Thèse doctorat : Traitement du signal et télécommunications : Rennes 1 : 2005. / Bibliogr. p. 175-183.

As funções abrangentes e complexas de carboidratos nos sistemas biológicos oferecem muitas possibilidades para explorar essas estruturas no desenvolvimento de estratégias terapêuticas. Como consequência de sua estrutura e função, algumas glicosidases e glicosiltransferases envolvidas em patologias significativas como diabetes e doença de Chagas são alvos interessantes na busca por inibidores enzimáticos baseados em carboidratos. Assim, o conhecimento de características estruturais e mecanismo de ação de ?- e ?-glucosidases e trans-sialidases e as sólidas evidências de que glicosidases são sensíveis a efeito de multivalência sustentaram o planejamento de glycoclusters potencialmente inibidores dessas enzimas contendo três, quatro ou seis unidades correlatas aos seus substratos naturais (glicose e galactose/ácido siálico). Adicionalmente foram propostos glycoclusters baseados na estrutura do glicoaminoácido ?-GalNAc-O-Thr. Empregando reações de cicloadição CuAAC, treze dos dezesseis glycoclusters tetra- e hexavalentes inicialmente propostos foram obtidos em bons rendimentos, sendo 8 derivados de glicose, 4 de galactose e o derivado tetravalente de ácido siálico 7. Dez desses compostos são inéditos na literatura. Com a finalidade de gerar diversidade estrutural o derivado trivalente 29 foi preparado e permitiu o acoplamento de um imino-açúcar D-gluco ou L-gulo DNJ a estruturas trivalentes de glicose. A mesma estratégia levou à obtenção do glycocluster 85, contendo unidades de galactose e um resíduo de ácido siálico. Ensaios de cinética em ?-glucosidases de arroz e Saccharomyces cerevisiae e ?-glucosidase de amêndoas com os glycoclusters derivados de glicose 1-4, 9-12 e 63-66 mostraram atividade interessante apenas para os compostos mistos, evidenciando a importância do imino-açúcar para a interação com essas enzimas. No que diz respeito aos derivados multivalentes de galactose e/ou ácido siálico 5-7, 13, 14 e 85, inibição expressiva da enzima TcTS foi alcançada pelo derivado 7 (IC50 450 ?M). Ensaios de atividade tripanocida, bloqueio de invasão e citotoxicidade sobre fibroblastos de mamífero não-infectados cultivados in vitro evidenciaram atividade de todos esses compostos contra a forma amastigota e bloqueio de invasão celular por T. cruzi (diminuindo a infecção em concentrações de até 25?M). / The comprehensive and elaborate functions of carbohydrates in biological systems offer countless possibilities to apply these structures in the development of therapeutic strategies. Because of their structure and function, some glycosidases and glycosyltransferases involved in pathological conditions such as diabetes and Chagas disease are interesting targets in the search for carbohydrate-based enzyme inhibitors. Thus, the knowledge of structural features and the mechanism of action of ?- and ?-glucosidases and trans-sialidases, combined with strong evidences that glycosidases are sensitive to multivalent effect, have supported the design of substrate-based glycoclusters with potential glycosidases inhibitory properties. In addition, glycoclusters based on the structure of the ?-GalNAc-O-Thr glycoamino acid have been planned. Using CuAAC cycloaddition reactions, thirteen of the sixteen tetra- and hexavalent glycoclusters were obtained in good yields, being 8 glucose derivatives, 4 galactose, and the tetravalent sialic acid derivative 7. Ten of these compounds are unpublished. In order to generate structural diversity, the trivalent block 29 was prepared and allowed the coupling of trivalent glucose clusters to iminosugars D-gluco or L-gulo DNJ isomers. The same strategy afforded glycocluster 85, containing galactose units and a sialic acid residue. Kinetic assays in ? and ?-glucosidases with the glucose-derived glycoclusters 1-4, 9-12 and 63-66 showed interesting activity only for the heteroclusters compounds, evidencing the relevance of iminosugars for the interaction with these enzymes. Regarding galactose and/or sialic acid cluster 5-7, 13, 14 and 85, significant inhibition of the TcTS enzyme was achieved by derivative 7 (IC50 450 ?M). In vitro assays for trypanocidal activity and cytotoxicity showed good results for of all these compounds. They appear to block host cell invasion by T. cruzi (reducing infection index in concentrations up to 25?M).

Le contexte général de mes travaux de recherche se situe dans le domaine de la représentation, modélisation puis combinaison des connaissances en milieu imprécis et vague, en particulier dans la théorie des sous-ensembles flous, d'une part, et dans la théorie des multi-ensembles, d'autre part. Dans ce contexte, nous nous attachons à concevoir des modèles ou outils linguistiques pour palier les problèmes d'imprécision. Notre travail s'est d'abord fondé sur la modulation, préservant la simplicité d'un espace de variables linguistiques de cardinalité assez faible mais sur lequel un large éventail de nuances peut être appliqué. Puis nous avons utilisé ces modèles et outils dans des contextes où l'expression de nuances est très importante, comme le *perceptual computing* dans le domaine de la classification des couleurs ou encore le jeu théâtral, et, plus récemment, pour la capture des intentions des programmeurs pour établir des politiques de contrôle et d'adaptation dynamique des architectures logicielles selon l'approche du calcul auto-régulé (*autonomic computing*).

Das Influenza A Virus (IAV) stellt weltweit eine ernstzunehmende Bedrohung für Gesundheit und Wirtschaft der Menschheit dar. Ein universeller und langanhaltender Impfstoff konnte noch nicht entwickelt werden und klinisch zugelassene Medikamente verlieren durch die rasante Entstehung von resistenten Stämmen zunehmend ihre Wirkung. Aus diesem Grund gewinnt die Erforschung neuer antiviraler Strategien zur Bekämpfung des Influenzavirus an Bedeutung zum Schutze unserer Gesellschaft. Eine vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente stellt das virale Hämagglutinin (HA) dar. Das HA liegt in hoher Dichte auf Influenzaviren vor und ermöglicht die Bindung an Sialinsäuren (SA) auf Wirtszellen und die Verschmelzung mit deren Lipidmembran. HA-bindende Moleküle entfalten eine hemmende Wirkung bereits bei dem ersten Kontakt mit Zellen, sodass eine Infektion erst gar nicht stattfinden kann. Aufgrund einer hohen HA-Dichte auf der Virusoberfläche eignen sich besonders multivalente SA tragende Nanopartikel für die Hemmung einer viralen Infektion. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen, wurden in der vorliegenden Arbeit neue multivalente Binder gegenüber dem viralen Hämagglutinin (HA) entwickelt und studiert. Im Gegensatz zu bereits bekannten multivalenten Sialosiden, die in einer undefinierten räumlichen Orientierung auf Polymergerüsten präsentiert wurden, konnten in der vorliegenden Arbeit strukturelle Aspekte identifiziert werden, um Gerüstsysteme mit optimaler Rezeptorpräsentation gegenüber der Influenza A Virusoberfläche zu generieren. Neben SA-basierten Polymersystemen wurde auch ein gegen HA gerichtetes Peptid aus einem Antikörper identifiziert, welches sich auch für eine multivalente Interaktion mit IAV eignet. Diese Arbeit ermöglicht neue Einblicke in die Auswahl geeigneter Trägersysteme, eines optimalen Rezeptorabstandes und der Verwendung alternativer Rezeptoren mit dem Ziel einer Infektionshemmung von IAV. / Influenza A virus (IAV) still poses a serious threat to global health and economy of mankind. So far, a universal, long-lasting vaccine could not be developed, and clinically approved drugs are prone to lose activity due to the fast development of resistant strains. Because of this, research on new antiviral compounds and strategies to combat influenza viruses is of great importance for the protection of our society. A promising candidate for the development of novel antiviral drugs is the viral hemagglutinin (HA) protein. HA is present at high density on the viral envelope, which allows binding to sialic acid (SA) molecules on host cells and fusion with their membrane. Following, HA binding molecules have an inhibitory effect at the very first step of the infection cycle, leading to the inability of an infection. Based on a high HA density on the viral surface, SA carrying nanoparticles qualify for the inhibition of a viral infection. Based on this knowledge the study at hand demonstrates the development of new multivalent binders against viral HA and discusses them critically. In contrast to published multivalent sialosides, which are displayed in an undefined fashion on polymer scaffolds, the results of this thesis support the identification of structural requirements for the design of new scaffold systems with an optimal match to the viral surface. Beside sialoside based polymer systems, completely new peptide based systems, based on an HA binding antibody, were developed. Similar to polyglycerolsialosides, such multivalent peptide-decorated polymers were able to achieve nanomolar binding inhibition constants, too. In summary, this thesis enables new insights into the choice of a suitable carrier system, the optimal receptor spacing, and the use of alternative receptors with the ultimate goal of virus neutralization.

Este trabalho aborda analiticamente o Trio em fá sustenido menor (1916) do compositor brasileiro Alberto Nepomuceno, com objetivo de constituir um estudo de caso que permita um melhor posicionamento da obra do compositor no período de transição entre o romantismo e o modernismo brasileiros. Ele levanta dados do contexto ideológico-musical no qual se insere a obra, em especial das noções francesas de progresso e suas consequências musicais no início do século XX. A pesquisa apresenta também os fundamentos teóricos de uma proposta analítica que visa incorporar à análise estrutural os desdobramentos do significado musical. Ela procura unir, por meio do conceito de multivalência, os estudos das tópicas, dos esquemas, da narratividade e da intertextualidade. O trabalho apresenta quatro análises multivalentes, uma para cada movimento da obra. Os resultados apontam para uma obra que se constitui em uma rede de símbolos musicais introversivos e extroversivos, que faz um equilíbrio entre a tradição formal e expressiva e o uso de novos materiais sonoros. / This work analyzes the Piano Trio in F sharp minor by the Brazilian composer Alberto Nepomuceno, aiming to constitute a case study that allows a better positioning of the composer\'s work in the period of transition between Brazilian romanticism and modernism. It raises data from the ideological-musical context in which the work is inserted, especially the French notions of progress and its musical consequences in the early twentieth century. The research also presents the theoretical foundations of an analytical proposal that aims to incorporate into the structural analysis the unfolding of musical meaning. It seeks to unite, through the concept of multivalence, the studies of topics, schemata, narrativity and intertextuality. The work presents four multivalent analysis, one for each movement of the work. The results point to a work that constitutes a network of introversive and extroversive musical symbols, which makes a balance between formal and expressive tradition and the use of new sound materials.

Este trabalho aborda analiticamente o Trio em fá sustenido menor (1916) do compositor brasileiro Alberto Nepomuceno, com objetivo de constituir um estudo de caso que permita um melhor posicionamento da obra do compositor no período de transição entre o romantismo e o modernismo brasileiros. Ele levanta dados do contexto ideológico-musical no qual se insere a obra, em especial das noções francesas de progresso e suas consequências musicais no início do século XX. A pesquisa apresenta também os fundamentos teóricos de uma proposta analítica que visa incorporar à análise estrutural os desdobramentos do significado musical. Ela procura unir, por meio do conceito de multivalência, os estudos das tópicas, dos esquemas, da narratividade e da intertextualidade. O trabalho apresenta quatro análises multivalentes, uma para cada movimento da obra. Os resultados apontam para uma obra que se constitui em uma rede de símbolos musicais introversivos e extroversivos, que faz um equilíbrio entre a tradição formal e expressiva e o uso de novos materiais sonoros. / This work analyzes the Piano Trio in F sharp minor by the Brazilian composer Alberto Nepomuceno, aiming to constitute a case study that allows a better positioning of the composer\'s work in the period of transition between Brazilian romanticism and modernism. It raises data from the ideological-musical context in which the work is inserted, especially the French notions of progress and its musical consequences in the early twentieth century. The research also presents the theoretical foundations of an analytical proposal that aims to incorporate into the structural analysis the unfolding of musical meaning. It seeks to unite, through the concept of multivalence, the studies of topics, schemata, narrativity and intertextuality. The work presents four multivalent analysis, one for each movement of the work. The results point to a work that constitutes a network of introversive and extroversive musical symbols, which makes a balance between formal and expressive tradition and the use of new sound materials.

Ce travail décrit une étude quantitative de plusieurs systèmes de reconnaissance biomoléculaire impliquant des interactions multivalentes.<br />Deux chapitres sont axés sur l'utilisation de plateformes supramoléculaires cyclodécapeptidiques appelées RAFT (Regioselectively Adressable Functionnalized Template) permettant la présentation multiple de ligand saccharidique ou cyclopeptidique. Une étude cinétique et thermodynamique des interactions entre les ligands RAFT-saccharide et une lectine modèle, la concanavaline A, a permis de démontrer que deux mécanismes moléculaires sont à l'origine de la meilleure affinité des RAFT multivalents par rapport à leurs homologues monovalents : d'une part un effet de « proximité-statistique » dû à la concentration locale élevée en motif sucre et d'autre part la capacité des RAFT multivalents à se lier à plusieurs lectines selon un effet « cluster ». Des études préliminaires ont également concerné l'analyse de l'interaction entre RAFT-RGD et des récepteurs cellulaires.<br />Dans un dernier chapitre, nous avons démontré, pour la première fois, la formation de films multicouches grâce à des interactions de type hôte-invité entre deux biopolymères de chitosane, l'un fonctionnalisés par des cavités Β-cyclodextrine et l'autre par des entités adamantane. Bien que la stabilité de l'assemblage soit assurée par des interactions de complexation multivalentes, la croissance de l'assemblage, quant à elle, dépend de la disponibilité des sites de complexation offerts par chacune des couches. De plus, les deux polymères chargés positivement confèrent à l'assemblage des propriétés de gonflement-dégonflement en réponse à des variations de force ionique et pH.

Dans la plupart des activités quotidiennes, l’Homme a tendance à utiliser des connaissances imparfaites. L’imperfection se rapporte à trois volets : l’imprécision, l’incertitude et l’incomplétude. Nous thèse concerne les connaissances imprécises. En particulier, nous nous intéressons au traitement qualitatif de l’information imprécise dans les systèmes à base de connaissances. Diverses approches ont été proposées pour traiter les connaissances imprécises, en particulier, la logique floue et la logique multivalente. Les théories des ensembles flous et des multi-ensembles sont un moyen très approprié pour la représentation et la modélisation de l’imprécision.Notre travail s’inscrit dans le contexte de la logique multivalente. Celle-ci permet de représenter symboliquement des connaissances imprécises en utilisant des expressions adverbiales ordonnées du langage naturel. L’utilisation de ces degrés symboliques est plus compréhensible par les experts. Ce type de représentation de données est indépendant du type de leurs domaines de discours. Ainsi, la manipulation des connaissances abstraites ou faisant référence à des échelles numériques se fait de la même manière.Dans la littérature, le traitement de l’information imprécise repose sur une hypothèse implicite de la répartition uniforme des degrés de vérité sur une échelle de 0 à 1. Néanmoins, dans certains cas, un sous-domaine de cette échelle peut être plus informatif et peut inclure plus de termes. Dans ce cas, l’information est définie par des termes déséquilibrés, c’est-à-dire qui ne sont pas uniformément répartis et/ou symétriques par rapport à un terme milieu. Par exemple, pour l’évaluation des apprenants, il est possible de considérer un seul terme négatif F correspondant à l’échec. Quant à la réussite, elle est décrite par plusieurs valeurs de mention, i.e. D, C, B et A. Ainsi, si le terme D est le seuil de la réussite, il est considéré comme le terme milieu avec un seul terme à sa gauche et trois à sa droite. Il s’agit alors d’un ensemble non uniforme.Dans ce travail, nous nous concentrons sur l'extension de la logique multivalente au cas des ensembles non uniformes. En s'appuyant sur notre étude de l'art, nous proposons de nouvelles approches pour représenter et traiter ces ensembles de termes. Tout d'abord, nous introduisons des algorithmes qui permettent de représenter des termes non uniformes à l'aide de termes uniformes et inversement. Ensuite, nous décrivons une méthode pour utiliser des modificateurs linguistiques initialement définis pour les termes uniformes avec des ensembles de termes non uniformes. Par la suite, nous présentons une approche de raisonnement basée sur le modèle du Modus Ponens Généralisé à l'aide des Modificateurs Symboliques Généralisés. Les modèles proposés sont mis en œuvre dans un nouveau système de décision fondé sur des règles pour la reconnaissance de l'odeur de camphre. Nous développons également un outil pour le diagnostic de l'autisme infantile. Les degrés de sévérité de l'atteinte par ce trouble autistique sont représentés par l'échelle d'évaluation de l'autisme infantile (CARS). Il s'agit d'une échelle non uniforme. / In most daily activities, humans use imprecise information derived from appreciation instead of exact measurements to make decisions. Various approaches were proposed to deal with imperfect knowledge, in particular, fuzzy logic and multi-valued logic. In this work, we treat the particular case of imprecise knowledge.Taking into account imprecise knowledge by computer systems is based on their representation by means of linguistic variables. Their values form a set of words expressing the different nuances of the treated information. For example, to judge the beauty of the Mona Lisa or the smell of a flower, it is not possible to give an exact value but an appreciation is given by a term like "beautiful" or "floral".In the literature, dealing with imprecise information relies on an implicit assumption: the distribution of terms is uniform on a scale ranging from 0 to 1. Nevertheless, in some cases, a sub-domain of this scale may be more informative and may include more terms. In this case, knowledge are represented by means of an unbalanced terms set, that is, not uniformly nor symmetrically distributed.We have noticed, in the literature, that in the context of fuzzy logic many researchers have dealt with these term sets. However, it is not the case for multi-valued logic. Thereby, in our work, we aim to establish a methodology to represent and manage this kind of data in the context of multi-valued logic. Two aspects are treated. The first one concerns the representation of terms within an unbalanced multi-set. The second deals with the treatment of such kind of imprecise knowledge, i.e. with symbolic modifiers and in reasoning process.In this work, we focus on unbalanced sets in the context of multi-valued logic. Basing on our study of art, we propose new approaches to represent and treat such term sets. First of all, we introduce algorithms that allow representing unbalanced terms within uniform ones and the inverse way. Then, we describe a method to use linguistic modifiers within unbalanced multi-sets. Afterward, we present a reasoning approach based on the Generalized Modus Ponens model using Generalized Symbolic Modifiers. The proposed models are implemented in a novel rule-based decision system for the camphor odor recognition within unbalanced multi-set. We also develop a tool for child autism diagnosis by means of unbalanced severity degrees of the Childhood Autism Rating Scale (CARS).

En aquest treball es defineix el concepte de generador additiu de t–normes i de t–conormes discretes. S’hi estableixen resultats generals sobre la generació additiva de disjuncions i les caracteritzacions dels generadors de les t–conormes bàsiques. Es planteja un algorisme per a decidir quan una disjunció és additivament generable, basat en l’algorisme Gamma de la teoria de convexitat. S’estudia la relació que hi ha entre la generació additiva amb la suma ordinal i amb l’anidament. S’introdueixen els conceptes de generador concau i generador convex. S’estudia la generació additiva de les disjuncions i les t–conormes suaus i bivalents sobre L*. S’insisteix amb l’aplicabilitat de la generació additiva quan es tracta de manejar la condició de T–transitivitat per a relacions d’indistingibilitat discretes. Finalment, s’estudia la relació que hi ha entre la generació additiva d’una t–conorma S i les propietats de l’S–implicació corresponent. Amb motiu de les propietats d’ordre i modus ponens generalitzat, es defineixen els generadors mixtos