L’emplacement spécifique dans le corps où s’accumule le tissu adipeux est un déterminant important de la santé cardiométabolique. L’accumulation de gras au niveau abdominal et viscéral est particulièrement dommageable. Au cours des 10 dernières années, l’émergence des sciences de type omiques, notamment la métabolomique, nous ont permis d’identifier certains acides aminés en circulation qui sont associés à l’obésité et aux dysfonctions métaboliques. Les acides aminés les plus étudiés sont certainement ceux à chaîne ramifiée, soit la leucine, l’isoleucine et la valine. Le niveau circulant de ces trois acides aminés est associé positivement à l’obésité ainsi qu’au développement du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires à long terme. Le glutamate est un autre acide aminé en circulation dont les niveaux sont augmentés en contexte d’obésité et de dysfonction métabolique. Il est fortement associé à l’accumulation de gras au niveau abdominal et viscéral. Bien qu’il soit un sous-produit du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée, le glutamate est beaucoup moins étudié que ceux-ci. L’objectif de ce projet de recherche était d’évaluer si le glutamate circulant représente un biomarqueur intéressant pour identifier les individus ayant une obésité abdominale/viscérale et un risque cardiométabolique augmenté. Dans une première étude portant sur 59 femmes en santé, nous avons montré que le glutamate circulant permettait, à lui seul, d’identifier 78% des femmes ayant une obésité viscérale (aire de tissu adipeux viscéral ≥100 cm2 ). Dans un deuxième article, nous avons étudié un échantillon de plus grande envergure (n=198) et comprenant les deux sexes. Nous avons alors montré que le glutamate circulant seul permettait d’identifier 90% des hommes et des femmes ayant une obésité abdominale et ~80% des personnes à haut risque cardiométabolique. Globalement, ces résultats indiquent que le glutamate circulant est un biomarqueur potentiellement intéressant et qu’il mérite des recherches plus approfondies. / The specific location where adipose tissue accumulates in the body is an important predictor of cardiometabolic health. Accumulation of fat in the abdominal and visceral region is particularly deleterious. In the last 10 years, development of omics sciences, notably metabolomics, has brought to light the circulating amino acid alterations associated with obesity and metabolic dysfunction. Branched-chain amino acids, namely leucine, isoleucine and valine, are certainly the most studied. Circulating levels of these three amino acids has been shown to be positively associated with obesity and to be predictive of long-term type 2 diabetes and cardiovascular diseases incidence. Glutamate is another amino acid circulating in the blood, and its level are elevated in obese and metabolically unhealthy individuals. Moreover, it is strongly associated with abdominal and visceral fat accumulation. Glutamate has been much less studied than the branched-chain amino acids, even though it is a by-product of their catabolism. The aim of the present project was to assess the potential of circulating glutamate level to identify individuals presenting abdominal/visceral obesity and a high cardiometabolic risk. In a first study of 59 healthy women, we showed that circulating glutamate had the ability to identify 78% of women presenting visceral obesity (visceral adipose tissue area ≥100 cm2 ). In a second study, we investigated a larger sample (n=198) which included both sexes. We showed that circulating glutamate was able to identify 90% of men and women with abdominal obesity and ~80% of individuals considered at high cardiometabolic risk. Overall, these results indicate that circulating glutamate represents a potentially interesting biomarker and deserves further investigation.

Un être humain adulte produit environ deux millions d’érythrocytes par seconde, à travers un processus connu sous le nom d’érythropoïèse. L’érythropoïèse est contrôlée par une balance entre prolifération et différenciation finement régulée. L’expression des gènes impliqués dans ces deux processus distincts, est régulée extrinsèquement (cytokines) et intrinsèquement (microenvirennement métabolique, facteurs de transcription). Les facteurs de transcription, fonctionnent sous forme de complexes multiprotéiques et contrôlent l’activité transcriptionnelle des cellules. Parmi eux, le complexe LDB1 joue un rôle clé dans la régulation de la balance prolifération/différenciation pendant l’érythropoïèse, puisqu’il contrôle l’expression des gènes impliquées dans ces deux processus. Au cours de mon doctorat, nous avons d’abord caractérisé les mécanismes moléculaires de la “pré-activation” des gènes de différenciation, également nommés marqueurs erythroides, dans les progéniteurs erythroides immatures. La pré-activation, est un état dans lequel, les gènes sont exprimés à un niveau basal très bas, permissif pour une activation significative pendant la différenciation. Nous avons ainsi montré que les répresseurs : ETO2, IRF2BP2 et NCOR1, interagissent avec le complexe LDB1, et lient ensemble les gènes des marqueurs erythroides et les répriment. Au cours de l’érythropoïèse, ces corépresseurs sont déstabilisés et LDB1 agit alors comme un activateur. En ce qui concerne les gènes de prolifération, nous avons observé que le complexe LDB1 est déstabilisé au niveau de ces loci pendant l’érythropoïèse. Afin d’étudier les mécanismes moléculaires de la répression génique des gènes de prolifération au cours de l’érythropoïèse, nous avons choisi d’étudier Myb, une cible du complexe LDB1, étudié auparavant dans le laboratoire. Nous avons testé trois facteurs : ZEB1, OGT et RNF12, en tant que candidats dans la répression de Myb. Nous avons montré que RNF12 est le seul facteur intervenant dans la transcription de Myb. RNF12 régule Myb probablement par une modification de complexes épigénétiques. / Every second about 2 million erythrocytes are produced in the adult human body, through a process called erythropoiesis. Erythropoiesis is controlled by a highly regulated balance between proliferation and differentiation. Expression of genes responsible for cell proliferation and differentiation is controlled external (such as cytokines) and internal (such as metabolic microenvironment and transcription factors). Transcription factors bind DNA and recruit co-factors generating transcriptional complexes. The LDB1 complex has a key role in the balance between erythroid proliferation vs. differentiation, since it regulates genes involved in both processes. During my Ph.D., we investigated the molecular mechanisms that LDB1 employs to regulate genes with divergent function. We first showed that in erythroid progenitors, differentiating genes, also known as erythroid markers, are primed. Gene priming consists of genes expressed in low basal but significant levels in progenitors, which can rapidly be activated during differentiation. We showed that in progenitors, ETO2, IRF2BP2 and NCOR1, bind the LDB1 complex therefore generating a priming complex. During differentiation, binding of the repressive (ETO2-IRF2BP2-NCOR1) co-factors to the LDB1 complex, is destabilized and genes become active. In genes involved in erythroid proliferation, we observed that LDB1 is destabilized, a feature leading to gene silencing. We used Myb, as a model of gene silencing in the context of regulation by the LDB1 complex. We tested three transcription factors: ZEB1, OGT and RNF12, as candidates in gene silencing. Among these factors, only RNF12 regulates Myb expression, probably through modifications of epigenetic silencers (Polycomb/MLL).

L'imagerie médicale joue désormais un rôle central tant en recherche fondamentale sur le développement des maladies que dans l'aide au diagnostic des pathologies. Il existe plusieurs techniques ou modalités d'imagerie qui permettent de visualiser de façon non invasive des corps biologiques et d'en fournir leurs propriétés structurelles et fonctionnelles. Un des problèmes majeurs rencontré est de pouvoir analyser et traiter ces techniques d'imagerie dans un référentiel commun. Ce problème, connu sous le nom de recalage ou registration, consiste en une estimation d'une transformation géométrique permettant la superposition spatiale des caractéristiques correspondantes entre les images. Deux contextes d'application peuvent être distingués : Le recalage monomodal qui traite les séquences temporelles d'images provenant de la même modalité et le recalage multimodal qui traite la mise en correspondance d'images venant de différentes modalités. Le laboratoire TomOptUs de l'Université de Sherbrooke a développé un lit multimodal, avec marqueurs fiduciaux, destiné à accueillir un petit animal pour des prises de mesures avec différentes modalités. Il est donc intéressant de recaler ces modalités en utilisant l'information basée sur les attributs géométriques ou sur l'intensité des pixels ou voxels. Le laboratoire a aussi développé un système laser-scanner permettant de mesurer le relief d'un objet ou d'un animal afin d'obtenir des images profilométriques. Avec ces images, il devient possible de faire un recalage de surface avec d'autres modalités d'imagerie dans la mesure où on veut obtenir le profil extérieur de l'animal afin de faire une reconstruction interne 3D. Le cadre de cette recherche consiste à développer un programme informatique permettant de répondre au besoin du laboratoire en matière de recalage d'image à l'aide de marqueurs fiduciaux et de recalage d'images profilométriques. Le présent document couvre la théorie et les algorithmes utilisés ainsi que la conception informatique détaillée permettant d'obtenir des résultats concluants.

Ce mémoire présente l'analyse sémantique et le traitement lexicographique d'un sous-groupe d'unités lexicales qui ont la particularité de pouvoir jouer, dans certains de leurs sens, un rôle sur le plan énonciatif. Les unités à l'étude sont les suivantes : sérieux, sérieusement, 'blague à part ', 'pas de farce ' ,'pas de joke ', 'pour vrai ', 'sans blague ', 'sans farce ', 'sans joke ' et 'sans rire '. Lorsqu'elles sont employées comme marqueurs discursifs, ces unités servent au locuteur à indiquer sa présence et sa subjectivité dans l'acte d'énonciation, notamment en lui permettant d'insister sur le fait qu'il ne produit pas à la légère un énoncé donné. Le point de départ de notre étude est le mot sérieux qui a récemment acquis, en français parlé, une fonction discursive par un processus de pragmaticalisation, à première vue inusité pour un adjectif. La recherche, qui adopte une perspective polysémique du sens, prend appui sur les travaux effectués dans le cadre de la lexicologie explicative et combinatoire.

Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde, en raison d'un diagnostic à un stade avancé (IIIB et IV) et d'un pronostic sombre. Si les principaux facteurs de risques sont connus depuis de nombreuses décennies comme le tabagisme actif et les expositions professionnelles (amiante), 10 à 20 % de patients sont des non-fumeurs. Dans cette population, les étiologies restent plus controversées. Au niveau histologique, l'adénocarcinome est devenu le type histologique le plus fréquent et son association avec les facteurs de risque (tabagisme, exposition à l'amiante) fait débat. De même, la localisation tumorale est différente selon l'exposition aux différents facteurs de risque. Enfin, la survie du cancer bronchique semble être différente selon le sexe ou le statut tabagique. Suivant les expositions et les populations, les mécanismes de carcinogénèse diffèrent. C'est dans ce contexte, que notre étude a été menée sur une cohorte de 1493 patients atteints de cancer bronchique afin d'identifier des populations à risque et de mieux comprendre les voies de la carcinogénèse bronchique. / Lung cancer is the leading cause of death in the world. Most lung cancer are diagnosed at an advanced stage (IIIB and IV), with a poor prognosis. The main risk factors are well known like active smoking, and occupational exposure (asbestos), but 10 à 20% occur in never smokers. In this population, various studies have been conducted in order to identify possible risk factors, and although many have been identified, none seem to explain more than a small percentage of the cases. According to the histological types, adenocarcinoma is now the more frequent type, and its association with the main risk factors (tobacco exposure, asbestos exposure) is still studied. The tumoral location is associated with the exposure to the risk factors. Finally, the survival seems to be different between gender, and between smokers, and never smokers. All these characteristics are perhaps associated with different pathways of carcinogenesis. In this context, we have analyzed a cohort of 1493 patients with lung cancer in order to identify phenotypic markers, and to understand the mechanisms of the lung carcinogenesis.

L’objectif de ce travail est de vérifier l’hypothèse selon laquelle les troubles olfactifs peuvent êtres des marqueurs de la dépression et différencier entre dépression unipolaire et dépression bipolaire. Dans ce projet, nous avons évalué et comparé les capacités olfactives de plusieurs groupes de sujets : patients en dépression unipolaire ou bipolaire, symptomatique ou en rémission, ainsi que des témoins sains. Nos résultats confirment la présence de marqueurs olfactifs d’état (seuil et mémoire olfactive, identification des odeurs), et de trait (jugement hédonique et émotionnel) de la dépression unipolaire et des marqueurs d’état (mémoire olfactive) et de trait (jugement hédonique et émotionnel, identification des odeurs et mémoire olfactive) de la dépression bipolaire. Nous avons aussi trouvé des marqueurs de différenciation des dépressions unipolaire et bipolaire (jugement hédonique). Il s’agit de la première étude différenciant la dépression unipolaire de la dépression bipolaire à travers les marqueurs sensoriels. D’autres études sont nécessaires afin de montrer l’utilité de l’olfaction dans la prise en charge des troubles de l’humeur. / The objective of this research was to test the hypothesis that olfactory dysfunctions can constitute potential markers of depression, and that they help differentiating between unipolar and bipolar depression. In this project, we evaluated and compared the olfactory capacities of healthy controls and patients with unipolar and bipolar depression, in symtpomatic phases and in rémission. Our results confirmed the presence of state (olfactory threshold, olfaction memory and identification) and trait (hedonic and emotional ratings) markers of unipolar depresison and state (olfactory memory) and trait (hedonic and emotional rating, olfactory memory and identification) markers of bipolar depression. We identified an olfactory marker differentating between unipolar and bipolar depression (hedonic rating). This is the first study differentating unipolar depression from bipolar one through a sensory marker. Further studies are needed to show the utility of olfaction in the treatment of mood disorders.

L'évolution des plantes à fleurs est remarquable par la vitesse et l'étendue de la diversification qui l'accompagne. La variabilité génétique qui découle de cette diversification pourrait provenir de nombreux processus. Parmi ceux-ci, les éléments transposables (ET) ont été considérés comme l'un des agents les plus importants. Les ET peuvent constituer de grandes proportions des génomes de plantes (>80%) et joueraient un rôle important dans l'établissement de la diversité génétique. Notre travail contribue à la compréhension du rôle des ET dans l'évolution des génomes d'espèces du genre Coffea, genre qui appartient à la famille des Rubiacées. Plus précisément, l'objectif de l'étude était d'étudier l'impact d'ET actifs sur le génome de certaines espèces du genre Coffea. Les données obtenues ont été divisées en deux parties qui composent les deux chapitres de la thèse. Dans le premier chapitre, dix rétrotransposons (LTR-RTs) ont été identifiés et annotés dans le génome de C. canephora. Le profil de leur polymorphisme d'insertion a été analysé à l'aide des approches IRAP et REMAP chez plusieurs génotypes des espèces C. canephora (18) et C. eugenioides ( 5), qui sont les espèces parentales de l'allotétraploïde, C. arabica (21). Les résultats soulignent la dynamique évolutive de ces éléments dans ces espèces, ainsi que leur transmission. Nos résultats montrent également des modifications de la structure du génome de l'hybride. Dans la seconde partie est constitué par une analyse complète de la répartition et de l'évolution d'un rétrotransposon particulier : Copia25. Ces analyses, menées in silico et in vitro, ont montré que ce LTR-RT est largement distribué au sein de la famille des Rubiacées et qu'il est également présent chez d'autres espèces proches ou bien plus éloignées phylogénétiquement (Asterides, Rosides ou Monocotylédones). Une situation particulière est constituée par la relation étroite qui existe entre les séquences de Copia25 identifiées dans le genre Musa, monocotylédone, et dans le genre Ixora, dicotylédones de la famille des Rubiacées. Nos résultats révèlent la complexité de la dynamique évolutive de Copia25 chez les angiospermes qui implique plusieurs processus incluant un mécanisme de conservation de la séquence, un « turnover » rapide, des pertes stochastiques et le transfert horizontal.L'article présenté dans le dernier chapitre a été accepté avec modifications par la revue « Plant Molecular Biology ». il est actuellement en cours de révision pour être renvoyé prochainement en vue de son acceptation définitive. / The evolutionary history of the flowering plants is remarkable for its rapid and extensive diversification. The background of the genetic variability for this diversification is originated by numerous processes, among them the transposable elements (TEs) have been considered as one of the most important agents. TEs may compose large amounts of plant genomes and might play important roles in the promotion of genetic diversity. Our study contributes for the understanding of TEs impact on the genome of Coffea species. Coffea is a genus that belongs to the Rubiaceae family. The goal of the study was to investigate the occurrence and diversity of active TEs in Coffea species and the data obtained were divided in two parts that compose the two chapters of the thesis. In the first chapter, ten retrotransposons with LTRs (LTR-RTs) were annotated in the C. canephora genome and had their insertion polymorphism profile analyzed, using the IRAP (inter-retrotransposon-amplified polymorphism) and REMAP (Retrotransposon-microsatellite amplified polymorphism) methods, in genotypes the progenitor species, C. canephora (18) and C. eugenioides (5), and the allotetraploid hybrid, C. arabica. The results outline the evolutionary dynamics of these elements in the species, as well as their inheritance. Our results also suggest the occurrence of genomic structural changes mediated by the LTR-RTs in the hybrid. And, the second part constitutes a wide analysis of the distribution and evolution of a particular LTR-RT, Copia25. In silico and in vitro analyses showed that Copia25 is widely distributed among the Rubiaceae family and that it is also present in other distantly related species belonging to asterids, rosids and monocots. A particular situation is the closer relationship between the Copia25 sequences of Musa, a monocot, and Ixora, a dicot species (Rubiaceae). Our results disclose the complexity of the evolutionary dynamics of Copia25 in angiosperm involving several processes including sequence conservation, rapid turnover, stochastic losses and horizontal transfer. The article presented in the last chapter was accepted for publication after modifications in “Plant Molecular Biology”, it is at the present under correction to be soon sent back for final approval.

Ces travaux étudient l'impact de la solubilité dans l'eau du phosphore (P) chez l'animal. L'alimentation phosphorée des animaux à été extrême puisque 70% de P de la ration a été apportée par des sources inorganiques (monocalcique= soluble et bicalcique= insoluble). Ces situations ne sont pas représentatives des conditions d'élevage où, le P inorganique représente une moindre proportion de P total de la ration. La chèvre laitière a été utilisée comme modèle animal. L'objectif de la première étude a été de déterminer, l'impact de la solubilité de P sur l'activité fermentaire et les variations de la teneur en P des bactéries associées aux phases liquide et solide. Ce travail rapporte pour première fois le taux de sortie de P du rumen de même que les variations de la teneur en P des bactéries. La deuxième étude a eu comme objectif de déterminer l'effet de la solubilité de P sur son utilisation digestive et métabolique et de préciser le cycle de mobilisation et restauration osseuse au cours d'un cycle complet de lactation. L'effet de la solubilité de P a été observé sur l'activité bactérienne (représenté par les cinétiques des acides gras volatils). Les bactéries associes à la phase liquide ont été les plus affectées par la différence de solubilité. Les bactéries semblent s'adapter aux variations des concentrations en P. L'utilisation digestive et métabolique des phosphates n'a pas montré de différences associées à la solubilité, mais au stade de lactation. Des différences des concentrations du marqueur de résorption osseuse (cross links de collagène type I) ont été observées. Ces différences pourraient être attribuées à une utilisation métabolique différente. Des recherches complémentaires sont nécessaires pour préciser la cinétique de P dans le rumen et du métabolisme des bactéries ruminales. La chèvre laitière présente des différences adaptatives pour augmenter l'absorption apparente de P au début de lactation, tandis que chez la brebis, l'adaptation est observée vers mi lactation.

Thèse doctorat : Ecotoxicologie : Metz : 2000. / Thèse soutenue sur ensemble de travaux. Bibliogr. Index.

Thèse doctorat : Sciences : Strasbourg 1 : 2006. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Notes bibliogr.