La Neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l'évolutivité est inconnue. En effet, ni le type de mutation du gène, la gravité d'éventuels cas familiaux, ni une première complication ne permettent de prédire le pronostic de la maladie. L'objectif général de ce travail de thèse était de cibler les malades les plus à risque de morbi-mortalité au cours de la NF1. Méthode. Les différents travaux se sont appuyés sur les données phénotypiques de patients NF1 suivis dans le Réseau NF-France labellisé par le ministère de la Santé. Il s'agit d'une filière nationale monothématique ayant pour mission la prise en charge des malades atteints de NF1. Une cohorte d'environ 2500 malades est actuellement suivie dans ce réseau. Résultats. La mortalité des patients NF1 a tout d'abord été comparée à celle de la population générale française par l'estimation du rapport de mortalité standardisée (SMR). Entre 1980 et 2006, 1 895 patients NF1 ont été rétrospectivement inclus dans la cohorte. Un excès de mortalité était observé chez les [10-20[ ans (SMR=5.2, IC95% : 2.6 - 9.3, p<10-4) et les [20-40[ ans (SMR=4.1, IC95% : 2.8 - 5.8, p<10-4). Les principales causes de décès étaient la transformation de neurofibromes internes en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN). Une étude cas témoins portant sur 208 patients NF1 a permis d'expliquer le risque de mortalité accru chez les patients présentant des neurofibromes sous cutanés (SC-NF) en confirmant en IRM la présence chez ces patients de neurofibromes internes à fort risque de transformation en TMGN (OR=4.3, IC95% : 2.2 - 8.2). Cet effet était d'autant plus marqué que le nombre de SC-NF était important et notamment au-delà d'un seuil de 10 (OR=82, IC95% : 10.4 - 647.9) et que les neurofibromes internes étaient diffus (OR=14.7, IC95% : 3.8 - 57.3) et de taille ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 - 17.4). Les patients présentant des SC-NF représentent 20 à 30% de la population NF1. Afin d'identifier les patients à risque de développer une TMGN, nous avons élaboré un score prédictif de la présence des neurofibromes internes à partir des caractéristiques phénotypiques des patients. La présence de SC-NF (OR=4.7, IC95% : 2.1 - 10.5), l'absence de neurofibromes cutanés (OR=2.6, IC95% : 0.9 - 7.5), un âge inférieur ou égal à 30 ans (OR=3.1, IC95% : 1.4 - 6.8) et moins de 6 tâches café au lait (OR=2, IC95% : 0.9 - 4.6) étaient les variables qui constituaient le NF1Score. Le NF1Score = 10*(âge ≤ 30 ans) + 10*(absence de neurofibromes cutanés) + 5*(moins de 6 tâches café-au-lait) + 15*(plus de 2 neurofibrome sous cutanés) avait une excellente adéquation (test C de Hosmer-Lemeshow=4,53 avec 7ddl, p>0,50) et une capacité discriminante satisfaisante (aire sous la courbe ROC non paramétrique = 0,75 [0,68-0,82]). Enfin, l'expression phénotypique variant au cours du temps chez un même patient nous avons réalisé une étude spécifique chez l'enfant. Ainsi, l'âge (OR=1.1, IC95% : 1.0 - 1.2), la présence de xanthogranulomes (OR=4.5, IC95% : 0.9 - 21.7), celle de neurofibromes sous cutanés et plexiformes (OR=5.0, IC95% : 1.8 - 13.6) étaient indépendamment associés à celle des neurofibromes internes chez l'enfant NF1 de moins de 17 ans. Dans cette dernière étude, les neurofibromes internes se développaient de façon exponentielle pendant l'adolescence et plus précocement chez les femmes en accord avec les données de la littérature. Conclusion. La période à risque de développer des neurofibromes internes semblent donc sesituer entre l'adolescence et l'âge de 30 ans. Les recommandations de suivi pourraient prendre en compte le phénotype à risque, mais également la période de survenue de ces complications en réévaluant l'intérêt dans ce contexte d'investigations complémentaires

Au cours des vingt dernières années, la santé de la reproduction s'est imposée comme une priorité d'action pour le développement des pays du Sud. Au Sénégal, et dans le département de Saint-Louis, d'indiscutables progrès ont été réalisés mais certaines statistiques restent accablantes et les inégalités de santé, loin de se réduire, demeurent et se creusent. Lorsque ces disparités sont appréhendées au prisme du territoire, des configurations particulières se dessinent et font apparaître des fractures spatiales qui dépassent l'opposition classique entre la ville et la campagne. Désormais, certains quartiers et villages partagent de mêmes préoccupations sanitaires, tandis que des localités rurales acquièrent progressivement des équipements et des comportements que l'on réservait autrefois en ville. Comprendre et mesurer les inégalités territoriales de santé de la reproduction pour pouvoir travailler à leur réduction, tel est le sens de cette étude.

Les différences de morbidité et de mortalité entre les groupes socioéconomiques constituent un des résultatsle plus cohérent de la recherche épidémiologique. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent cetteassociation demeurent encore mal compris. Les données de deux grandes cohortes européennes ont étéutilisées pour décrire l'ampleur des différences socioéconomiques de mortalité toutes causes et spécifique, etexaminer le rôle des comportements de santé et du soutien social dans ces inégalités. Les indicateurs de lasituation socioéconomique dans l'enfance se sont révélés liés à la mortalité à l'âge adulte, même si toutefoisles trois mesures examinées - position socioprofessionnelle du père, niveau d'études et taille - étaientdifféremment liées à la mortalité. Les indicateurs de la position socioéconomique à l'âge adulte, catégoriesocioprofessionnelle et revenu, étaient associés à la mortalité toutes causes et cardiovasculaire dans les deuxcohortes. Dans l'étude Whitehall II, les comportements de santé étaient socialement distribués etexpliquaient une grande partie des inégalités sociales de mortalité, en particulier lorsque les changementsdans ces comportements au cours du suivi étaient pris en compte. Les mêmes comportements expliquaienttrès peu les inégalités sociales de mortalité dans l'étude GAZEL, leur répartition sociale étant faible danscette cohorte. Parmi les mesures de soutien social considérées, le statut marital expliquait également unepartie du gradient socioéconomique de mortalité dans l'étude Whitehall II, mais pas dans GAZEL, tandis quele rôle de la participation sociale et du réseau social était négligeable dans les deux cohortes. Différentsmécanismes semblent jouer un rôle dans les inégalités sociales de santé dans ces deux pays européensvoisins. Cela implique que des recherches comparatives visant à comprendre les déterminants communs etspécifiques des différences sociales de santé sont nécessaires. D'autres recherches visant davantage lescauses fondamentales des inégalités sociales de santé sont également souhaitables.

L'objectif de cette thèse est de proposer une méthodologie statistique permettant de formuler une règle de classement capable de surmonter les difficultés qui se présentent dans le traitement des données lorsque la distribution a priori de la variable réponse est déséquilibrée. Notre proposition est construite autour d'un ensemble particulier de règles d'association appelées "class association rules". Dans le chapitre II, nous avons exposé les bases théoriques qui sous-tendent la méthode. Nous avons utilisé les indicateurs de performance usuels existant dans la littérature pour évaluer un classifieur. A chaque règle "class association rule" est associée un classifieur faible engendré par l'antécédent de la règle que nous appelons profils. L'idée de la méthode est alors de combiner un nombre réduit de classifieurs faibles pour constituer une règle de classement performante. Dans le chapitre III, nous avons développé les différentes étapes de la procédure d'apprentissage statistique lorsque les observations sont indépendantes et identiquement distribuées. On distingue trois grandes étapes: (1) une étape de génération d'un ensemble initial de profils, (2) une étape d'élagage de profils redondants et (3) une étape de sélection d'un ensemble optimal de profils. Pour la première étape, nous avons utilisé l'algorithme "apriori" reconnu comme l'un des algorithmes de base pour l'exploration des règles d'association. Pour la deuxième étape, nous avons proposé un test stochastique. Et pour la dernière étape un test asymptotique est effectué sur le rapport des valeurs prédictives positives des classifieurs lorsque les profils générateurs respectifs sont emboîtés. Il en résulte un ensemble réduit et optimal de profils dont la combinaison produit une règle de classement performante. Dans le chapitre IV, nous avons proposé une extension de la méthode d'apprentissage statistique lorsque les observations ne sont pas identiquement distribuées. Il s'agit précisément d'adapter la procédure de sélection de l'ensemble optimal lorsque les données ne sont pas identiquement distribuées. L'idée générale consiste à faire une estimation bayésienne de toutes les valeurs prédictives positives des classifieurs faibles. Par la suite, à l'aide du facteur de Bayes, on effectue un test d'hypothèse sur le rapport des valeurs prédictives positives lorsque les profils sont emboîtés. Dans le chapitre V, nous avons appliqué la méthodologie mise en place dans les chapitres précédents aux données du projet QUARITE concernant la mortalité maternelle au Sénégal et au Mali.

Afin d’améliorer la santé maternelle, il est essentiel de mettre en œuvre des interventions qui agissent sur la période intrapartum, interventions qui consistent essentiellement en l’amélioration de l’accès aux soins obstétricaux et néonataux d’urgence (SONU). Néanmoins, plusieurs pays qui se sont tournés vers ce type d’interventions rencontrent d’importants défis au niveau de leur implantation et les taux élevés de mortalité maternelle persistent. Cette étude vise à identifier des caractéristiques de structure et de processus dans les centres de santé communautaire (CSCOM) où des décès maternels ont eu lieu et de comparer ces caractéristiques avec celles de CSCOM où aucun décès maternel n’a eu lieu. Nous avons opté pour une démarche exploratoire comparative des groupes de CSCOM qui diffèrent de par les issues des parturientes qui y ont été traitées ainsi que par leur configuration en termes de ressources humaines. La population à l’étude correspond à des CSCOM de la région de Kayes dans lesquels ont été prises en charge des femmes qui ont fait face à des urgences obstétricales. Les ressources humaines, les ressources matérielles, les ressources en pharmacie et les connaissances des prestataires de soins de ces établissements constituent les principaux objets à l’étude. L’analyse de nos données montre qu’il existe de grandes disparités au niveau des ressources disponibles dans les CSCOM, ressources pourtant nécessaires à une prise en charge adéquate des urgences obstétricales. Bien qu’aucune caractéristique des CSCOM ne puisse être associée aux issues défavorables des femmes qui y ont été traitées, l’accumulation de déficits au niveau des ressources matérielles et humaines ainsi que le faible niveau de connaissances de certaines catégories de personnel laissent penser que la prise en charge des parturientes est déficiente au point de menacer leur survie. / To improve maternal health, it is essential to implement interventions that act on the intrapartum period, interventions that consist essentially in improving access to obstetric and neonatal emergency care (EmOC). Nevertheless, several countries that have turned to such interventions encounter significant challenges in their implementation and the high rates of maternal mortality persist. This study aims to identify characteristics of structure and process in community health centers (CSCOM) where maternal deaths have occurred and to compare these characteristics with those of CSCOM where no maternal deaths have occurred. We opted for an exploratory comparative approach of CSCOM with patients with different outcomes and different human resources configuration. The study population corresponds to CSCOMs of Kayes region in which obstetric emergencies were managed. The main focus of this study is on human resources, availability of equipment, supply and medicine, and on the level of knowledge of health care providers in these health centers. Our data analysis revealed that there are large disparities in resources available at the CSCOM level. Yet, these resources are needed in order to adequately manage obstetric emergencies. Although none of the CSCOM characteristic can be associated with adverse outcomes, the accumulation of deficits in human and material resources as well as the lack of knowledge of certain categories of staff suggests that the poor quality of obstetric care may threaten the parturient survival.

Objectifs: Les données provenant des centres de soins tertiaires suggèrent que le taux de mortalité péri-opératoire (MPO) après cystectomie notés pour les patients âgés (septuagénaires et octogénaires) n’excède pas celle des patients plus jeunes. Toutefois, les données provenant de la communauté démontrent un phénomène inverse. Spécifiquement, la MPO est plus élevés chez les ainés. Dans cette thèse nous allons présenter une réévaluation contemporaine du taux de MPO après cystectomie. Méthodes: Entre 1988 et 2006, 12722 cystectomies radicales pour le carcinome urothéliale de la vessie ont été enregistrées dans la banque de données SEER. Le taux de MPO a été évalué dans les analyses de régression logistique univariées et multivariées à 90 jours après cystectomie radicale. Les covariables incluaient: le sexe, l’ethnie, l’année de chirurgie, la région d’origine du patient ainsi que le grade et le stade de la tumeur. Résultats: Parmi tous les patients, 4480 étaient des septuagénaires (35.2%) et 1439 étaient des octogénaires (11.3%). Le taux de MPO à 90 jours était de 4% pour la cohorte entière vs. 2% pour les patients moins de 69 ans vs. 5.4% pour les septuagénaires vs. 9.2% pour les octogénaires. Dans les analyses de régression logistiques multivariées, les septuagénaires (OR=2.80; <0.001) et les octogénaires (OR=5.02; <0.001) avaient reçu un taux de MPO plus augmenté que les patients moins de 70 ans après une cystectomie radicale. Conclusion: Cette analyse épidémiologique basée sur les donnés le plus contemporaines démontre que l’âge avancée représente un facteur de risque pour un taux de MPO plus élevé. / Objective Data from tertiary care centers suggest that the perioperative mortality (POM) after radical cystectomy (RC) is not different in septuagenarian or octogenarian patients, compared to younger individuals. Conversely, population-based data state otherwise. We revisited this topic in a large contemporary population-based cohort. Methods Between 1988 and 2006, 12722 radical cystectomies were performed for urothelial carcinoma of the urinary bladder (UCUB) in 17 Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) registries. Of those 4480 were aged 70-79 and 1439 were 80 years and older. Univariable and multivariable logistic regression models tested 90-day mortality (90dM) after radical cystectomy. Covariates consisted of gender, race, year of surgery, SEER registry, histological grade and stage. Results Of all 12722 patients, 4480 (35.2%) were septuagenarian and 1439 (11.3%) were octogenarian. The overall 90dM rate was 4% for the entire population, 2% for patients aged 69 years or younger, 5.4% for septuagenarian patients and 9.2% for octogenarian patients. In multivariable logistic regression analyses, septuagenarian (OR= 2.80; <0.001) and octogenarian (OR= 5.02; <0.001) age increased the risk of 90dM after RC. Conclusions In this population-based analysis, POM was between 3 and 5-fold higher respectively in septuagenarian and octogenarian patients which is higher in tertiary care centers. This information needs to be included in informed consent considerations, specifically if RC will not be performed at a tertiary care center.

Les ovins D’man sont élevés dans les oasis tunisiennes selon un rythme accéléré permettant d’avoir trois agnelages en deux ans. En plus des effets directs du mode d’élevage et d’environnement exercés sur les brebis D’man, la prolificité élevée pose question quant à la survie, la croissance et le bien-être des agneaux. L’objectif de ce travail est de déterminer les facteurs de risque qui affectent la survie et la croissance chez les agneaux D’man élevés dans les oasis de Gabès. Dans une première étape, le travail a traité les facteurs de risque d’ordre zootechnique et environnemental sur la base des données concernant 1189 agneaux élevés à la ferme de l’OEP de Gabès. En moyenne, un taux de mortalité égal à 13,4% a été observé de la naissance au sevrage dont 41% pendant les 10 premiers jours de vie, 29% entre 10 et 30 jours et 30% entre 30 et 70 jours. Le taux de mortalité est plus élevé chez les agneaux nés en hiver (23,5%) par comparaison au printemps (12,3%), l’automne (10,2%) et l’été (9,5%). A cause de leur poids léger, les agneaux issus des portées multiples (triples et quadruples) ont un taux de mortalité plus élevé (52,2%) comparés à ceux issus des portées simples et doubles ayant un poids de naissance medium (24,4%) ou lourd (1,8%). Les agneaux nés en printemps sont plus lourds à la naissance, à 30 et 70 jours et par conséquent ont des vitesses de croissance plus importantes par comparaison aux agneaux nés en hiver, en automne et en été. Le poids à la naissance et les vitesses de croissance sont également influencés par la taille de portée et l’âge de la brebis. Le faible poids à la naissance (≤ 1,5 kg), les portées multiples (quadruples et quintuples) et les agnelages d’hiver sont les principaux facteurs de risque pour la survie et la croissance des agneaux D’man. / D’man ewes are reared in Tunisian oases under an accelerated management system allowing breeders to have three lambing periods every two years. High prolificacy may accentuate the detrimental effects of an accelerated lambing system through problems which affect growth, welfare and survival. Therefore, the aim of the present study was to determine the risk factors of lamb mortality in this prolific breed maintained under intensive management in Tunisian oases. In a first step, growth and mortality rates are reported using records of 1189 lambs collected between 2004 and 2009 from an accelerated lambing system to determine risk factors according to characteristics of the animals and the environment. Results showed that overall mortality from birth to 70 days of age was 13.4%. Of all the total losses, 41% of the lambs died within 10 days of birth, 29% died between 10 and 30 days of age and 30% between 30 and 70 days. Mortality rate was significantly higher in winter (23.5%) than in spring (12.3%), autumn (10.2%) and summer (9.5%). Lambs in the low-weight category died more frequently (52.2%) than lambs from medium-weight (24.4%) to high-weight (1.8%) categories. Lambs born in spring were consistently the heaviest at birth, at 30 and 70 days of age with the greatest average daily gains compared to those born in winter, autumn and summer. Birth weights were affected by litter size and ewe age, and lambs from older ewes (2-10 years) grew faster than lambs born from young ewes (1 year). The principal risk factors identified were season (winter), birth type (multiple) and weight class (≤ 1.5 kg).

En Europe, les prairies occupent 25% de la surface du territoire soit près de 40% de la surface agricole utile. De nombreux services écosystémiques dépendent de cet écosystème comme par exemple la production fourragère, un réservoir de diversité végétale et animale et une capacité de stockage de carbone dans les sols. Dans un contexte de changement climatique (augmentation de la température moyenne de l’air et de la concentration atmosphérique en CO2) et de déprise agricole (extensification des prairies de moyenne montagne), les recherches actuelles s’intéressent au maintien des services écosystémiques tels que la capacité de stockage de carbone dans le sol pour limiter l’augmentation de la concentration atmosphérique en CO2, la production fourragère et la conservation de la richesse spécifique. Cette thèse a pour objectif d’observer in situ les effets des principaux déterminants du changement climatique (température de l’air, précipitations, concentration atmosphérique enCO2) sur le fonctionnement du système racinaire et des déterminants du stockage de carbone sur une prairie permanente de moyenne montagne gérée de manière extensive. Cette étude porte sur l’influence d’un scénario de changement climatique prévu à l’horizon 2080 pour le centre de la France. Ce scénario (ACCACIA A2) prévoit une augmentation de la température de l’air de 3.5°C (T) et de la concentration atmosphérique en CO2 de 200 Nmol mol-1 (CO2) et une réduction des précipitations estivales de 20 % (D). La démographie (croissance, mortalité, durée de vie et risque de mortalité) de cohortes racinaires a été suivie durant 3 à 4 ans à l’aide du Minirhizotron. La croissance potentielle des racines dans un ingrowth core a été suivie pendant une année après 4 ans de changement climatique avec en même temps des mesures de décomposition de litière racinaire et de respiration du sol. Après 3 ans d’expérimentation, un effet positif du réchauffement (T) et du changement climatique (TDCO2) a été observé sur la production racinaire, ainsi qu’une baisse de la durée de vie sous réchauffement. Une stimulation de l’allongement des racines (ratio longueur/volume), sous climat réchauffé (T, TD, TDCO2), a certainement permis de favoriser l’absorption en eau et en nutriments. Cependant, après 5 ans d’application des traitements, le réchauffement (T) a diminué la production racinaire et accéléré la décomposition d’une litière standard. L’augmentation du CO2 a permis de compenser l’effet négatif du réchauffement sur la production racinaire. Le changement climatique (TDCO2) a accéléré les entrées mais aussi les sorties (décomposition et respiration accélérées) de carbone du sol. De part, l’effet négatif du réchauffement sur la production aérienne et souterraine sur le moyen terme et sur la demande en nutriment, les matières organiques se sont accumulées dans le sol, contrairement à l’augmentation du CO2 qui a diminué cette quantité. Dans un contexte de changement climatique, la production racinaire semble en partie maintenue ainsi que les stocks de matière organique dans les sols. Les processus souterrains (croissance, mortalité, décomposition) et la respiration du sol se sont accrus. A l’avenir, le bilan de CO2 et des différents gaz à effet de serre pourrait être négatif et accentuer le changement climatique. / In Europe, grasslands occupy 25% of the land area and nearly 40% of the agricultural area. Many ecosystem services depend on this ecosystem such as forage production, reservoir of plant and animal diversity and ability of carbone storage in soils. In a context of climate change and agricultural abandonment (extensification of grassland in upland), current research interest to estimate the storage capacity of carbon in the soil with the maintenance of ecosystem services. This thesis aims to observe in situ the effects of major determinants of climate change(air temperature, precipitation, atmospheric CO2 concentration) on the functioning of the root system and determinants of carbon storage on extensive permanent grasslands. This study examines the influence of projected climate change scenario by 2080 for the center of France. This scenario (Accacia A2) provides an increase in air temperature of 3.5°C (T) and atmospheric CO2 concentration of 200 Nmol mol-1 (CO2) and a reduction in summerprecipitation by 20% (D). A follow-up of root cohorts for 3 to 4 years with the Minirhizotron is performed to monitor the demography (growth, mortality, life span and risk of mortality). The potential growth in ingrowth core is followed over a year after 4 years of climate change along with measures of root litter decomposition and soil respiration. After 3 years of experiment, we observed a positive effect of air warming (T) and climate change (TDCO2) on root production and climate change and a decreasing of root life span under air warming. An increasing of root fineness under warmed conditions (T, TD,TDCO2) should facilitate nutrients and water uptake. After 5 years of experiment, air warming (T) decreases the root production, root life span and accelerates decomposition of root litter. The increase in CO2 offset the negative effect of air warming on production. Climate change (TDCO2) accelerates the inputs but also outputs (decomposition and respiration were accelerated) in soil carbon. With the negative effect of air warming on above and belowground production in the medium term and nutrient demand, organic matter accumulated in the soil, whereas the increase of atmospheric CO2 concentration has reduced this amount. In a context of climate change, root production and the stock of organic matter in soils seems to be partly retained. However, with the acceleration of belowground process (growth, mortality, decomposition), soil respiration was increased. The CO2 and the others greenhouse gas emissions balance could be negative and accentuate climate change in the future.

Dans un marché de l'assurance vie en Afrique subsaharienne francophone à la traîne, mais promis à un bel avenir en cas d'émergence de solutions techniques et commerciales endogènes, la thèse propose des outils théoriques et opérationnels adaptés à son développement. Cette démarche s'inscrit en parallèle des actions entreprises par l'autorité de contrôle régionale (la CIMA) pour fournir aux assureurs de la région des outils adaptés. En effet, la CIMA a initié des travaux pour la construction de nouvelles tables réglementaires d'expérience, ce qui a permis de fournir des références fiables et pertinentes pour la mortalité de la population assurée dans la région. Toutefois, certaines problématiques techniques utiles n'ont pas été développées dans ces travaux de construction. La thèse leur accorde alors une attention particulière. Ainsi, d'une part, la thèse permet de fournir des outils pour tenir compte des différences de mortalité entre pays de la région, tout en limitant les risques systématiques liés aux fluctuations d'échantillonnage (dues à la petite taille des échantillons de données par pays). Il apparaît notamment que si la modélisation indépendante de chaque pays n'est pas appropriée, les modèles d'hétérogénéité à facteurs observables, tels que le modèle de Cox ou de Lin et Ying, permettent d'atteindre cet objectif. On précise toutefois ici que ces modèles d'hétérogénéité ne permettent pas de supprimer le risque systématique lié aux fluctuations d'échantillonnage lors de l'estimation du modèle, ils engendrent seulement une réduction de ce risque en contrepartie d'une augmentation du risque systématique lié au choix du modèle. D'autre part, la thèse permet également de fournir des outils pour modéliser la mortalité d'expérience future dans la région. En absence de données sur les tendances passées de la mortalité d'expérience, ni le modèle classique de Lee-Carter ni ses extensions ne sont applicables. Une solution basée sur un ajustement paramétrique, une hypothèse sur la forme de l'évolution du niveau de mortalité (évolution linaire ou exponentielle) et un avis d'expert sur l'espérance de vie générationnelle à un âge donné est alors proposée (ces travaux s'appuient sur le modèle de Bongaarts). Ensuite, dans un second temps, en supposant disposer de données sur les tendances passées (ce qui pour mémoire n'est pas le cas à ce stade dans la région, mais devrait l'être dans les prochaines années), la thèse propose une modélisation de la mortalité future à partir d'une référence de mortalité externe et une analyse des risques systématiques associés (risques liés aux fluctuations d'échantillonnage et au choix de la référence de mortalité) / In a market of life insurance in sub-Saharan Francophone behind, but with a bright future in the event of emergence of endogenous technical and commercial solutions, the thesis provides theoretical and operational tools adapted to its development. This approach is in parallel with actions taken by the supervisory authority regional (CIMA) to provide insurance tools in the region. Indeed, CIMA has initiated work to construct new tables regulatory experience, which has provided reliable and relevant references for mortality of the insured population in the region. However, some useful technical issues were not developed in such construction. The thesis then give them special attention. Thus, on the one hand, the theory can provide tools to account for differences in mortality between countries in the region, while limiting the risks associated with systematic sampling fluctuations (due to small sample sizes data countries). Particular, it appears that if the model independent of each country is not appropriate, models of heterogeneity with observable factors, such as the Cox or Lin and Ying model, can achieve this goal. However, it says here that these models of heterogeneity does not eliminate the systematic risk due to sampling fluctuations when estimating the model, they generate only a reduction of this risk in exchange for an increase in systematic risk associated the choice of model. On the other hand, the thesis can also provide tools to model future mortality experience in the region. In the absence of data on past trends in mortality experience, nor the classical Lee-Carter or its extensions are applicable. A solution based on a parametric adjustment, an assumption about the form of changes in the level of mortality (exponential or linear trend) and an expert opinion on the generational life expectancy at a given age is then proposed (this work based on the model of Bongaarts). Then in a second time, assuming availability of data on past trends (which for the record is not the case at this stage in the region, but should be in the coming years), the thesis proposes a model of future mortality from an external reference mortality and analyzes associated systematic risk (risk of sampling fluctuations and on the choice of the reference of mortality)

L’athérothrombose représente 80% des causes de décès chez les patients diabétiques de type II (DM-II). L’objectif de ce travail est d’étudier les déterminants de l’athérothrombose chez le patient DM-II : (I) étude de l’inhibition des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez le patient DM-II: cette première partie du travail est centrée sur : l’impact du DM-II sur la qualité de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel, l’impact clinique de cette inhibition insuffisante (LR) des fonctions plaquettaires par le clopidogrel en terme d’évènements cardiovasculaires majeurs après angioplastie coronaire avec mise en place d’un stent (ACT+stent) chez des patients DM-II et l’étude des déterminants d’une LR au clopidogrel chez le patient DM-II. (II) Caractérisation de la plaque d’athérome chez le patient DM-II. A partir de plaques d’athéromes carotidiennes humaines, l’objectif est d’étudier les spécificités de ces plaques chez le patient DM-II par rapport au non diabétique (NDM), et d’identifier des marqueurs de vulnérabilité de la plaque spécifiques chez le DM-II. Deux approches ont été réalisées : (i) évaluation du potentiel pro-thrombotique de la plaque, par dosage des microparticules pro-coagulantes obtenues par broyat de la plaque d’athérome: réalisation d’activité prothrombinase et du facteur tissulaire et caractérisation phénotypique des microparticules (MPs) émises (origine cellulaire), (ii) évaluation dans des modèles de chambre de perfusion en condition de flux du caractère prothrombogène des broyats de plaque d’athérome.Nous avons montré que près de 40% des patients traités par ACT+stent ont une LR au clopidogrel évaluée par le test VASP. Cette réponse insuffisante (LR) au clopidogrel est accrue chez les patients DM-II et les patients obèses. Les déterminants indépendants de cette LR au clopidogrel chez les patients DM-II sont l’obésité et l’hyperleucocytose. En revanche, ni la glycémie, ni un équilibre glycémique strict (l’HbA1C) ne paraissent des déterminants d’une LR par le clopidogrel. Les patients ayant une LR au clopidogrel ont un surrisque de mortalité cardiaque et de survenue de thrombose de stent à 11 mois par rapport aux bons répondeurs au clopidogrel notamment en présence d’un diabète.Dans la deuxième partie, nous n’avons pas pu mettre en évidence une thrombogénicité accrue de la plaque d’athérome du patient DM-II. La présence de concentrations élevées de MPs plaquettaires et/ou érythrocytaires dans les plaques de patient DM-II et symptomatique souligne l’importance des mécanismes d’hémorragie intraplaque dans leur déstabilisation. En conclusion, ce travail souligne la complexité des mécanismes impliqués dans l’athérothrombose du patient diabétique. Au cours d’une ACT+stent, une inhibition insuffisante des fonctions plaquettaires par le clopidogrel permet l’identification d’un sous-groupe à très haut risque cardiovasculaire qui pourrait bénéficier des nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12. A contrario, la présence de concentrations plaquettaires et érythrocytaires dans la plaque d’athérome de patients diabétiques symptomatiques souligne l’importance des mécanismes d’hémorragie intra-plaque dans leur déstabilisation. Au total, ces données remettent en cause le paradigme classique associent diabète-risque thrombotique accru-nécessité de majorer le traitement anti-plaquettaire. / The aim of this PhD is to study determinants of atherothrombosis in diabetes mellitus type II (DM-II): (i) study of platelets inhibition by clopidogrel in DM-II patients, the impact of low response (LR) to clopidogrel on cardiac prognosis after percutaneous coronary intervention (PCI). Furthermore evaluate determinants of LR to clopidogrel in DM-II patients undergoing PCI. (ii) Study of specificities of atherosclerotic plaque in DM-II and identification of specific markers of plaque vulnerability in DM-II. Two methods were used: (a) evaluation of plaque prothrombotic potential using measurement of prothrombinase and tissue factor activity of procoagulante microparticles (MP) and determination of the different cellular origins of MPs in atherosclerotic plaque homogenate. (b) evaluation of prothrombogenic potentiel of plaque homogenate in flow chambers. The main results were: 40% of patients treated with PCI are LR to clopidogrel evaluated by the test VASP. LR was more frequent in DM-II patients as compered to NDM-II. The independent determinants of LR in DM-II were obesity and hyperleucocytosis. In contrast, glycaemia and HbA1C were not determinants of LR in DM-II. Low responders to clopidogrel had higher cardiac death and stent thrombosis at 11 months after PCI as compared to responders to clopidogrel. In the second part of this work, we could not found a higher atherosclerotic plaque thrombogenicity in DM-II as compared to NDM patients. DM-II symptomatic patients had higher levels of platelets and erythrocytes MPs origins; these results could reflect a higher intra-plaque haemorrhage.