No Brasil, os medicamentos genéricos e similares devem ser submetidos a ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência para comprovação de sua intercambiabilidade com o medicamento referência. Nestes ensaios, o medicamento genérico, ou similar, é comparado com o medicamento referência em um estudo cruzado, mas não é comparado com outros genéricos ou similares do mercado. Desta forma, podemos afirmar que todo medicamento genérico ou similar é intercambiável com o medicamento de referência, mas não temos informações sobre a intercambiabilidade de um genérico com outro genérico ou com um similar. Entretanto, é comum que os pacientes substituam não apenas medicamento de referência pelo genérico ou similar correspondente, mas também um genérico por outro genérico, ou um genérico por um similar. Assim sendo, a questão que se coloca é se essas substituições entre genéricos e entre genérico e similar, podem gerar problemas de eficácia e/ou segurança para os pacientes. Para tentar responder essa questão foi proposta uma análise estatística, a meta-análise, onde seria possível avaliar a biodisponibilidade relativa/ bioequivalência entre genéricos, entre similares ou genérico e similar a partir dos resultados dos ensaios em que estes medicamentos foram comparados ao referência. Assim, o objetivo do estudo proposto foi aplicar técnicas estatísticas de meta-análise na avaliação da intercambiabilidade entre diferentes medicamentos similares de um mesmo medicamento referência. Amoxicilina foi escolhida como fármaco modelo para este estudo. Foram realizados três estudos de bioidisponibilidade relativa do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto para comparar os produtos (T1, T2, T3) a três diferentes lotes do produto de referência (R1, R2, R3). Os resultados destes ensaios revelaram que os três produtos foram bioequivalentes e intercambiáveis ao produto de referência. A meta-análise foi então aplicada para avaliar a intercambiabilidade entre os produtos T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil ®) e T3 (amoxicilina FUNED) utilizando os parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASC0-t obtidos dos estudos clínicos 1, 2 e 3, independentes. Os resultados obtidos na meta-análise demonstraram que os produtos testes T1, T2 e T3 apresentam valores de extensão de absorção semelhantes, pois, na comparação entre a ASC0-t dos três produtos observa-se que os intervalos de confiança 90% encontram-se dentro dos limites de 80 - 125% para todas as comparações (T1xT2, T2xT3 e T1xT3). Porém, na avaliação do parâmetro farmacocinético Cmax, observou-se diferença de velocidade de absorção na comparação entre os produtos T2 e T3, com intervalo de confiança 90% fora dos limites estabelecidos e, conseqüentemente, rejeição da possibilidade de intercambiabilidade entre estes dois produtos. Conclui-se que a meta-análise de ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência é uma ferramenta valiosa no aperfeiçoamento da política de medicamentos no Brasil. / In Brazil, generic and similar pharmaceutical products must be submitted to bioequivalence assays for evidence of interchangeability with the reference product. In these assays, the generic, or similar product, is compared to the reference one, but it is not compared to other generic or similar product in the market. In such a way, we can affirm that every generic or similar product is interchangeable with the reference product, but we don´t have any information on the interchangeability between generic and similar products. Usually, patients will not only substitute reference products for the generic or similar correspondent, but also a generic for another generic, or a generic for a similar. Thus, the question for discussion is if substitutions between generics or between generic and similar can guarantee effectiveness and security to patients. In order to try to answer this question a meta-analysis procedure was proposed to evaluate the relative bioavailability between generics, similars or generic and similar products from the results of the assays where these medicines had been compared with the reference product. The objective of this study was to apply the meta-analysis procedure to the results of three bioequivalence studies to evaluate the interchangeability between different similar products of the same reference product. Amoxicillin was chosen as the model drug for this study. Three bioequivalence assays, with a quantitative, randon, crossover and open design were conducted to compare three tests products (T1, T2, T3) to three lots of the reference products (R1, R2, R3). Results from these assays showed that all three test products were bioequivalent and interchangeable to the reference product. Meta-analysis was then applied to evaluate the interchangeability between products T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil®) and T3 (amoxicilina FUNED) using pharmacokinetic parameter Cmax, and AUC0-t, from the independent assays. Results demonstrated that test products T1, T2 and T3 present similar values of extension of absorption and 90% confidence intervals for AUC0-t were included in the 80 - 125% limits for all comparison (T1xT2, T2xT3 and T1xT3). However, for the pharmacokinetic parameter Cmax, a difference between products T2 and T3, with 90% confidence intervals outside the established limits and rejection of the possibility of interchangeability between these two products. It was concluded that meta-analysis procedures of bioequivalence assays is a valuable tool to improve brazilian health policy.

Submitted by Franciele Moreira (francielemoreyra@gmail.com) on 2018-04-19T15:22:11Z No. of bitstreams: 2 Tese - Danielle Katharine Petsch - 2018.pdf: 6114628 bytes, checksum: f05e8c7a9a2b8dc23bd5a1e1cc003c83 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-04-23T11:41:56Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Danielle Katharine Petsch - 2018.pdf: 6114628 bytes, checksum: f05e8c7a9a2b8dc23bd5a1e1cc003c83 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-23T11:41:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Danielle Katharine Petsch - 2018.pdf: 6114628 bytes, checksum: f05e8c7a9a2b8dc23bd5a1e1cc003c83 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-03-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The increase in similarity among communities is a process known as biotic homogenization. In freshwater ecosystems, biotic homogenization may be promoted by different natural (e.g. flood pulse) and human (e.g. land use) causes. In the first chapter, I reviewed the main causes and consequences of freshwater homogenization. In the second chapter, using an experimental approach, I showed that habitat simplification may cause homogenization of periphytic algae, but the results depended on how dissimilarity was estimated. In the third chapter, using zooplankton and macrophytes data, I showed that floods homogenized individual lakes across time but did not make the lakes spatially more similar. In the fourth chapter, I demonstrated that taxonomic beta diversity of aquatic insects was higher among tropical streams but functional beta diversity was higher among boreal streams. The increase of environmental harshness and decrease of environmental heterogeneity did not cause taxonomic or functional homogenization of aquatic insects among tropical or boreal streams. Finally, in the fifth chapter, I found in a meta-analysis that human modified streams have low species richness and equitability, although a distinct species composition regarding to reference streams. However, land-use changes did not cause biotic homogenization. Although the effects of possible biotic homogenization causes are still controversy, we recommend that biodiversity studies should include beta diversity to better understand mechanisms structuring communities under pressure of human or natural disturbances. / O aumento da similaridade entre comunidades é um processo conhecido como homogeneização biótica. Em ecossistemas aquáticos continentais a homogeneização biótica pode ser promovida por diversas causas naturais (e.g. pulso de inundação) e antrópicas (e.g. modificações do uso do solo). No primeiro capítulo, revisei as principais causas e consequências da homogeneização de biotas aquáticas continentais. No segundo capítulo, por meio de um experimento, demonstrei que a simplificação de habitats pode causar homogeneização de algas perifíticas, embora o resultado dependa da forma como se estima a homogeneização. No terceiro capítulo, usando dados de zooplâncton e macrófitas, mostrei que as cheias homogeneizaram uma mesma lagoa ao longo do tempo, mas não tornam lagoas mais similares espacialmente. No quarto capítulo demonstrei que a diversidade beta taxonômica de insetos aquáticos foi maior entre riachos tropicais enquanto a diversidade beta funcional foi maior entre riachos boreais. O aumento da degradação ambiental e redução na heterogeneidade de habitat relacionados ao uso do solo não causaram homogeneização taxonômica nem funcional dos insetos aquáticos em riachos tropicais ou boreais. Por fim, no quinto capítulo, observei em uma meta-análise que riachos modificados possuem menor riqueza e equitabilidade além de uma diferente composição de espécies em relação aos riachos mais conservados. No entanto, modificações no uso do solo não causaram homogeneização biótica. Embora os efeitos de possíveis causas de homogeneização de biotas aquáticas sejam ainda controversos, recomendamos que estudos sobre biodiversidade incluam a diversidade beta para uma melhor compreensão dos mecanismos que estruturam as comunidades frente a distúrbios antrópicos ou naturais.

No Brasil, os medicamentos genéricos e similares devem ser submetidos a ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência para comprovação de sua intercambiabilidade com o medicamento referência. Nestes ensaios, o medicamento genérico, ou similar, é comparado com o medicamento referência em um estudo cruzado, mas não é comparado com outros genéricos ou similares do mercado. Desta forma, podemos afirmar que todo medicamento genérico ou similar é intercambiável com o medicamento de referência, mas não temos informações sobre a intercambiabilidade de um genérico com outro genérico ou com um similar. Entretanto, é comum que os pacientes substituam não apenas medicamento de referência pelo genérico ou similar correspondente, mas também um genérico por outro genérico, ou um genérico por um similar. Assim sendo, a questão que se coloca é se essas substituições entre genéricos e entre genérico e similar, podem gerar problemas de eficácia e/ou segurança para os pacientes. Para tentar responder essa questão foi proposta uma análise estatística, a meta-análise, onde seria possível avaliar a biodisponibilidade relativa/ bioequivalência entre genéricos, entre similares ou genérico e similar a partir dos resultados dos ensaios em que estes medicamentos foram comparados ao referência. Assim, o objetivo do estudo proposto foi aplicar técnicas estatísticas de meta-análise na avaliação da intercambiabilidade entre diferentes medicamentos similares de um mesmo medicamento referência. Amoxicilina foi escolhida como fármaco modelo para este estudo. Foram realizados três estudos de bioidisponibilidade relativa do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto para comparar os produtos (T1, T2, T3) a três diferentes lotes do produto de referência (R1, R2, R3). Os resultados destes ensaios revelaram que os três produtos foram bioequivalentes e intercambiáveis ao produto de referência. A meta-análise foi então aplicada para avaliar a intercambiabilidade entre os produtos T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil ®) e T3 (amoxicilina FUNED) utilizando os parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASC0-t obtidos dos estudos clínicos 1, 2 e 3, independentes. Os resultados obtidos na meta-análise demonstraram que os produtos testes T1, T2 e T3 apresentam valores de extensão de absorção semelhantes, pois, na comparação entre a ASC0-t dos três produtos observa-se que os intervalos de confiança 90% encontram-se dentro dos limites de 80 - 125% para todas as comparações (T1xT2, T2xT3 e T1xT3). Porém, na avaliação do parâmetro farmacocinético Cmax, observou-se diferença de velocidade de absorção na comparação entre os produtos T2 e T3, com intervalo de confiança 90% fora dos limites estabelecidos e, conseqüentemente, rejeição da possibilidade de intercambiabilidade entre estes dois produtos. Conclui-se que a meta-análise de ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência é uma ferramenta valiosa no aperfeiçoamento da política de medicamentos no Brasil. / In Brazil, generic and similar pharmaceutical products must be submitted to bioequivalence assays for evidence of interchangeability with the reference product. In these assays, the generic, or similar product, is compared to the reference one, but it is not compared to other generic or similar product in the market. In such a way, we can affirm that every generic or similar product is interchangeable with the reference product, but we don´t have any information on the interchangeability between generic and similar products. Usually, patients will not only substitute reference products for the generic or similar correspondent, but also a generic for another generic, or a generic for a similar. Thus, the question for discussion is if substitutions between generics or between generic and similar can guarantee effectiveness and security to patients. In order to try to answer this question a meta-analysis procedure was proposed to evaluate the relative bioavailability between generics, similars or generic and similar products from the results of the assays where these medicines had been compared with the reference product. The objective of this study was to apply the meta-analysis procedure to the results of three bioequivalence studies to evaluate the interchangeability between different similar products of the same reference product. Amoxicillin was chosen as the model drug for this study. Three bioequivalence assays, with a quantitative, randon, crossover and open design were conducted to compare three tests products (T1, T2, T3) to three lots of the reference products (R1, R2, R3). Results from these assays showed that all three test products were bioequivalent and interchangeable to the reference product. Meta-analysis was then applied to evaluate the interchangeability between products T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil®) and T3 (amoxicilina FUNED) using pharmacokinetic parameter Cmax, and AUC0-t, from the independent assays. Results demonstrated that test products T1, T2 and T3 present similar values of extension of absorption and 90% confidence intervals for AUC0-t were included in the 80 - 125% limits for all comparison (T1xT2, T2xT3 and T1xT3). However, for the pharmacokinetic parameter Cmax, a difference between products T2 and T3, with 90% confidence intervals outside the established limits and rejection of the possibility of interchangeability between these two products. It was concluded that meta-analysis procedures of bioequivalence assays is a valuable tool to improve brazilian health policy.

O mastocitoma (MCT) é um dos tumores mais frequentes em cães, compreendendo de 16 a 21% de todas as neoplasias cutâneas nesta espécie. A graduação histológica é considerada o padrão ouro na avaliação prognóstica dos MCTs, porém seu comportamento biológico variado ressalta a necessidade de métodos complementares para uma avaliação precisa. Atualmente, identifica-se na literatura indexada uma série de estudos propondo novos marcadores moleculares como fatores prognósticos em MCTs caninos, porém poucos estão consolidados na rotina clínica e/ou diagnóstica. Assim, este trabalho teve como objetivo principal investigar o valor prognóstico de marcadores imunohistoquímicos publicados em artigos científicos através de uma revisão sistemática e meta-análise, assim como avaliar o valor prognóstico do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) em MCTs caninos. O processo de revisão sistemática se iniciou com 124 estudos identificados em 5 bases de dados e, após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, 7 artigos foram selecionados para a meta-análise. Os resultados demonstraram que o marcador de proliferação celular Ki67 pode ser considerado um bom fator prognóstico nos MCTs caninos. Porém, a baixa qualidade dos artigos e a insuficiência de dados publicados impossibilitaram a avaliação de outros marcadores, incluindo o receptor de tirosina quinase KIT. No estudo retrospectivo, a imunoexpressão dos marcadores KIT, Ki67 e VEGF foi avaliada em MCTs cutâneos de 43 cães. O marcador Ki67 apresentou correlação significativa com a taxa de mortalidade e sobrevida e o marcador KIT apresentou diferença significativa de sobrevida entre o padrão membranoso e citoplasmático difuso, porém não foram observadas diferenças no VEGF. Em conclusão, estes estudos validaram os marcadores de proliferação celular Ki67 e o receptor de tirosina quinase KIT como principais fatores prognósticos em MCTs caninos, enquanto o VEGF não foi indicado. Por fim, a revisão sistemática permitiu uma análise crítica da qualidade dos trabalhos publicados na área, ressaltando a importância da padronização de metodologias analíticas e da documentação completa de dados clínicos, patológicos e estatísticos empregados em estudos controlados na oncologia veterinária. / Mast cell tumor (MCT) is one of the most frequent tumors in dogs, accounting for 16 to 21% of all cutaneous tumors in this species. Histological grading is considered the standard evaluation method to access the prognostic of MCTs. However, its varied biological behavior highlights the need of complementary methods for an accurate evaluation. Currently, a number of studies proposing new molecular markers as prognostic factors in canine MCTs is identified in the indexed literature, but few are consolidated in the clinical and/or diagnostic routine. The aim of this study was to investigate the prognostic value of immunohistochemical markers published in scientific articles through a systematic review and meta-analysis, as well as to evaluate the prognostic value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in canine MCTs. The systematic review process has started with 124 studies identified in 5 databases and, after applying the inclusion and exclusion criteria, 7 articles were selected for the meta-analysis. The results demonstrated that the cell proliferation marker Ki67 can be considered a good prognostic factor in canine MCTs. However, poor quality of the articles and insufficient published data made it impossible to evaluate other markers, including the tyrosine kinase receptor KIT. In the retrospective study, immunoexpression of KIT, Ki67 and VEGF markers was evaluated in cutaneous MCTs from 43 dogs. The Ki67 marker showed a significant correlation with the mortality and survival rates, and the KIT marker showed a significant difference in survival between the membranous and diffuse cytoplasmic patterns groups, but no differences were observed in VEGF. In conclusion, these studies validated the cell proliferation marker Ki67 and the KIT tyrosine kinase receptor as major prognostic factors in canine MCTs, whereas VEGF was not indicated. Finally, the systematic review allowed a critical analysis of the quality of the published studies in this area, emphasizing the importance of the standardization of analytical methodologies and the complete documentation of clinical, pathological and statistical data used in controlled studies in veterinary oncology.

Objetivo: investigar o efeito de intervenções com treinamento resistido sobre a força muscular e densidade mineral óssea nos sítios de maior ocorrência de fraturas relacionadas a osteoporose em mulheres no estágio de vida após a menopausa. Metodologia: estudo de atualização por meio de revisão sistemática de ensaios controlados randomizados e meta-análise nas bases de dados do Colégio Americano de Medicina Esportiva e da Biblioteca Cochrane no período compreendido entre os anos de 1985 e fevereiro de 2005. Resultados: foram encontrados vinte e seis estudos que atenderam os critérios de inclusão, realizados nos países Alemanha, Austrália, Áustria, Canadá, China, Estados Unidos, França, e Japão, com um total de 2300 mulheres com idades entre os 40 e 92 anos. Intervenções com treinamento resistido apresentaram resultados estatisticamente significantes sobre a força muscular e a densidade mineral óssea nos sítios vértebras lombares, fêmur (triângulo de Ward/trocanter) e quadril total. Conclusão: treinamento resistido mostrou ser capaz de prover estímulo para aumentar força muscular e formação óssea, influenciando os fatores de risco relacionados com osteoporose e quedas seguidas de fratura em mulheres no estágio de vida após a menopausa. / Objective: to investigate the effect of interventions with resistance training on muscular strength and bone mineral density in the sites of larger occurrence of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Methodology: updating study through systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis in the databases of the American College of Sports Medicine and the Cochrane Library was conducted from 1985 up to and including February 2005. Results: twenty-six studies met the inclusion criteria from the Germany, Australia, Austria, Canada, China, United States, France and Japan, with a total of 2300 women aged 40 and 92 yrs. Interventions with resistance training showed results statistically significant on the muscular strength and bone mineral density of the lumbar spine, femur (Ward/ trochanter) and total hip. Conclusion: resistance training markedly influences osteoporotic risk factors concerning falls (muscular strength) and bone mineral density in postmenopausal women.

O Acordo de Paris preconiza que cada país descreva e comunique suas ações climáticas pós-2020. Neste contexto, as Curvas de Custo Marginal de Abatimento (MACC) podem ser úteis aos países e aos tomadores de decisão, pois mostram de forma clara o custo (em unidades monetárias por massa de CO2e) para a implementação de tecnologias de mitigação de emissões de gases do efeito estufa (GEE) e o seu potencial de redução de emissões associado (em massa de CO2e). As MACC podem ser utilizadas para qualquer unidade política, como: país, cidade ou estado. Podem, também, ser aplicadas a diversas áreas, tais como: transporte, construção, poluição do ar, agricultura ou indústria. Diante desta diversidade de estudos e aplicações, o objetivo do presente trabalho foi desenvolver uma metodologia de adaptação de MACC, de estudos publicados na literatura, para qualquer unidade política ou ano de interesse. Isto permitirá a \"reutilização\" destas MACC, porém sem a necessidade da realização de novos estudos. O desenvolvimento da metodologia de adaptação prescindiu de uma meta-análise e harmonização de dados da literatura. A metodologia desenvolvida foi aplica ao Brasil, considerando os subsetores industriais de cimento e de siderurgia. Ela foi, também, implementada no software Access® (e denominada re-MACC) para que todo o processo de adaptação das MACC pudesse ser realizado automaticamente. Analisando um total de 178 tecnologias de baixo carbono para os subsetores de cimento e de siderurgia, o resultado mostrou que seria possível reduzir, em 2014, aproximadamente 52,4% das emissões de CO2e, gerando uma economia monetária de 1.835 US$/tCO2e, caso o Brasil as adotasse. A metodologia foi capaz de harmonizar dados para qualquer unidade política ou ano de interesse, todavia refinamentos são necessários para torná-la ainda mais acurada / The Paris Agreement calls on each country to describe and report on its climate actions post-2020. In this context, the Marginal Abatement Cost Curves (MACC) can be useful to countries and decision makers as they clearly show the cost (in monetary units per mass of CO2e) for the implementation of greenhouse gas (GHG) emission mitigation technologies and their associated emission reduction potential (in mass of CO2e). They can be used for any jurisdiction, such as country, city or state. They can also be applied to several areas, such as: transportation, buildings, air pollution, agriculture or manufacturing. In view of this diversity of studies and applications, the objective of the present work was to develop a methodology for adapting MACC, from studies published in the literature, to any jurisdiction or year of interest. This work allows for \"re-using\" these MACC, but without the need for new studies. The development of the methodology is based on a meta-analysis and harmonization of literature data. The methodology was applied to Brazil, considering the industrial cement and steel subsectors. It was implemented in the Access® software (and called re-MACC) so the MACC adaptation process could be performed automatically. Analyzing a total of 178 low-carbon technologies for the Brazilian industrial subsectors of cement and steel, the result showed that it would be possible to reduce by approximately 52.4% of CO2e emissions by 2014, generating monetary savings of 1,835 US$/tCO2e. The methodology proved to be capable in harmonizing the data, however further refinements are needed to make it even more accurate

Submitted by Rosangela Silva (rosangela.silva3@unioeste.br) on 2017-08-31T13:02:14Z No. of bitstreams: 2 Danielly Chierrito de Oliveira.pdf: 1654466 bytes, checksum: 1e641a0f50b2b80f1b9a9250eaeb58a2 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-31T13:02:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Danielly Chierrito de Oliveira.pdf: 1654466 bytes, checksum: 1e641a0f50b2b80f1b9a9250eaeb58a2 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-11-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Introduction: The Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is considered a neurobiological disorder characterized by symptoms of inattention, disorganization, hyperactivity and impulsiveness, and is diagnosed in about 2.5% to 3.4% in adults individuals. The choice of appropriate medical treatment should be based on reliable and quality evidences. Objectives: Gather evidences of safety and tolerability of the drugs used in the treatment of ADHD in adult patients without comorbidities associated. Methodology: A systematic review was conducted in the databases Medline, Scopus, Science Direct, The Cochrane Library, Web of Science, Scielo, Psyc Info and International Pharmaceutical Abstracts and updated in June 2016. We included randomized, double-blind and parallel trials, which evaluated the safety and tolerability of the drugs used in the treatment for ADHD. The adverse events reported with the use of atomoxetine were grouped by systems, according to the changes induced in individuals in accordance with MedDRA® dictionary. For traditional meta-analysis of dichotomous outcomes were calculated effect of measures such as odds ratio (OR) with 95% confidence intervals, using the Mantel-Haenszel statistical method. Continuous outcomes were analyzed using standardized mean difference ± standard deviation, considering the statistical method Mean difference. Regarding the network meta-analysis, we used the Bayesian statistical model, adjusted chain Monte Carlo Markov. We considered effect of measures as OR with 95% credibility intervals and statistically significant p <0.05. Statistical analyzes were conducted with the assistance of Review Manager software, version 5.3 and Addis software, version 1.16.5. Results: In the first chapter, we evaluated safety and tolerability outcomes of treatment of ADHD with atomoxetine compared to placebo, from traditional meta-analysis, and chapter 2 safety outcomes related to five drugs through network meta-analysis. It was identified a total of 7487 articles and, from these, 6 (n = 2481) and 10 (n = 3006) were included for analysis in chapters 1 and 2, respectively. Considering the outcomes of the first chapter, which were grouped by system, most meta-analyzes of adverse events related to the nervous system, psychiatric, gastrointestinal, sexual, metabolic and general, as well as security considering vital signs showed difference statistically significant in favor of placebo. The tolerability outcomes showed that the highest number of abandonment of treatment by adverse events, statistically significant, occurred in the treated group (OR 0.37 [95% CI 0.23, 0.59]) and lack of efficacy in the placebo group (OR 1.86 [95% CI 1.26, 2.75]). Through the network meta-analysis, outcomes analyzed in chapter 2, statistically significant differences were observed in comparisons: Appetite decreased between atomoxetine and placebo (OR 0.15 [95% ICr 0.05; 0.38]) and mixed amphetamine salts extended-release and placebo (OR 0.06 [95% ICr 0.00; 0.51]); insomnia between atomoxetine and placebo (OR 0.48 [95% ICr 0.27; 0.88]) and mixed amphetamine salts extended-release and placebo (OR 0.23 [95% ICr 0.06, 0.76] ); somnolence between atomoxetine and methylphenidate OROS (OR 0.24 [95% ICr 0.06; 0.97]) and libido decreased between atomoxetine and placebo (OR 0.28 [95% ICr 0.08, 0.90]). Conclusions: It was possible to generate evidence on the safety and tolerability profile of drugs for ADHD, pointing out that atomoxetine compared to placebo is more associated with adverse events and therefore higher abandonment of treatment. Another aspect that evaluated the tolerability of these drugs was the abandonment for lack of efficacy, where the placebo group presents this outcome more often statistically confirmed. From meta-analysis network (chapter 2), it became clear that atomoxetine and mixed amphetamines salts extended-release are more involved with adverse events of appetite decreased and insomnia, and atomoxetine with somnolence and libido decreased. There are still some gaps to be filled and further studies involving these drugs and pharmacoeconomic analysis should be conducted to support health decision-making, directing for choosing the best treatment option. / Introdução: O Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH) é considerado um distúrbio neurobiológico, caracterizado por sintomas de desatenção, desorganização, hiperatividade e/ou impulsividade, diagnosticado em torno de 2,5% a 3,4% dos indivíduos adultos. A escolha do tratamento medicamentoso adequado deve se basear em evidências seguras e de qualidade. Objetivos: Reunir evidências de segurança e tolerabilidade dos medicamentos utilizados no tratamento do TDAH em pacientes adultos sem comorbidades associadas. Metodologia: Uma revisão sistemática foi realizada nas bases de dados Medline, Scopus, Science Direct, The Cochrane Library, Web of Science, Scielo, Psyc Info e International Pharmaceutical Abstracts e atualizada em junho de 2016. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, paralelos, que avaliaram a segurança e tolerabilidade de medicamentos utilizados para o tratamento do TDAH. Os eventos adversos relatados com o uso da atomoxetina foram agrupados por sistemas, de acordo com alterações provocadas nos indivíduos conforme dicionário MedDRA®. Para as meta-análises tradicionais de desfechos dicotômicos, foram calculadas medidas de efeito como odds ratio (OR), com intervalos de confiança de 95%, usando o método estatístico Mantel-Haenszel. Os desfechos contínuos foram analisados por diferença de média padronizada ± desvio padrão, considerando o método estatístico Mean difference. Em relação às meta-análises em rede, foi utilizado o modelo estatístico Bayesiano, ajustado com cadeia de Monte Carlo Markov. Foram consideradas medidas de efeito, como OR, com intervalos de credibilidade de 95%, e estatisticamente significativo p < 0,05. As análises estatísticas foram conduzidas com auxílio do software Review Manager, versão 5.3 e do software Addis, versão 1.16.5. Resultados: No primeiro capítulo, foram avaliados desfechos de segurança e tolerabilidade do tratamento do TDAH com atomoxetina comparado ao placebo, a partir de meta-análises tradicionais, e, no capítulo 2, desfechos de segurança relacionados a cinco medicamentos por meio de meta-análises em rede. Foi identificado um total de 7487 artigos e, destes, 6 (n = 2481) e 10 (n = 3006) foram incluídos para análises nos capítulos 1 e 2, respectivamente. Considerando os desfechos do primeiro capítulo, os quais foram agrupados por sistemas, a maioria das meta-análises de eventos adversos relacionados ao sistema nervoso, psiquiátrico, gastrointestinal, sexual, metabólico e gerais, assim como a de segurança considerando sinais vitais, apresentaram diferença estatisticamente significativa a favor do placebo. Os desfechos de tolerabilidade apontaram que o maior número de abandono por eventos adversos, estatisticamente significativo, ocorreu no grupo tratado (OR 0,37 [IC 95% 0,23; 0,59]) e por falta de eficácia no grupo placebo (OR 1,86 [IC 95% 1,26; 2,75]). Através das meta-análises em rede, desfechos analisados no capítulo 2, foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas comparações: Apetite diminuído entre atomoxetina e placebo (OR 0,15 [ICr 95% 0,05; 0,38]) e sais mistos de anfetaminas de liberação prolongada e placebo (OR 0,06 [ICr 95% 0,00; 0,51]); insônia entre atomoxetina e placebo (OR 0,48 [ICr 95% 0,27; 0,88]) e sais mistos de anfetaminas de liberação prolongada e placebo (OR 0,23 [ICr 95% 0,06; 0,76]); sonolência entre atomoxetina e metilfenidato OROS (OR 0,24 [ICr 95% 0,06; 0,97]) e libido diminuída entre atomoxetina e placebo (OR 0,28 [ICr 95% 0,08; 0,90]). Conclusões: Foi possível gerar evidências sobre o perfil de segurança e tolerabilidade de medicamentos para TDAH, apontando que a atomoxetina, quando comparada ao placebo, está mais associada a eventos adversos e, por isso, há maior abandono do tratamento. Outro aspecto que avaliou a tolerabilidade do mesmo foi o abandono por falta de eficácia, em que o grupo placebo apresentou este desfecho com maior frequência, comprovado estatisticamente. A partir de meta-análise em rede (capítulo 2), foi possível evidenciar que a atomoxetina e sais mistos de anfetaminas de liberação prolongada estão mais envolvidos com os eventos adversos apetite diminuído e insônia, e atomoxetina com sonolência e libido diminuída. Ainda há algumas lacunas a serem preenchidas e mais estudos envolvendo esses medicamentos e análises farmacoeconômicas devem ser conduzidas para subsidiar tomadas de decisão em saúde, direcionando para a escolha da melhor opção terapêutica.

O rebanho brasileiro de bovinos leiteiros é composto predominantemente por vacas mestiças criadas em condições tropicais. Os principais modelos usados no Brasil para a formulação e avaliação de dietas são norte-americanos e baseados nas exigências de vacas Holandesas em clima temperado. A principal contribuição do primeiro capítulo deste estudo foi o desenvolvimento e avaliação de um novo modelo para estimar a ingestão de matéria seca (IMS) de vacas mestiças. A nova equação de predição da IMS foi desenvolvida e avaliada usando um banco de dados com 161 médias de tratamentos provenientes de 38 estudos brasileiros publicados com vacas mestiças [n = 446 vacas, 16,60 ± 5,70 (DP) kg leite/dia]. O modelo proposto foi: IMS (kg/dia): [0,5552 (± 0,06636 EP) × LC4%G + 0,06332 (± 0,009455) × PV0,75] × [1 - e (- 0,7732 (± 0,7019) × (SEM - 1,629 (± 1,9313))) ]. O novo modelo apresentou maior acurácia (QMEP = 1,64, r2 = 0,88) na predição da IMS quando comparado com modelos norte-americanos. O novo modelo de predição da IMS pode ser aplicado na formulação de dietas para vacas leiteiras mestiças em condições tropicais. No capítulo 2, um estudo avaliou as novas atualizações das exigências nutricionais de bezerras leiteiras sugeridas por Van Amburgh e Drackley (2005) e inseridas em programa comercial (AMTS, Agricultural Modeling and Training Systems, AMTS.Cattle.ProTM Calf Model versão 3.5.8.0, 2015). Dados de 16 estudos brasileiros envolvendo 51 dietas para bezerros leiteiros (n = 485, peso ao desmane de 62,02 ± 10,16 kg) foram usados para avaliar os modelos do NRC (2001) e o AMTS. Nas condições do conjunto de dados do presente estudo, ambos os sistemas superestimaram o ganho calculado a partir da proteína disponível. O ganho de peso estimado pela energia disponível da dieta, foi superestimado em 19 g/dia quando calculado pelo NRC e subestimado em 68 g/dia quando calculado pelo AMTS. O ganho de peso possível a partir da energia disponível foi menor quando calculado pelo AMTS em relação ao NRC (2001). Para o conjunto de dados experimentais brasileiros, os ganhos de peso de bezerros foram 32% inferiores aos descritos na literatura para sistemas norte-americanos. As razões para esta discrepância precisam ser compreendidas, pois somente assim novos modelos poderão ser desenvolvidos e parametrizados para estimar o desempenho animal de forma mais acurada e precisa. / The Brazilian dairy herd is mainly made up of crossbred cows fed under tropical conditions. The main models in use to formulate and evaluate diets in Brazil are from North America. These models are based on the requirements of Holstein dairy cows under temperate climate. Therefore, the main contribution of this first Chapter was the development and evaluation of a new model to estimate dry matter intake (DMI) of crossbred dairy cows. The new DMI equation was developed and evaluated using a database with 161 treatment means from 38 published studies of Brazilian crossbred cows [n = 446 dairy cows, mean milk production of 16.60 ± 5.70 (SD) kg/day]. The new model showed higher DMI prediction accuracy (MSEP = 1.64, r2 = 0.88) than American models. Therefore, this model can be used in the formulation of diets for crossbred dairy cows under tropical conditions. In Chapter 2, we evaluated the updates on the nutritional requirements of dairy calves suggested by Van Amburgh and Drackley (2005) and inputted into Agricultural Modeling and Training Systems (AMTS, AMTS.Cattle.ProTM Calf Model version 3.5.8.0, 2015). Data from 16 previous Brazilian studies involving 51 diets for dairy calves (n = 485 calves, weaning weight of 62.02 ± 10.16 kg) were used to evaluate the Nutrient Requirements of Dairy Cattle - NRC (2001) and AMTS models. According to the data set from this study, both systems overestimated the gain calculated from the available protein. The weight gain estimated by the energy available from the diet was overestimated by 19 g/day when calculated by the NRC and underestimated by 68 g/day when calculated by AMTS. Weight gain estimated by the dietary energy of the AMTS system was lower than the NRC (2001). The Brazilian data set showed a calf gain around 32% lower than those described in U.S. dairy farms. The reasons for this discrepancy need to be understood, for only then can new models be developed and parameterized to estimate animal performance more accurately and precisely.

O mastocitoma (MCT) é um dos tumores mais frequentes em cães, compreendendo de 16 a 21% de todas as neoplasias cutâneas nesta espécie. A graduação histológica é considerada o padrão ouro na avaliação prognóstica dos MCTs, porém seu comportamento biológico variado ressalta a necessidade de métodos complementares para uma avaliação precisa. Atualmente, identifica-se na literatura indexada uma série de estudos propondo novos marcadores moleculares como fatores prognósticos em MCTs caninos, porém poucos estão consolidados na rotina clínica e/ou diagnóstica. Assim, este trabalho teve como objetivo principal investigar o valor prognóstico de marcadores imunohistoquímicos publicados em artigos científicos através de uma revisão sistemática e meta-análise, assim como avaliar o valor prognóstico do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) em MCTs caninos. O processo de revisão sistemática se iniciou com 124 estudos identificados em 5 bases de dados e, após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, 7 artigos foram selecionados para a meta-análise. Os resultados demonstraram que o marcador de proliferação celular Ki67 pode ser considerado um bom fator prognóstico nos MCTs caninos. Porém, a baixa qualidade dos artigos e a insuficiência de dados publicados impossibilitaram a avaliação de outros marcadores, incluindo o receptor de tirosina quinase KIT. No estudo retrospectivo, a imunoexpressão dos marcadores KIT, Ki67 e VEGF foi avaliada em MCTs cutâneos de 43 cães. O marcador Ki67 apresentou correlação significativa com a taxa de mortalidade e sobrevida e o marcador KIT apresentou diferença significativa de sobrevida entre o padrão membranoso e citoplasmático difuso, porém não foram observadas diferenças no VEGF. Em conclusão, estes estudos validaram os marcadores de proliferação celular Ki67 e o receptor de tirosina quinase KIT como principais fatores prognósticos em MCTs caninos, enquanto o VEGF não foi indicado. Por fim, a revisão sistemática permitiu uma análise crítica da qualidade dos trabalhos publicados na área, ressaltando a importância da padronização de metodologias analíticas e da documentação completa de dados clínicos, patológicos e estatísticos empregados em estudos controlados na oncologia veterinária. / Mast cell tumor (MCT) is one of the most frequent tumors in dogs, accounting for 16 to 21% of all cutaneous tumors in this species. Histological grading is considered the standard evaluation method to access the prognostic of MCTs. However, its varied biological behavior highlights the need of complementary methods for an accurate evaluation. Currently, a number of studies proposing new molecular markers as prognostic factors in canine MCTs is identified in the indexed literature, but few are consolidated in the clinical and/or diagnostic routine. The aim of this study was to investigate the prognostic value of immunohistochemical markers published in scientific articles through a systematic review and meta-analysis, as well as to evaluate the prognostic value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in canine MCTs. The systematic review process has started with 124 studies identified in 5 databases and, after applying the inclusion and exclusion criteria, 7 articles were selected for the meta-analysis. The results demonstrated that the cell proliferation marker Ki67 can be considered a good prognostic factor in canine MCTs. However, poor quality of the articles and insufficient published data made it impossible to evaluate other markers, including the tyrosine kinase receptor KIT. In the retrospective study, immunoexpression of KIT, Ki67 and VEGF markers was evaluated in cutaneous MCTs from 43 dogs. The Ki67 marker showed a significant correlation with the mortality and survival rates, and the KIT marker showed a significant difference in survival between the membranous and diffuse cytoplasmic patterns groups, but no differences were observed in VEGF. In conclusion, these studies validated the cell proliferation marker Ki67 and the KIT tyrosine kinase receptor as major prognostic factors in canine MCTs, whereas VEGF was not indicated. Finally, the systematic review allowed a critical analysis of the quality of the published studies in this area, emphasizing the importance of the standardization of analytical methodologies and the complete documentation of clinical, pathological and statistical data used in controlled studies in veterinary oncology.

Orientador: Leandro Gobbo Braz / Resumo: Introdução: A incidência de parada cardíaca (PC) pode ser utilizada como um indicador de qualidade para promover melhorias quanto à segurança do paciente no período perioperatório. Até o momento, não há na literatura mundial nenhuma revisão sistemática com meta-análise de PC relacionada à anestesia. Este estudo buscou analisar dados globais de PC perioperatória e relacionada à anestesia de acordo com o Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) e com a variável tempo. Além disso, comparou-se as incidências de PC perioperatória e relacionada à anestesia dos países com baixo e elevado IDH em 2 períodos de tempo. Método: Uma revisão sistemática foi realizada por meio de plataformas eletrônicas de busca para identificar estudos em que pacientes submetidos à anestesia tenham apresentado PC perioperatória e/ou relacionada à anestesia. A meta-análise proporcional e análise de metarregressão foram realizadas utilizando um intervalo de confiança (IC) de 95% para avaliar os dados globais de PC perioperatória e relacionada à anestesia de acordo com o IDH e tempo, e para comparar suas incidências de acordo com o IDH (baixo versus elevado IDH) dos países e de acordo com período (pré 1990 versus período de 1990 - 2014), respectivamente. Resultados: Cinquenta e três estudos provenientes de 21 países, abrangendo 11,9 milhões de anestesias foram incluídos. A meta-análise proporcional demonstrada na proporção de n eventos para 10.000 anestesias apresentaram declínio na incidência de PC perioperató... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Background: The anesthesia-related cardiac arrest (CA) rate is a quality indicator to improve patient safety in the perioperative period. A systematic review with meta-analysis of the worldwide literature related to anesthesiarelated CA rate has not yet been performed. This study aimed to analyze global data on perioperative and anesthesia-related CA rates according to country’s Human Development Index (HDI) and by time. Additionally, we compared the perioperative and anesthesia-related CA rates in low- and high-income countries in two time periods. Methods: A systematic review was performed using electronic databases to identify studies in which patients underwent anesthesia with perioperative and/or anesthesia-related CA rates. Proportional meta-analysis and metaregression were performed with 95% confidence intervals (CI) to compare the perioperative and anesthesia-related CA rates by country’s HDI status (low-HDI versus high-HDI) and by time period (pre-1990s versus 1990s-2010s), and to evaluate global data on perioperative and anesthesia-related CA rates according to country’s HDI and by time, respectively. Results: Fifty-three studies from 21 countries assessing 11.9 million anesthetic administrations were included. Meta-analysis showed per 10,000 anesthetics that perioperative and anesthesia-related CA rates declined in high-HDI (8.1 [95% CI: 5.1-11.9] before the 1990s to 6.2 [95% CI: 5.1-7.4] in the 1990s-2010s, P<0.001, and 2.3 [95% CI: 1.2-3.7] before the 1990s to 0.... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor