). Le développement de tests multiplexes a ensuite été entrepris et ces derniers ont été évalués pour la détection de quatre champignons (2 associés à esca et 2 au BDA) dans le bois de jeunes plants issus de pépinière viticole. Enfin, l'étude de l'interaction in planta de deux champignons associés au syndrome de l'esca de la vigne (P.chlamydospora et P.aleophilum) a été réalisée par RT-qPCR, et complétée par la caractérisation histologique de la réponse de la plante à la blessure dans le bois, en inoculation individuelle et en co-inoculation. / Grapevine trunk diseases, among which esca's syndrome, Black Dead Arm (BDA) and Eutypiosis, represent a real threat for grape and wine industry. Incubation time required before symptoms externalization in field complicates the evaluation of the efficacy of preventive solution in control and field conditions. These thesis's works focused on the design and the validation of Real Time quantitative PCR assays (RT-qPCR), in order to detect and quantify in vine plant five fungi associated with grapevine trunk disease, Phaeomoniella chlamydospora et Phaeoacremonium aleophilum (esca), Diplodia seriata et Neofusicoccum parvum (BDA), et Eutypa lata (Eutypiosis). The development of multiplex assays was undertaken and these last were evaluated in order to detect four fungi (esca and BDA) in wood sample from young plants in vine nursery. Finally, a study of the interaction between two fungi associated with esca's syndrome has been determined in planta through RT-qPCR, and completed by a histological analysis of plant response to injury of woody tissues.

La progression tumorale MSI (Microsatellite Instable) est un processus multi-étapes résultant de mutations générées par un processus d'instabilité génétique qui affecte en majorité les motifs répétés en tandem de l'ADN (microsatellites). Ces mutations contribuent à l'oncogenèse lorsqu'elles perturbent la fonction d'oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeurs. Le trait phénotypique MSI est consécutif à l'inactivation du système de réparation des mésappariements de l'ADN (système MMR). Dans ce travail, je me suis intéressé au rôle des microARNs dans l'oncogenèse MSI. Les microARNs régulent l'expression de nombreux gènes pouvant avoir un rôle clé dans le cancer. J'ai donc fait l'hypothèse d'un rôle de ces microARNs lors des différentes étapes du processus tumorigénique MSI. Tout d'abord nous avons mis en évidence une surexpression du miR-155 (ciblant les principales protéines MMR) au niveau de la muqueuse colique non transformée des malades atteints d'une Maladie Inflammatoire Chronique Intestinale, qui pourrait constituer un évènement pré-tumoral favorisant l'émergence de clones MMR-déficients (notion d'effet de champs). Dans une deuxième partie, nous avons pu identifier la première mutation somatique touchant un microARN. Il s'agit du miR-3613 dont la répétition microsatellite est entièrement localisée dans le miR mature. L'instabilité au niveau de ce miR conduit à des changements de séquence à l'extrémité 3' du miR (notion d'IsomiRs). Les isomiRs produits ont un répertoire de cibles qui pour certaines sont communes à la forme sauvage et pour d'autres spécifiques à chacun des variants. / MSI tumor progression (Microsatellite Instability) is depicted as a multistage process that results from mutations generated by a process of genetic instability affecting mostly DNA tandem repeats (known as microsatellites). These mutations contribute to tumorigenesis when they disrupt the function of oncogenes or tumor suppressor genes. As a phenotypic trait, MSI is the consequence of DNA mismatch repair inactivation (MMR). This work focused on the role microRNAs might play in MSI tumorigenesis. MicroRNAs regulate the expression of numerous genes and are deregulated in cancer. I have hypothesized a role of theses microRNAs during the various stages of the MSI tumorigenic process, choosing colorectal cancers (CRC) as a working model. First we demonstrated that overexpression of miR-155 (targeting core MMR proteins) in the non-transformed colonic mucosa of patients with Inflammatory Bowel Disease, might constitute a pre-tumoral event promoting the emergence of MMR-deficient clones (a concept known as ?field effect?). In a second part, we were able to identify the first somatic mutation affecting a mature microRNA sequence. A DNA microsatellite repeat is indeed fully embedded within the mature sequence of miR-3613. Instability at this DNA repeat leads to sequence modifications at the 3?end of miR-3613-5p (IsomiRs). IsomiRs display a signature among which some mRNA targets are common to the wild form, while others are specific to each variant.

Les maladies auto-immunes (MAI) correspondent à un large ensemble de pathologies cliniquement hétérogènes, affectant le plus souvent des adultes jeunes, de façon volontiers chronique. Du point de vue physiopathologique, ces maladies correspondent à la survenue d’une rupture de tolérance au soi, dont les mécanismes sont complexes et font appel à l’ensemble des acteurs du système immunitaire. Si l’implication des cellules de l’immunité adaptative est largement documentée dans ce contexte, celle des cellules appartenant à l’immunité innée, comme les cellules Natural Killer (NK) est peu étudié. A travers deux exemples de MAI systémiques, le Lupus Systémique (LS) et le Syndrome des Antisynthétases (SAS), l’objet de ce travail est de montrer l’implication des cellules NK au cours des MAI et d’étudier les mécanismes en cause.L’étude phénotypique et fonctionnelle des cellules NK chez des patients présentant une MAI révèle de nombreuses anomalies comparativement aux sujets contrôles. Ces dernières sont plus marquées chez les patients en phase active plutôt qu’en rémission. De plus, l’infiltration des tissus cibles au cours du SAS par les cellules NK d’une part, et l’activation in vitro de ces cellules par les auto-antigènes au cours du LS d’autre part, confirme l’implication des cellules NK au cours de ces deux MAI. Par ailleurs, des interactions des cellules NK avec plusieurs types cellulaires impliqués dans l’immunopathologie de ces maladies semblent conditionner les anomalies observées. Ces dernières sont différentes selon la maladie étudiée : le profil des cellules NK des patients atteints de LS étant plutôt immature et tourné vers la production de cytokines, tandis que celui des patients atteints de SAS correspond à un stade de différentiation terminal mais hypofonctionnel.L’ensemble des résultats suggère que les cellules NK participent à l’immunopathologie des MAI. Leur implication est conditionnée par l’effet de certains stimuli et certaines interactions cellulaires, qui sont de nature différente d’une MAI à l’autre. / Auto-immune diseases (AID) form a broad spectrum of heterogeneous and chronic pathologies, most commonly affecting young adults. The etiopathogenesis of AID corresponds to a breakdown of the immunological tolerance: the result of complex mechanisms, implicating every component of the immune system. While adaptive immune cells has been extensively studied in this context, the role of innate immune cells, including Natural Killer (NK) cells, is much less understood. Using Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Antisynthetase Syndrome (ASS) as model pathologies, the main objective of this work is to demonstrate the involvement of NK cells in AID and to study the relevant mechanisms. Patients with AID showed numerous anomalies in the phenotypical and functional analysis of their NK cells, as compared to healthy controls. These differences are more pronounced in active rather than inactive patients. Moreover, the infiltration of target tissues by NK cells in ASS as well as the activation of these cells by SLE specific auto-antigens confirm the involvement of NK cells in AID. Additionally, interactions of NK cells with different immune cells, known to be involved in AID pathogenesis, seem to be the cause of the observed anomalies. These anomalies differ among both AID: NK cells from patients with SLE are immature and devoted to cytokine production, whereas those from patients with ASS have reached a highly differentiated but hypofunctional stage. Taken as a whole, these data suggest that NK cells are involved in the immuno-pathogenesis of AID. This involvement seems conditioned by the effect of different stimuli and different cellular interactions, which are distinct from one form of AID to another.

L'émergence de maladies telles que le SRAS et le SIDA au cours des dernières décennies a fait prendre conscience des liens étroits existant entre santé animale, santé humaine et santé des écosystèmes. En effet, les pathogènes émergents ont pour la plupart une origine zoonotique (i.e. ils circulaient à l'origine au sein des populations animales). Les risques sanitaires associés à ces émergences sont en constante évolution sous l'influence des changements globaux qui modifient les écosystèmes et les contacts entre les hôtes. La prévention et le contrôle des maladies infectieuses émergentes nécessitent la compréhension de leur dynamique dans l'ensemble des compartiments dans lesquels elles circulent. Le travail présenté ici avait pour objectif d'améliorer cette compréhension au sein des zones humides méditerranéennes en ce concentrant sur deux pathogènes émergents : les virus Influenza A (VIA) et le virus West Nile. Il a été structuré selon trois axes de recherche : i) Utiliser la surveillance épidémiologique de l'avifaune sauvage pour comprendre la circulation du virus West Nile dans le bassin méditerranéen ii) Comprendre la dynamique des VIA au sein des différents compartiments où ils circulent et à leur interface iii) Comprendre le rôle des conditions environnementales dans la dynamique des VIA notamment au sein des populations humaines. Nos résultats mettent en évidence l'intérêt de mener des études multidisciplinaires sur le long terme pour comprendre l'épidémiologie des maladies émergentes. Ils soulignent également le rôle des activités anthropiques et des conditions environnementales dans la dynamique de ces maladies. Nos études apportent des éléments de réflexion pour allier gestion des risques d'émergence et gestion des écosystèmes et des populations. Elles encouragent à développer ce type d'approche afin de relever le défi de la prévention et du contrôle des pathogènes émergents. / During the last decades, the emergence of numerous infectious diseases such as SARS and AIDS has raised awareness of the close links that exist between animal health, human health and ecosystem health. Many of the emerging pathogens have a zoonotic origin (i.e. they originally circulated among animal populations). The health risks associated with the emergence of these diseases are progressing under the influence of global changes that affect ecosystems and contacts between hosts. The prevention and control of emerging infectious diseases require an in-depth understanding of their dynamics in all the compartments in which they occur. The aim of the present work is to improve our understanding of these phenomena within the context of Mediterranean wetlands by focusing on two emerging pathogens: Influenza A viruses (IAV) and West Nile virus. The thesis is structured around three research axes i) Using epidemiological surveillance of wild birds to investigate the circulation of West Nile virus in the Mediterranean Basin ii) Exploring IAV dynamics in the different compartments in which they circulate and at their interface iii) Determining the role of environmental conditions in IAV dynamics, especially within human populations. Our results highlight the value of long-term interdisciplinary studies for the understanding of the epidemiology of emerging diseases. They also emphasize the role of human activities and environmental conditions in the dynamics of these diseases. Our studies open up perspectives for combining emerging disease risk management and the management of ecosystems and populations. They also argue in favour of further developing this type of approach in order to meet the challenge of emerging pathogen prevention and control.

Introduction : En psychologie de la santé, les études réalisées pour comprendre les perceptions des technologies par les patients sont peu nombreuses et nécessitent d’être développées. Ce travail a eu pour objectif d’identifier et d’évaluer les déterminants qui composent l’acceptabilité des nouvelles technologies en santé, en associant les développements issus de la psychologie sociale et de la psychologie de la santé.Méthodologie : Pour évaluer l’acceptabilité des technologies de santé, auprès des patients et des professionnels de santé, nous avons réalisé trois études. Nous avons choisi d’utiliser une approche par méthodes multiples (Ajzen, 1991 ; Fisher & Tarquinio, 2006) dans le but d’identifier les différents déterminants prédisant l’intention d’usage des technologies.Objectifs et études : Le premier objectif de notre travail a consisté à choisir le modèle le plus approprié parmi les théories intentionnelles classiques et à identifier les déterminants pouvant le compléter. Les résultats obtenus, à l’aide de la méthodologie qualitative par focus group, révèlent que les déterminants proposés dans le modèle de l’UTAUT (Venkatesh, 2003), complété de déterminants affectifs et interpersonnels, semblent les plus appropriés pour évaluer le processus d’acceptabilité en santé. Dans une seconde étude, nous avons proposé d’adapter le modèle de l’UTAUT en y associant une dimension affective, composée de l’anxiété et de la confiance envers la technologie, puis nous avons testé le pouvoir prédictif de ce modèle auprès de patients et de professionnels de santé. Ce modèle admet des résultats tout à fait satisfaisants pour prédire l’intention d’usage. Chez les patients, les technologies sont initialement appréhendées au travers des composantes émotionnelles et générales (anxiété perçue et attitude) alors que chez les professionnels de santé, expérimentés et familiers, les technologies sont appréhendées au travers des composantes cognitives et spécifiques (utilité et contrôle perçus). Pour améliorer notre modèle, nous avons ensuite exploré dans une troisième étude, deux nouvelles variables correspondant au niveau de confiance envers le médecin et aux connaissances sur la technologie issues de la relation médecin-patient (dimension interpersonnelle).Discussion : La proposition d’un modèle intégratif d’acceptabilité des technologies en santé basé sur le modèle de l’UTAUT, complété par une dimension affective et une dimension interpersonnelle, apparaît être un modèle prometteur pour comprendre les perceptions des usagers face aux technologies. / Introduction: In health psychology, few studies have been conducted to understand patients' perceptions of health technologies and need to be carried out. This work aims to identify and evaluate the determinants that make up the acceptability of new technologies in health, by associating developments from social psychology and health psychology.Methodology: To investigate patient and health professional acceptability of health technologies, we conducted three studies. We chose to use a multiple methods approach (Ajzen, 1991, Fisher & Tarquinio, 2006) in order to identify the different determinants predicting the intention to use technologies.Objectives and studies: The first objective of our work was to select the most suitable models of behavioral intention, and then tailor it by adding pertinent variables. The results, using the qualitative focus group methodology, revealed that the determinants proposed in the UTAUT model (Venkatesh, 2003) supplemented with affective and interpersonal determinants, seemed the most appropriate to evaluate the process of acceptability. In a second study, we proposed adapting the UTAUT model, associating an affective dimension composed of anxiety and trust in technology, and then testing the predictive power of this model with patients and health professionals. This model showed quite satisfactory results in predicting acceptability. In patients, the technologies are initially perceived through emotional and general components (perceived anxiety and attitude) whereas among experienced and familiar health professionals, the technologies are understood through cognitive and specific components (perceived utility and control). To optimize our model we added two new variable of the doctor-patient relationship representing the level of patient’s trust in the doctor and the effectiveness of the explanation of the technology (interpersonal dimension).Discussion: The proposal of an integrative model of acceptability of health technologies based on the UTAUT model, supplemented by an affective dimension and an interpersonal dimension, appears to be a promising model to understand users' perceptions of technologies.

Ce manuscrit détaille la stratégie utilisée par nos laboratoires pour identifier de nouvelles molécules neuroprotectrices pour le traitement curatif de la maladie de Parkinson (MP). La MP est une maladie neurodégénérative caractérisée par des symptômes moteurs invalidants qui résultent de la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DA) des noyaux gris centraux. Précédemment, nos laboratoires ont synthétisé et identifié au cours d’un criblage 3 molécules chefs de file qui possèdent un effet neurotrophique sur les neurones DA embryonnaires. Des études préliminaires d’ADMEtox nous ont permis de sélectionner la molécule SF41, un dérivé 6-aminoquinoxaline, pour une première évaluation de l’effet neuroprotecteur in vivo de nos molécules. En effet, cette molécule est bien tolérée chez l’animal et, administrée par voie orale, elle est capable de traverser la BHE. SF41 a montré un faible effet protecteur vis-à-vis des fibres DA dans un modèle animal de la MP. Dans le but d’augmenter l’activité neurotrophique de cette molécule, une 50ène de dérivés de seconde génération ont été synthètisés et criblés in vitro dans un modèle de mort spontanée des neurones DA. Ce criblage nous a permis d’identifier 5 molécules lead plus puisssantes et efficaces que SF41. Ces molécules, qui possédent les mêmes propriétés physico-chimiques que SF41, pourraient également atteindre le système nerveux central et ainsi conduire à un effet neuroprotecteur marqué dans un modèle animal de la MP. De plus, ces molécules possèdent un profil pharmacologique intéressant car elles sont capables d’empêcher la mise en place de mécanismes qui peuvent potentiellement contribuer à la mort des neurones DA dans la MP (stress oxydant, stress médié par les astrocytes, dyshoméostasie calcique, stress médié par la diminution en facteur trophique…). Une étude préliminaire avec la molécule PAQ, l’une de ces 5 molécules, a permis d’obtenir un effet neuroprotecteur dans un modèle in vivo de la MP qui semble supérieur à celui de la molécule SF41. Ces résultats encourageants nous donnent bon espoir d’obtenir la preuve de concept de l’activité neuroprotectrice de nos dérivés 6-aminoquinoxaline. / This manuscript describes the strategy used by our laboratories to identify new neuroprotective molecules for the therapy of Parkinson disease (PD). PD is a neurodegenerative disease characterized by disabling motor symptoms resulting from the degeneration of dopaminergic (DA) neurons of the basal ganglia. Previously, our laboratories have synthesized and identified in a screening 3 lead compound which exhibited a neurotrophic effect on embryonic midbrain DA neurons. Preliminary ADMEtox studies allowed us to select the molecule SF41, a 6-aminoquinoxaline derivative, for a first in vivo evaluation of the neuroprotective effect of our molecules in an animal model of PD. Indeed, SF41 is well tolerated in animals and is able of crossing the BBB after oral treatment. SF41 showed a weak protective effect on DA fibers in an animal model of PD.In order to increase the neurotrophic activity of this molecule, around fifty second generation derivatives were synthesized and screened in vitro in a model of spontaneous death of DA neurons. This screening allowed us to identify five lead compounds more powerful and effective than SF41. These molecules, which possess the same physico-chemical properties that SF41, could also reach the central nervous system and lead to a marked neuroprotective effect in an animal model of PD. In addition, these molecules have an interesting pharmacological profile because they are able to prevent the establishment of mechanisms that can potentially contribute to the death of DA neurons in PD (oxidative stress, stress mediated by astrocytes, calcium dyshomeostasis, stress mediated by trophic factor deprivation...).A preliminary study with the molecule PAQ, one of these five molecules, yielded a neuroprotective effect in animal model of PD that seems higher than with SF41. These encouraging results give us hope to achieve proof of concept of the neuroprotective activity of our 6-aminoquinoxaline derivatives.

Neste estudo, analisamos a representação da doença formulada por meio da fotografia. A principal fonte onde fomos buscar tais imagens foram as publicações médicas paulistas do período 1898-1925: Revista Médica de S. Paulo (1898-1914), Gazeta Clínica (1903-1949), Imprensa Médica (1904-1914), Annaes Paulistas de Medicina e Cirurgia (1913-) e Memórias do Serviço Sanitário (1918-1920). Outra importante fonte foi a Revue Photographique des hôpitaux de Paris (Paris, 1869-1876), publicação francesa que inaugura o emprego da fotografia na representação das doenças em periódicos. Além dessas, foram exploradas também outras publicações congêneres, brasileiras e francesas, que serviram de termo de comparação e de subsídio para traçar a história desse gênero de representação. A maior parte dessa documentação, tanto paulista quanto francesa, foi originada na clínica médica, particular ou pública, onde aplicação e pesquisa eram atividades indissociadas e o médico tinha ocasião para reproduzir fotograficamente os corpos doentes que passavam por sua observação. Outra parcela do material pesquisado foi resultante de registros realizados durante campanhas sanitárias pelo interior do estado de São Paulo. Uma fração dessas imagens chegou até nós pelos periódicos médicos, ilustrando artigos. Para tratar o tema, o estudo partiu da abordagem crítica da fotografia, valendo-se de análises qualitativas e quantitativas, interpretação iconológica e classificação; e traçou comparações entre as informações de natureza visual e escrita, sempre com atenção para aspectos científicos, culturais e sociais envolvidos na densidade histórica da produção das fotografias. Cerca de 1200 fotografias representando a doença passaram pelo crivo da pesquisa, permitindo concluir que dentre as principais motivações dos médicos para realizar os registros estavam o desejo de constituir um arquivo de imagens patológicas e, ao mesmo tempo, o de ancorar suas observações clínicas no prestígio imanente das fotografias. O estudo dessas fotografias permitiu reconhecer transformações como as que se passaram na mentalidade médica, na forma de representar as doenças, nos recursos semiológicos apoiados na imagem etc. O modo como esse repertório fotográfico foi sendo revelado através das revistas sugere ter havido uma certa observância por parte de seus editores e dos médicos de limites mais ou menos demarcados de se reproduzir o corpo doente, conotando a vigência, mesmo que precária, de uma política da imagem enferma. / Le but de cette étude est d\'analyser la façon comment la maladie, dans la période 1898- 1925, a été représentée dans les photographies publiées dans des revues médicales. Entre celles de São Paulo, on a traité: Revista Médica de S. Paulo (1898-1914), Gazeta Clínica (1903-1949), Imprensa Médica (1904-1914), Annaes Paulistas de Medicina e Cirurgia (1913-) et Memórias do Serviço Sanitário (1918-1920). On a aussi étudié les photographies présentées dans la Revue Photographique des hôpitaux de Paris (Paris, 1869-1876), une des premières publications à employer systématiquement la photographie pour représenter les maladies. D\'autres revues, de même type, brésiliennes et françaises ont été soumises à l\'analyse à titre de comparaison et comme source pour l\'histoire de ce genre d\'image. En sa majorité, cette documentation visuelle (paulista ou française) a son origine dans l\'espace de la clinique privée ou publique. Endroit, où l\'application du savoir médicale et sa propre construction étaient une seule chose. C\'est là, dans le cabinet ou dans le service de l\'hôpital, que le médecin avait l\'occasion de photographier les malades lorsqu\'ils se présentaient. Une autre partie des sources photographiques a été produite pendant les campagnes sanitaires vers l\'intérieur de l\'état de São Paulo. Quelques unes de ces images devenaient partie des articles médicaux dans les magazines scientifiques. Environ 1200 photographies ont été analysées. Ceci nous a permis de connaître les principales raisons d\'être de ces images. Parmi elles, le désire des médecins de composer une collection pathologique et, à la fois, d\'avoir du prestige en employant les photographies comme illustration de leurs observations cliniques.

Les cohortes cardiovasculaires en Afrique subsaharienne (ASS) sont rares. Sa diversité génétique et environnementale en suggère la nécessité pour mieux appréhender les spécificités des MCV et de leurs facteurs de risque (FDR). Méthodes : Une cohorte pilote a été mise en place en 2015 en milieu rural au Bénin. Les FDR ont été collectées à l’inclusion en porte à porte et les événements recueillis au quotidien par une double surveillance sanitaire et communautaire. La prévalence de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), le retentissement électrocardiographique de l’hypertension artérielle et les représentations sociales des MCV ont également été étudiés. Résultats : La participation élevée (>95%), l’attrition faible (<8%) et la bonne adhésion de la communauté ont confirmé la faisabilité de la cohorte. L’incidence des MCV était de 5,4 pour 1000 pers-années avec un taux de mortalité à 79,2%. La prévalence de l’AOMI était de 5,5% avec une prédominance chez les hommes et les sujets de 55 ans et plus. L’hypertrophie ventriculaire gauche était 2 à 5 fois plus fréquente chez les sujets hypertendus. Les représentations sociales des MCV associaient des explications biomédicales et surnaturelles. Conclusion : Une cohorte de MCV est faisable en ASS et met en relief les spécificités des MCV au sein de la cible. / Few cohorts have been conducted in sub-Saharan Africa (SSA). Its genetic and environmental diversity suggests the need of cohorts to better understanding the specificities of CVD and their risk factors (RF). Method: A pilot cohort was set up in 2015 in a rural setting of Benin. Data for RF were collected at inclusion during a door-to-door survey and events daily through dual health and community surveillances. Prevalence of lower extremity artery diseases (LEAD), electrocardiographic impact of high blood pressure and the social representations of CVD were also studied. Results: The high participation rate (>95%), low attrition (<8%) and good community participation confirmed the feasibility of the cohort. Incidence of CVD was 5.4 cases per 1000 persons-years and the mortality rate 79.2%. Prevalence of LEAD was 5.5% and higher among men and people aged 55 years and above. Left ventricular hypertrophy was 2 to 5 times more frequent among people with hypertension. Social representations of CVD combined biomedical with supernatural explanations. Conclusion: A cohort of CVD is feasible in SSA and highlights CVD’s specificities.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont d’une étiologie complexe et elles sont soumises à de nombreux facteurs environnementaux ainsi que génétiques. Malgré les succès obtenus, pendant la dernière décennie, et pour réduire la mortalité CV il est nécessaire l’identification de nouveaux biomarqueurs en utilisant des approches différentes. Cette thèse propose une approche intégrative pour découvrir de nouvelles associations génétiques associés avec les MCV. Nous avons d’abord réuni les résultats existants grâce à des GWAS précédents, puis nous avons recherché la pléiotropie de ces gènes et nous avons dirigé nos efforts vers une possible traduction des résultats obtenus dans l’application clinique. Nous avons détecté les effets pléiotropiques de différent gènes (IL-6R et ABO) avec différents phénotypes lipidiques et inflammatoires. Par ailleurs, nous avons trouvé quelques associations gène-genre intéressantes pour certains gènes étudiés (ABO et GNB3). Concernant l’implémentation clinique des connaissances obtenues par cette thèse, une SNP dans le gène TREM-1, pourrait être utilisé comme un marqueur de risque pour différentes maladies, et nous avons déposé un brevet Européen et nous envisageons de mener des essais cliniques de chez les patients. D’autre part, nous avons détecté une haplotype du gène IL6R qui pourrait être utilisés dans la médecine personnalisée. Nos résultats aident à mieux comprendre comment les gènes étudiés exercent leurs effets au niveau moléculaire, en influant finalement sur l’état des patients souffrant de MCV. Nous espérons que nos résultats vont être pris en compte pour faire progresser la médecine personnalisée / Cardiovascular diseases (CVD) are complex diseases where many environmental and genetic factors are involved. Although the genetic aetiology of the CVD has been extensively investigated the last two decades, alternative approaches are needed in order to keep advancing in the pathophysiology of CVD. In this thesis, we propose an integrative approach to discover new genetic associations potentially involved in CVD. We chose previous GWAS hits and we centred our efforts in studying the pleiotropic and gene-gender interaction effects. Finally, we focused on the implementation of personalized genome-based therapy of the results obtained. New pleiotropic effects were discovered in the IL-6R and ABO genes relating them with different inflammatory and lipid phenotypes. In addition, we studied the gene-gender interaction effects, finding some sex-specific associations in two of the genes studied (ABO and GNB3). Further, we centered our efforts in implementing the results obtained during the thesis at the clinical level. One SNP within the TREM-1 gene was associated with increased levels of its protein and could be used as a predictor or risk biomarker for different diseases. Due to the high potential of this SNP, we applied a European patent and we are planning to start clinical trials in patients. Also, one haplotype in the IL-6R gene could be used in the treatment of personalized medicine. During this thesis, we discovered new gene-phenotype associations involved in CVD and other diseases. Our results help to better understand how the studied genes are exerting their effects at the molecular level. Our results will hopefully be taken into account in future personalized treatments