Esta tese realiza uma análise econômica do impacto da entrada de medicamentos genéricos no mercado farmacêutico brasileiro, em particular sobre os preços dos seus respectivos medicamentos de marca de referência. Analisa, também, as características dos medicamentos de marca que atraíram os medicamentos genéricos aos seus mercados, bem como, busca avaliar o comportamento dos consumidores com base numa estimação de demanda de medicamentos. A análise das condições institucionais específicas do mercado farmacêutico brasileiro indica muitas particularidades inerentes ao país que não devem ser desconsideradas para a avaliação de política. Estruturas teóricas de oligopólio, avaliadas por simulações, descrevem como o comportamento do consumidor e a quantidade de produtores de medicamentos genéricos afetam os preços dos medicamentos de marca. Seus resultados sugerem que políticas públicas de regulação que incentivem o aumento de produtores de genéricos e um maior intercâmbio por parte dos consumidores entre medicamentos de marca e de genéricos podem promover melhoras de bem-estar na economia. As evidências empíricas, com base em vários modelos econométricos, sugerem três resultados principais: que os preços dos medicamentos de marca, que se tornaram referência de genéricos, foram reduzidos quando passaram a enfrentar a concorrência destes, com preços mais competitivos, e também quando a concorrência aumentou; que os medicamentos de marca com maior participação no faturamento do mercado foram os que mais atraíram genéricos para seus mercados; e os medicamentos de marca que passaram a enfrentar concorrência de genéricos apresentaram elasticidade preço da demanda maior do que a dos medicamentos de marca que não passaram a enfrentar genéricos.

Esta tese realiza uma análise econômica do impacto da entrada de medicamentos genéricos no mercado farmacêutico brasileiro, em particular sobre os preços dos seus respectivos medicamentos de marca de referência. Analisa, também, as características dos medicamentos de marca que atraíram os medicamentos genéricos aos seus mercados, bem como, busca avaliar o comportamento dos consumidores com base numa estimação de demanda de medicamentos. A análise das condições institucionais específicas do mercado farmacêutico brasileiro indica muitas particularidades inerentes ao país que não devem ser desconsideradas para a avaliação de política. Estruturas teóricas de oligopólio, avaliadas por simulações, descrevem como o comportamento do consumidor e a quantidade de produtores de medicamentos genéricos afetam os preços dos medicamentos de marca. Seus resultados sugerem que políticas públicas de regulação que incentivem o aumento de produtores de genéricos e um maior intercâmbio por parte dos consumidores entre medicamentos de marca e de genéricos podem promover melhoras de bem-estar na economia. As evidências empíricas, com base em vários modelos econométricos, sugerem três resultados principais: que os preços dos medicamentos de marca, que se tornaram referência de genéricos, foram reduzidos quando passaram a enfrentar a concorrência destes, com preços mais competitivos, e também quando a concorrência aumentou; que os medicamentos de marca com maior participação no faturamento do mercado foram os que mais atraíram genéricos para seus mercados; e os medicamentos de marca que passaram a enfrentar concorrência de genéricos apresentaram elasticidade preço da demanda maior do que a dos medicamentos de marca que não passaram a enfrentar genéricos.

Os genéricos surgiram na década de 60 nos Estados e são medicamentos que, no geral, são mais baratos que os inovadores; por isso têm um papel importante no controle e diminuição dos preços dos medicamentos. Os preços mais baixos devem-se a economia com o desenvolvimento e testes clínicos pois esses investimentos já foram realizados pela empresa detentora do medicamento inovador. Em 1999 com a promulgação da Lei 9.787, foi instituída a política de Medicamentos Genéricos no Brasil. A nova Legislação introduziu uma série de inovações e exigências na produção, testes de qualidade e bioequivalência, prescrição, dispensação e preços de medicamentos. Houve reações contrárias iniciais para as quais o Governo teve que tomar medidas regulamentadoras para tentar corrigir os problemas que surgiram. O objetivo do trabalho é analisar as situações que levaram a adoção de tais medidas e sua eficácia. Propõem-se fazer uma analise das mudanças da Legislação de medicamentos genéricos no Brasil durante o período de 1999 a 2002 tendo como pano de fundo as características do mercado farmacêutico brasileiro e as reações do mercado. Para tanto, foram utilizadas notícias em jornais de grande circulação, bem como entrevistas com membros do órgão regulador e da indústria farmacêutica. A legislação brasileira será ainda analisada sob a óptica das recomendações da Organização Mundial da Saúde a fim de termos parâmetros qualitativos para averiguar a sua qualidade e finalmente analisar a influência da mídia e da política nos resultados obtidos pelos genéricos. As alterações da Legislação mostraram-se um artifício interessante para auxiliar o processo de implantação dos genéricos no Brasil e auxiliaram na obtenção dos resultados positivos obtidos no processo de implantação dos genéricos. / Generics first appeared in the United States in the 1960’s, and they are medications which, by and large, are less expensive than the innovative ones. This is why they have an important role in controlling and reducing medication prices. The lower prices are due to the savings with development and clinical tests, since these investments have already been made by the innovative medication proprietor. In 1999, with the promulgation of Law 9.787, a Generic Medication policy was instituted in Brazil. The new Legislation introduced a series of production innovations and demands, product quality and bioequivalence tests, as well as medication prescriptions, dispensations and pricing practices. Initial contrary reactions and problems occurred, forcing the Government to make corrective regulatory measures. This research project aims at analyzing both the conditions that lead to such measures being taken and their efficacy. The proposal herein is to analyze the changes made to the generic medication Legislation in Brazil between 1999 and 2002, keeping the Brazilian pharmaceutical market characteristics and market reactions as a backdrop and also relying on articles published in the major newspapers and on interviews made with members of both the regulation agency and of the pharmaceutical industry. The Brazilian Legislation will also be analyzed from the angle of the World Health Organization’s recommendations in order to provide qualitative parameters to evaluate its quality and, finally, to analyze media and political influence in the results the generic medications reached. Legislation manipulation revealed to be an interesting device to assist in the generic implanting process in Brazil and helped in reaching the positive results obtained in such process.

Os genéricos surgiram na década de 60 nos Estados e são medicamentos que, no geral, são mais baratos que os inovadores; por isso têm um papel importante no controle e diminuição dos preços dos medicamentos. Os preços mais baixos devem-se a economia com o desenvolvimento e testes clínicos pois esses investimentos já foram realizados pela empresa detentora do medicamento inovador. Em 1999 com a promulgação da Lei 9.787, foi instituída a política de Medicamentos Genéricos no Brasil. A nova Legislação introduziu uma série de inovações e exigências na produção, testes de qualidade e bioequivalência, prescrição, dispensação e preços de medicamentos. Houve reações contrárias iniciais para as quais o Governo teve que tomar medidas regulamentadoras para tentar corrigir os problemas que surgiram. O objetivo do trabalho é analisar as situações que levaram a adoção de tais medidas e sua eficácia. Propõem-se fazer uma analise das mudanças da Legislação de medicamentos genéricos no Brasil durante o período de 1999 a 2002 tendo como pano de fundo as características do mercado farmacêutico brasileiro e as reações do mercado. Para tanto, foram utilizadas notícias em jornais de grande circulação, bem como entrevistas com membros do órgão regulador e da indústria farmacêutica. A legislação brasileira será ainda analisada sob a óptica das recomendações da Organização Mundial da Saúde a fim de termos parâmetros qualitativos para averiguar a sua qualidade e finalmente analisar a influência da mídia e da política nos resultados obtidos pelos genéricos. As alterações da Legislação mostraram-se um artifício interessante para auxiliar o processo de implantação dos genéricos no Brasil e auxiliaram na obtenção dos resultados positivos obtidos no processo de implantação dos genéricos. / Generics first appeared in the United States in the 1960’s, and they are medications which, by and large, are less expensive than the innovative ones. This is why they have an important role in controlling and reducing medication prices. The lower prices are due to the savings with development and clinical tests, since these investments have already been made by the innovative medication proprietor. In 1999, with the promulgation of Law 9.787, a Generic Medication policy was instituted in Brazil. The new Legislation introduced a series of production innovations and demands, product quality and bioequivalence tests, as well as medication prescriptions, dispensations and pricing practices. Initial contrary reactions and problems occurred, forcing the Government to make corrective regulatory measures. This research project aims at analyzing both the conditions that lead to such measures being taken and their efficacy. The proposal herein is to analyze the changes made to the generic medication Legislation in Brazil between 1999 and 2002, keeping the Brazilian pharmaceutical market characteristics and market reactions as a backdrop and also relying on articles published in the major newspapers and on interviews made with members of both the regulation agency and of the pharmaceutical industry. The Brazilian Legislation will also be analyzed from the angle of the World Health Organization’s recommendations in order to provide qualitative parameters to evaluate its quality and, finally, to analyze media and political influence in the results the generic medications reached. Legislation manipulation revealed to be an interesting device to assist in the generic implanting process in Brazil and helped in reaching the positive results obtained in such process.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2016-11-04T10:00:42Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 253199 bytes, checksum: 0970c1de553a4ad58cc09f66771b2da7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-04T10:00:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 253199 bytes, checksum: 0970c1de553a4ad58cc09f66771b2da7 (MD5) Previous issue date: 2004-05-03 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A estrutura de mercado predominante na economia brasileira é oligopólica, caracterizando-se pela presença, em seus setores produtivos, de poucos vendedores dominando o mercado. Este é o caso da indústria farmacêutica instalada no Brasil. O presente trabalho procura analisar em seu primeiro capítulo a importância da indústria farmacêutica para a economia brasileira, em termos econômicos e sociais. O segundo capítulo faz um apanhado sobre a indústria farmacêutica no Brasil destacando-se um breve histórico e suas características. No capítulo posterior, apresenta-se a metodologia utilizada para a análise tendo como referencial teórico o estudo Estrutura-Conduta-Desempenho da Organização Industrial (OI) e como referencial analítico as análises da Razão de Concentração (Crk) e do índice de Herfindahl-Hirschman (HHI), além da análise de Turnover que demonstra a troca das principais empresas farmacêuticas na primeira posição da indústria. O quarto capítulo esboça a análise dos resultados encontrados sobre a estrutura, conduta e o desempenho da indústria. Por fim, mas não menos importante, destaca-se a conclusão do trabalho ressaltando alterações significativas na estrutura, conduta e desempenho da indústria farmacêutica no Brasil. / The structure of predominant market in the Brazilian economy is oligopoly, being characterized by the presence, in their productive sections, of few sallers dominating the market. This is the case of the pharmaceutical industry installed in Brazil. The present work search to analyze in his first chapter the importance of the pharmaceutical industry for the Brazilian economy, in economical and social terms. The second chapter is a demonstration of the pharmaceutical industry in Brazil standing out a historical abbreviation and its characteristics. In the subsequent chapter, it comes the methodology used for the analysis tends as theoretical reference the study Structure-conduct-performance of the Industrial Organization (HI) and as analytical reference the analyses of the Reason of Concentration (Crk) and of the index of Herfindahl-Hirschman (HHI), besides the Turnover analysis that demonstrates the change of the main pharmaceutical companies in the first position of the industry. The fourth chapter sketches the analysis of the results found on the structure, conduct and the acting of the industry. Finally, but not less important, it stands out the conclusion of the work emphasizing significant alterations in the structure, conduct and acting of the pharmaceutical industry in Brazil. / Dissertação importada do Alexandria

O interesse pelos estudos de bioequivalência iniciou-se na década de 60, sendo o FDA (EUA) a primeira agência reguladora a se interessar por esta questão. No Brasil, uma lei de 1999 regulamentou o medicamento genérico no país, sendo este um importante meio de acesso aos medicamentos pela população e fazendo parte da política de medicamentos do SUS. No Brasil, a ANVISA e responsável por inspecionar os centros de bioequivalência bem como dar as diretrizes para estes. Um modelo paramétrico padrão para a etapa estatística e disponibilizado para a decisão de bioequivalência media e espera-se que este ajuste-se aos dados obtidos nos estudos de bioequivalência, o que nem sempre acontece. Neste sentido, e proposto nesta tese o uso de modelos paramétricos mais abrangentes baseados em outras distribuições de probabilidade para a decisão de bioequivalência media e que possam modelar a assimetria dos dados, dispensando o uso da transformação logarítmica para os parâmetros farmacocinéticos o que afeta a amplitude dos limites de bioequivalência. Propõe-se também o uso de modelos bivariados para a tomada conjunta da decisão de bioequivalência media, quando são analisados simultaneamente dois parâmetros farmacocinéticos. Foram utilizados métodos Bayesianos para a estimação dos parâmetros dado a exibilidade deste enfoque quando combinado ao uso dos métodos MCMC facilitados a partir do uso de softwares livres. Nesta tese e apresentado um estudo do poder empírico dos testes de hipóteses para os modelos univariados propostos bem como são introduzidos quatro exemplos, sendo os três primeiros voltados a aplicação da decisão de bioequivalência media e o quarto para a aplicação da bioequivalência populacional e individual. Nos três primeiros exemplos foram observados ganhos em termos de ajuste dos novos modelos propostos aos dados com relação ao modelo padrão segundo os critérios de seleção de modelos utilizados. O exemplo quatro apresenta uma analise padrão de bioequivalência populacional e individual com o código computacional para a obtenção dos resultados disponível no apêndice A bem como outros códigos para os demais exemplos. Embora a padroniza- ção das análises estatísticas para os estudos de bioequivalência seja importante, não deve-se esperar que um modelo padrão ajuste-se a qualquer conjunto de dados originados destes tipo de estudos. Neste sentido, são apresentados alternativas que podem auxiliar o pesquisador na tomada de uma decisão em termos de bioequivalência media mais segura. / The interest in bioequivalence studies began in the early 1960s especially in the United States of America where the FDA was the rst regulatory agency to show interest upon this issue. In Brazil, this interest started in 1999 the year when a law regulated the generic drugs in the country. The ANVISA is the Brazilian regulatory agency responsible for inspecting the bioequivalence centers and giving guidelines for this issue. In general, a standard parametric model for the statistical step is indicated for the average bioequivalence decision and this model is expected to be tted by the data obtained in the bioequivalence studies. In some cases, this model would not be appropriate. In this way, this thesis proposes the use of more comprehensive parametric models based on other probability distributions for the average bioequivalence decision and that can model asymmetrical data, a common situation in bioequivalence studies. In addition, there is no need of a logarithmic transformation for the pharmacokinetic parameters which could aect the range of the bioequivalence limits. We also propose the use of parametrical bivariate models for the joint decision of the average bioequivalence decision, since these measures are usually analyzed simultaneously with two pharmacokinetic parameters. We use Bayesian methods to estimate the parameters, given the great exibility of this approach when combined with the use of MCMC methods using free available softwares. This thesis also presents a study of the empirical power of hypothesis testing for the proposed univariate models and four examples are introduced. In the examples one, two and three we apply the average bioequivalence decision and in the fourth example we consider for the implementation of population and individual bioequivalence. In the examples one, two and three were observed gains in the tting of the proposed new models for the data where some existing approaches were used in the selection criteria for the proposed models. Example four provides a standard analysis of population and individual bioequivalence with the computer code for obtaining the results available in the Appendix A, as well as other codes. Although the standardization of statistical analysis for bioequivalence studies is important, a standard model is not expected to be well tted to any data set originated by such studies. In this way, we present alternatives that can help researchers in making a decision in terms of average bioequivalence with more security.

O interesse pelos estudos de bioequivalência iniciou-se na década de 60, sendo o FDA (EUA) a primeira agência reguladora a se interessar por esta questão. No Brasil, uma lei de 1999 regulamentou o medicamento genérico no país, sendo este um importante meio de acesso aos medicamentos pela população e fazendo parte da política de medicamentos do SUS. No Brasil, a ANVISA e responsável por inspecionar os centros de bioequivalência bem como dar as diretrizes para estes. Um modelo paramétrico padrão para a etapa estatística e disponibilizado para a decisão de bioequivalência media e espera-se que este ajuste-se aos dados obtidos nos estudos de bioequivalência, o que nem sempre acontece. Neste sentido, e proposto nesta tese o uso de modelos paramétricos mais abrangentes baseados em outras distribuições de probabilidade para a decisão de bioequivalência media e que possam modelar a assimetria dos dados, dispensando o uso da transformação logarítmica para os parâmetros farmacocinéticos o que afeta a amplitude dos limites de bioequivalência. Propõe-se também o uso de modelos bivariados para a tomada conjunta da decisão de bioequivalência media, quando são analisados simultaneamente dois parâmetros farmacocinéticos. Foram utilizados métodos Bayesianos para a estimação dos parâmetros dado a exibilidade deste enfoque quando combinado ao uso dos métodos MCMC facilitados a partir do uso de softwares livres. Nesta tese e apresentado um estudo do poder empírico dos testes de hipóteses para os modelos univariados propostos bem como são introduzidos quatro exemplos, sendo os três primeiros voltados a aplicação da decisão de bioequivalência media e o quarto para a aplicação da bioequivalência populacional e individual. Nos três primeiros exemplos foram observados ganhos em termos de ajuste dos novos modelos propostos aos dados com relação ao modelo padrão segundo os critérios de seleção de modelos utilizados. O exemplo quatro apresenta uma analise padrão de bioequivalência populacional e individual com o código computacional para a obtenção dos resultados disponível no apêndice A bem como outros códigos para os demais exemplos. Embora a padroniza- ção das análises estatísticas para os estudos de bioequivalência seja importante, não deve-se esperar que um modelo padrão ajuste-se a qualquer conjunto de dados originados destes tipo de estudos. Neste sentido, são apresentados alternativas que podem auxiliar o pesquisador na tomada de uma decisão em termos de bioequivalência media mais segura. / The interest in bioequivalence studies began in the early 1960s especially in the United States of America where the FDA was the rst regulatory agency to show interest upon this issue. In Brazil, this interest started in 1999 the year when a law regulated the generic drugs in the country. The ANVISA is the Brazilian regulatory agency responsible for inspecting the bioequivalence centers and giving guidelines for this issue. In general, a standard parametric model for the statistical step is indicated for the average bioequivalence decision and this model is expected to be tted by the data obtained in the bioequivalence studies. In some cases, this model would not be appropriate. In this way, this thesis proposes the use of more comprehensive parametric models based on other probability distributions for the average bioequivalence decision and that can model asymmetrical data, a common situation in bioequivalence studies. In addition, there is no need of a logarithmic transformation for the pharmacokinetic parameters which could aect the range of the bioequivalence limits. We also propose the use of parametrical bivariate models for the joint decision of the average bioequivalence decision, since these measures are usually analyzed simultaneously with two pharmacokinetic parameters. We use Bayesian methods to estimate the parameters, given the great exibility of this approach when combined with the use of MCMC methods using free available softwares. This thesis also presents a study of the empirical power of hypothesis testing for the proposed univariate models and four examples are introduced. In the examples one, two and three we apply the average bioequivalence decision and in the fourth example we consider for the implementation of population and individual bioequivalence. In the examples one, two and three were observed gains in the tting of the proposed new models for the data where some existing approaches were used in the selection criteria for the proposed models. Example four provides a standard analysis of population and individual bioequivalence with the computer code for obtaining the results available in the Appendix A, as well as other codes. Although the standardization of statistical analysis for bioequivalence studies is important, a standard model is not expected to be well tted to any data set originated by such studies. In this way, we present alternatives that can help researchers in making a decision in terms of average bioequivalence with more security.

No Brasil, os medicamentos genéricos e similares devem ser submetidos a ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência para comprovação de sua intercambiabilidade com o medicamento referência. Nestes ensaios, o medicamento genérico, ou similar, é comparado com o medicamento referência em um estudo cruzado, mas não é comparado com outros genéricos ou similares do mercado. Desta forma, podemos afirmar que todo medicamento genérico ou similar é intercambiável com o medicamento de referência, mas não temos informações sobre a intercambiabilidade de um genérico com outro genérico ou com um similar. Entretanto, é comum que os pacientes substituam não apenas medicamento de referência pelo genérico ou similar correspondente, mas também um genérico por outro genérico, ou um genérico por um similar. Assim sendo, a questão que se coloca é se essas substituições entre genéricos e entre genérico e similar, podem gerar problemas de eficácia e/ou segurança para os pacientes. Para tentar responder essa questão foi proposta uma análise estatística, a meta-análise, onde seria possível avaliar a biodisponibilidade relativa/ bioequivalência entre genéricos, entre similares ou genérico e similar a partir dos resultados dos ensaios em que estes medicamentos foram comparados ao referência. Assim, o objetivo do estudo proposto foi aplicar técnicas estatísticas de meta-análise na avaliação da intercambiabilidade entre diferentes medicamentos similares de um mesmo medicamento referência. Amoxicilina foi escolhida como fármaco modelo para este estudo. Foram realizados três estudos de bioidisponibilidade relativa do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto para comparar os produtos (T1, T2, T3) a três diferentes lotes do produto de referência (R1, R2, R3). Os resultados destes ensaios revelaram que os três produtos foram bioequivalentes e intercambiáveis ao produto de referência. A meta-análise foi então aplicada para avaliar a intercambiabilidade entre os produtos T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil ®) e T3 (amoxicilina FUNED) utilizando os parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASC0-t obtidos dos estudos clínicos 1, 2 e 3, independentes. Os resultados obtidos na meta-análise demonstraram que os produtos testes T1, T2 e T3 apresentam valores de extensão de absorção semelhantes, pois, na comparação entre a ASC0-t dos três produtos observa-se que os intervalos de confiança 90% encontram-se dentro dos limites de 80 - 125% para todas as comparações (T1xT2, T2xT3 e T1xT3). Porém, na avaliação do parâmetro farmacocinético Cmax, observou-se diferença de velocidade de absorção na comparação entre os produtos T2 e T3, com intervalo de confiança 90% fora dos limites estabelecidos e, conseqüentemente, rejeição da possibilidade de intercambiabilidade entre estes dois produtos. Conclui-se que a meta-análise de ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência é uma ferramenta valiosa no aperfeiçoamento da política de medicamentos no Brasil. / In Brazil, generic and similar pharmaceutical products must be submitted to bioequivalence assays for evidence of interchangeability with the reference product. In these assays, the generic, or similar product, is compared to the reference one, but it is not compared to other generic or similar product in the market. In such a way, we can affirm that every generic or similar product is interchangeable with the reference product, but we don´t have any information on the interchangeability between generic and similar products. Usually, patients will not only substitute reference products for the generic or similar correspondent, but also a generic for another generic, or a generic for a similar. Thus, the question for discussion is if substitutions between generics or between generic and similar can guarantee effectiveness and security to patients. In order to try to answer this question a meta-analysis procedure was proposed to evaluate the relative bioavailability between generics, similars or generic and similar products from the results of the assays where these medicines had been compared with the reference product. The objective of this study was to apply the meta-analysis procedure to the results of three bioequivalence studies to evaluate the interchangeability between different similar products of the same reference product. Amoxicillin was chosen as the model drug for this study. Three bioequivalence assays, with a quantitative, randon, crossover and open design were conducted to compare three tests products (T1, T2, T3) to three lots of the reference products (R1, R2, R3). Results from these assays showed that all three test products were bioequivalent and interchangeable to the reference product. Meta-analysis was then applied to evaluate the interchangeability between products T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil®) and T3 (amoxicilina FUNED) using pharmacokinetic parameter Cmax, and AUC0-t, from the independent assays. Results demonstrated that test products T1, T2 and T3 present similar values of extension of absorption and 90% confidence intervals for AUC0-t were included in the 80 - 125% limits for all comparison (T1xT2, T2xT3 and T1xT3). However, for the pharmacokinetic parameter Cmax, a difference between products T2 and T3, with 90% confidence intervals outside the established limits and rejection of the possibility of interchangeability between these two products. It was concluded that meta-analysis procedures of bioequivalence assays is a valuable tool to improve brazilian health policy.

No Brasil, os medicamentos genéricos e similares devem ser submetidos a ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência para comprovação de sua intercambiabilidade com o medicamento referência. Nestes ensaios, o medicamento genérico, ou similar, é comparado com o medicamento referência em um estudo cruzado, mas não é comparado com outros genéricos ou similares do mercado. Desta forma, podemos afirmar que todo medicamento genérico ou similar é intercambiável com o medicamento de referência, mas não temos informações sobre a intercambiabilidade de um genérico com outro genérico ou com um similar. Entretanto, é comum que os pacientes substituam não apenas medicamento de referência pelo genérico ou similar correspondente, mas também um genérico por outro genérico, ou um genérico por um similar. Assim sendo, a questão que se coloca é se essas substituições entre genéricos e entre genérico e similar, podem gerar problemas de eficácia e/ou segurança para os pacientes. Para tentar responder essa questão foi proposta uma análise estatística, a meta-análise, onde seria possível avaliar a biodisponibilidade relativa/ bioequivalência entre genéricos, entre similares ou genérico e similar a partir dos resultados dos ensaios em que estes medicamentos foram comparados ao referência. Assim, o objetivo do estudo proposto foi aplicar técnicas estatísticas de meta-análise na avaliação da intercambiabilidade entre diferentes medicamentos similares de um mesmo medicamento referência. Amoxicilina foi escolhida como fármaco modelo para este estudo. Foram realizados três estudos de bioidisponibilidade relativa do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto para comparar os produtos (T1, T2, T3) a três diferentes lotes do produto de referência (R1, R2, R3). Os resultados destes ensaios revelaram que os três produtos foram bioequivalentes e intercambiáveis ao produto de referência. A meta-análise foi então aplicada para avaliar a intercambiabilidade entre os produtos T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil ®) e T3 (amoxicilina FUNED) utilizando os parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASC0-t obtidos dos estudos clínicos 1, 2 e 3, independentes. Os resultados obtidos na meta-análise demonstraram que os produtos testes T1, T2 e T3 apresentam valores de extensão de absorção semelhantes, pois, na comparação entre a ASC0-t dos três produtos observa-se que os intervalos de confiança 90% encontram-se dentro dos limites de 80 - 125% para todas as comparações (T1xT2, T2xT3 e T1xT3). Porém, na avaliação do parâmetro farmacocinético Cmax, observou-se diferença de velocidade de absorção na comparação entre os produtos T2 e T3, com intervalo de confiança 90% fora dos limites estabelecidos e, conseqüentemente, rejeição da possibilidade de intercambiabilidade entre estes dois produtos. Conclui-se que a meta-análise de ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência é uma ferramenta valiosa no aperfeiçoamento da política de medicamentos no Brasil. / In Brazil, generic and similar pharmaceutical products must be submitted to bioequivalence assays for evidence of interchangeability with the reference product. In these assays, the generic, or similar product, is compared to the reference one, but it is not compared to other generic or similar product in the market. In such a way, we can affirm that every generic or similar product is interchangeable with the reference product, but we don´t have any information on the interchangeability between generic and similar products. Usually, patients will not only substitute reference products for the generic or similar correspondent, but also a generic for another generic, or a generic for a similar. Thus, the question for discussion is if substitutions between generics or between generic and similar can guarantee effectiveness and security to patients. In order to try to answer this question a meta-analysis procedure was proposed to evaluate the relative bioavailability between generics, similars or generic and similar products from the results of the assays where these medicines had been compared with the reference product. The objective of this study was to apply the meta-analysis procedure to the results of three bioequivalence studies to evaluate the interchangeability between different similar products of the same reference product. Amoxicillin was chosen as the model drug for this study. Three bioequivalence assays, with a quantitative, randon, crossover and open design were conducted to compare three tests products (T1, T2, T3) to three lots of the reference products (R1, R2, R3). Results from these assays showed that all three test products were bioequivalent and interchangeable to the reference product. Meta-analysis was then applied to evaluate the interchangeability between products T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil®) and T3 (amoxicilina FUNED) using pharmacokinetic parameter Cmax, and AUC0-t, from the independent assays. Results demonstrated that test products T1, T2 and T3 present similar values of extension of absorption and 90% confidence intervals for AUC0-t were included in the 80 - 125% limits for all comparison (T1xT2, T2xT3 and T1xT3). However, for the pharmacokinetic parameter Cmax, a difference between products T2 and T3, with 90% confidence intervals outside the established limits and rejection of the possibility of interchangeability between these two products. It was concluded that meta-analysis procedures of bioequivalence assays is a valuable tool to improve brazilian health policy.

Lamivudina (3TC) e zidovudina (ZDV) são inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa utilizados na terapêutica anti-HIV. Para avaliar a equivalência farmacêutica entre um medicamento teste contendo esta associação e o referência, foi desenvolvido um método para determinação cromatográfica simultânea de 3TC e ZDV em comprimidos. O método empregou coluna C8 Shim-pack®(150 x 4,6 mm, 5 µm), pré-coluna C18 Phenomenex® (50x4,6 mm 5um), água e metanol 60:40 (v:v) como fase móvel e detecção a 266nm. Este mostrou-se específico, com linearidade entre 45 a 5000 ng/mL, precisão demonstrada por CV% inferior a 5%, exatidão entre 90,0 e 110,0% com recuperação superior a 90% para ambos os fármacos. Os testes de dissolução apresentaram porcentagem de cedência média superior a 85% em 30 minutos. A biodisponibilidade relativa dos produtos Biovir® (referência) e Lamivudina + Zidovudina 150 + 300 mg (teste), foi avaliada por meio de um estudo quantitativo direto, cruzado e aberto. Para purificação das amostras biológicas contendo 3TC e ZDV foi realizada adição de acetato de amônio e dupla extração com acetato de etila. O método cromatográfico bioanalítico utilizou coluna C8 Shim-pack® (150 x 4,6 mm 5 µm) e pré-coluna C18 Phenomenex® (50 x 4,6 mm; 5 µm). Empregou-se sistema gradiente linear, combinando fase móvel A, tampão fosfato 0,01 M:acetonitrila (97:3 v/v) e fase móvel B, metanol, sob fluxo de 1,0 mL/min e detecção a 270 nm. Utilizou-se como padrão interno solução 10 µg/mL de estavudina. O método mostrou-se linear na faixa de concentração de 80 a 2500 ng/mL para 3TC e 80 a 5000 ng/mL para ZDV, com adequada precisão e exatidão intra-corridas e inter-corridas. As amostras plasmáticas mostraram-se estáveis a pelo menos três ciclos de congelamento e descongelamento e 48 horas à temperatura ambiente, após preparação. Os parâmetros farmacocinéticos calculados para 3TC foram: ASCo-t de 4936,10 ng.h/mL e 4760,07 ng.h/mL, ASCo-∞ de 5305,76 ng.h/mL e 5069,16 ng.h/mL; Cmax de 1526,33 ng/mL e 1585,61 ng/mL e tmax 1,04 h e 0,97 h, respectivamente, para os produtos referência e teste. Para ZDV os valores obtidos foram ASCo-t de 2341,32 ng.h/mL e 2538,17 ng.h/mL, ASCo-∞ de 2561,68 ng.h/mL e 2770,21 ng.h/mL e Cmax de 2406,56 ng/mL e 2652,80 ng/mL e tmax 0,60 h e 0,55 h, respectivamente, para os produtos referência e teste. Os intervalos de confiança 90% para as relações entre os parâmetros Cmax, ASCo-t e ASCo-∞ em escala logarítmica obtidos para ambos os fármacos após administração dos produtos referência e teste a 24 voluntários sadios, estiveram compreendidos entre os limites de 80 a 125% exceto pelo Cmax para ZDV. O coeficiente de variação intra-sujeito de 47% demonstrou a alta variabilidade da ZDV em relação ao Cmax. Estudos de permeabilidade indicaram que a ZDV tem alta permeabilidade e alta solubilidade (Classe I) e a 3TC apresenta moderada permeabilidade e alta solubilidade (Classe III) . A absorção destes não é afetada significativamente pelas glicoproteínas-P, o que não pode explicar a alta variabilidade in vivo da absorção de ZDV. / Lamivudine (3TC) and zidovudine (ZDV) are the nucleoside reverse transcriptase inhibitors, They are used in combinations of antiretroviral therapy. The switchability between one test product and reference could be proved if they are pharmaceutically equivalents and bioequivalents. This research beginning with development and validation of chromatographic method to 3TC and ZDV simultaneous determination in tablet. The HPLC system were used to assay and 266nm wavelength ultraviolet detector. Separation was performed using a C8 column (150 x 4,6 mm, 5 µm) Shim-pack®protected by a C18 column (50 x 4,6 mm, 5 µm) Phenomenex®. The mobile phase is composed of water and methanol 60:40 (v:v). This method was successfully applied to simultaneous determination to 3TC and ZDV without interference. It was validated over the range of 45 a 5000 ng/mL for both drugs with accurate from 90 to 110% and precision with variation lower than 5%. Extraction recoveries of the analytes were higher than 90%. The mean dissolution data about 3TC and ZDV were above than 85% in 30 minutes of dissolution test. The relative bioavailability between Biovir® (brand-name product) and Lamivudina + Zidovudina 150 + 300 mg (test product), was conducted for one direct quantitative, open and crossover study. The serial plasma sample of 3TC and ZDV collected after oral administration of brand-name product and test product, were analyzed using a validated high-performance liquid chromatography assay with UV detection in wavelength of 270 nm. The double liquid-liquid extraction was realized with additions of amonio acetat. A CLC-C8 (M) column (150 x 4,6 mm 5 µm) Shim-pack®and C18 column (50 x 4,6mm 5 µm) Phenomenex®, was eluted with two mobile phase in a linear gradient system at a flow-rate of 1 mL/min. The mobile phase A was composed by 0,01 M phosphate bufer:acetonitrile (97:3 v/v) and mobile phase B composed by methanol. A methanolic solution containing 10 µ g/mL of stavudine was used as internai standard. The method was linear over the range of 80 a 2500 ng/mL for 3TC and 80 a 5000 ng/mL for ZDV. It was shown adequate intra-day accuracy; inter-day accuracy and precision. The sample have been stable in three cycle of freezing and thawing and 48 hours in room temperature after thawing, purified and with mobile phase. The pharmacokinetic parameter estimates for 3TC, were: ASCo-t de 4936,10 ng.h/mL e 4760,07 ng.h/mL, ASCo-C/) de 5305,76 ng.h/mL e 5069,16 ng.h/mL; Cmax de 1526,33 ng/mL e 1585,61 ng/mL e tmax 1,04 h e 0,97 h, respectively for brand-name product and test product. The obtained values for ZDV were: ASCo-t de 2341 ,32 ng.h/mL e 2538,17 ng.h/mL, ASCo-if.l de 2561,68 ng.h/mL e 2770,21 ng.h/mL e Cmax de 2406,56 ng/mL e 2652,80 ng/mL e tmax 0,60 h e 0,55 h respectively for for brand-name product and test product. The 90% confidence intervals for Cmax, ASCo-t e ASCo-∞ for log¬transformed results for 3TC and ZDV after oral administration of brand-name product and test product to 24 health volunteers was between 80 to 125% except for Cmax of ZDV. The high variability of Cmax this was displayed by intra-individual coefficient of variation of 47%. Permeability results suggest that ZDV has a high permeability and high solubility (Class I) and Lamivudine presents moderate permeability and high solubility. (Class III). These results assume that P-gp do not affect significantly lamivudine and zidovudine absorption and can not explain the high variability of zidovudine absorption.