La modélisation du système musculo-squelettique est un outil permettant l'amélioration des connaissances du fonctionnement biomécanique des structures ostéo-articulaires et musculo- tendineuses. Nos travaux de recherche portent sur le développement d'une méthodologie de modélisation personnalisée, volumique, déformable et à capacité contractile du système musculo- squelettique du membre inférieur, intégrant l'ensemble des outils, le plus possible automatisés, de construction (basée sur l'imagerie médicale), de simulation (en couplage avec un modèle multi-corps dynamique) et d'analyse (comme la cartographie des raideurs locales dans le muscle) nécessaires à leur mise en œuvre dans le cadre d'études orthopédiques / Musculo-skeletal modeling can update our knowledge concerning the biomechanical behavior of the osteoarticular and musculotendinous structures. This research work is focus on the development of methodology and tools for the generation of a personalized model of the lower limb musculoskeletal system, taking account of the deformable and contractile behavior of the muscles. This workflow automatically builds the model dataset (from medical imagery), performs the simulations (coupled with a multibody dynamic model), and offers specific analysis tools (as local stiffness mapping in the active muscle) required for various orthopedic studies

\ / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie orpheline, progressive, incurable, caractérisée par un remodelage intense de la paroi des artérioles pulmonaires résistives conduisant à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Des anomalies génétiques associées à des mutations du gène codant pour le récepteur de type 2 de morphogenèse osseuse (BMPR2) ont été mises en évidence chez près de 70% des formes héréditaires d’HTAP. Dans le présent travail et ce à l’aide de cultures cellulaires primaires réalisées à partir de biopsies pulmonaires collectées chez des patients souffrant d’HTAP idiopathique et des sujets contrôles, nous nous sommes intéressés aux mécanismes responsables de l’hyperplasie des cellules musculaires lisses présente dans l’HTAP, plus particulièrement à l’implication de la voie angiopoîétine (Ang)/Tie2 dans la communication intercellulaire existant entre cellules endothéliales (CE) et cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (CML-AP), ainsi qu’à la voie des BMP/BMPR2 chez des patients HTAP porteurs de mutations BMPR2. <p>Contrairement aux expressions inchangées des Ang1 et Ang2, l’expression du récepteur endothélial Tie2 est augmentée tant au niveau pulmonaire que cellulaire dans l’HTAP. Les CML-AP isolées à partir de patients souffrant d’HTAP présentent in vitro un phénotype prolifératif accru et ce d’autant plus en présence de surnageants de culture collectés à partir de CE pulmonaires (CE-P). Cet effet prolifératif est d’autant plus intense que les CE-P proviennent de patients HTAP et qu’elles ont été préalablement stimulées par l’Ang1. La fluoxétine, un inhibiteur du transporteur de la sérotonine (5-HT) inhibe ces effets prolifératifs, alors que le bosentan, un antagoniste non sélectif des récepteurs A et B à l’endothéline (ET) n’a pas d’effet. De plus, l’activation du récepteur Tie2 induit la synthèse et la libération de 5-HT et d’ET1 par les CE-P isolées à partir de patients souffrant d’HTAP. La voie angiopoïétine/Tie2 joue donc un rôle central dans le dialogue croisé existant entre l’endothélium et le muscle lisse vasculaire pulmonaire et son activation contribue à la prolifération accrue des CML-AP responsable du remodelage vasculaire pulmonaire chez les patients souffrant d’HTAP idiopathique. <p>L’expression du BMPR2 est diminuée tant au niveau pulmonaire, que cellulaire chez les patients souffrant d’HTAP et porteurs de mutations BMPR2. Dans ces CML-AP mutées, le BMP4 ne freine pas la prolifération et n’induit pas l’apoptose, normalement induites dans les cellules isolées à partir de contrôles et de patients souffrant d’HTAP non porteurs de mutations BMPR2. Ces particularités fonctionnelles sont associées à une activation de la voie p38MAPK et un défaut d’activation de la voie Smad. Parmi les 9 mutations BMPR2 étudiées, seule la mutation par délétion de 22 paires de bases dans le domaine transmembranaire ne présente pas ces particularités fonctionnelles. Des anomalies génétiques, telles les mutations BMPR2 concourent donc à une perte du contrôle de la prolifération cellulaire associé à l’activation de la voie p38MAPK, présentant les mutations BMPR2 étudiées, comme des facteurs de risque supplémentaires au développement de l’hyperplasie médiale dans l’HTAP. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

No abstract / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’objectif de ce travail était de déterminer i) l’influence du niveau de force absolue sur la durée du temps de maintien, et les altérations neuromusculaires subséquentes chez un même individu à l’issue d’un exercice réalisé à la même intensité relative, avec un ou deux membres ; ii) l’influence de la commande nerveuse sur la capacité de production de force de chacun des muscles extenseurs du genou lors de contractions unilatérales (UL) vs. bilatérales (BL); iii) l’évolution des mécanismes d’activation pendant une série de contractions sous-maximales évoquées par électromyostimulation (EMS).Les résultats de la première étude confirment que le temps limite est dépendant du niveau de force absolu pour un même individu, la durée de la contraction en UL étant 20% plus longue qu’en BL. De plus, une corrélation a été trouvée entre la force lors d’une contraction maximale volontaire (CMV) et le temps limite en UL et BL. Toutefois, d’autres mécanismes semblent être également mis en jeu, car dans un cas les mécanismes sont d’origine nerveux et musculaire (UL), alors que dans l’autre cas les mécanismes sont seulement nerveux (BL). Les résultats de la deuxième étude montrent que la force maximale développée lors d’une contraction BL est inférieure à la somme des forces des contractions UL (i.e. présence d’un déficit bilatéral). Les temps d’apparition des pics de force lors des CMV de chacune des jambes ne sont pas différents de celui de la CMV BL, mais la force développée au cours de celle-ci est inférieure à la somme des CMV de chacune des jambes durant la CMV BL, c'est-à-dire à la force maximale produite par chacune des jambes lors de la CMV BL. Néanmoins, aucune différence d’activité EMG, d’amplitude d’onde M, de doublet et de niveau d’activation n’a été observée entre les conditions UL et BL. Les résultats de la troisième étude montrent que l’estimation de la commande descendante, par la technique de la secousse surimposée, lors d’un effort sous-maximal fatigant présente des biais méthodologiques. Toutefois, l’estimation des mécanismes nerveux par les deux méthodes classiques (niveau d’activation volontaire (NAV) et ratio d’activation centrale (CAR)) reste néanmoins pertinente pendant des contractions maximales volontaires. L’ensemble de nos travaux met en évidence l’intervention de mécanismes d’origine nerveux différents entre les contractions UL et BL / The aim of this work was to determine i) the influence of the level of absolute force on the duration of the endurance time, and subsequent neuromuscular alterations in same individual at the end of an exercise performed at the same relative intensity, with one or two legs, ii) the influence of central drive on the force capacity production of the knee extensor muscles during unilateral (UL) vs. bilateral (BL) contractions, iii) activation mechanisms evolution for a serie of submaximal evoked contractions by electrostimulation (EMS). The results of the first study confirm that the endurance limit depends on the level of absolute force for the same individual, contraction duration for UL is 20% longer than for BL. In addition, a correlation was found between the maximal voluntary contraction force (MVC) and the endurance time in UL and BL. However, other mechanisms also appear to be involved, because in one case the mechanisms are nervous and muscular (UL), while in other cases the mechanisms are only nervous (BL). The results of the second study show that maximal force developed during BL contraction is less than the sum of the forces of UL contraction (i.e. a bilateral deficit). The timing of MVC peak force production during each leg of MVC are not different from that of BL MVC, but the force developed during the latter is less than the sum of MVC in both legs during the BL MVC, i.e. the maximum force produced by each leg during BL MVC. However, no difference in EMG activity, M-wave amplitude, doublet and level of activation was observed between UL and BL conditions. The results of the third study show that the estimation of the central drive, by the technique of superimposed twitch during a submaximal fatiguing effort presents methodological bias. However, estimation of neural mechanisms with both conventional methods (voluntary level activation (VAL) and central activation ratio (CAR)) remains relevant during maximal voluntary contractions. This work évidences the presence of different nervous mechanisms between UL and BL contractions

Les dystrpohies musculaires sont des maladies génétiques rares qui se caractérisent par une dégénérescence musculaire progressive. la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) qui est la plus sévère d'entre elles est due à des mutations dans le gène de la dystrophine. Les mécanismes cellulaires impliqués dans le processus de dégénérescence des muscles restent peu compris et aucun traitement efficace n'existe à ce jour. Notre équipe a développé un modèle de la DMD chez le nématode C. elegans qui présente une dégénérescence musculaire progressive. Pendant ma thèse, j'ai caractérisé le processus de dégénérescence musculaire chez ce modèle par microscopie électronique. J'ai également contribué à une étude du rôle des mitochondries dans la dégénérescence musculaire dystrophine-dépendante chez le nématode. Par ailleurs, j'ai étudié l'effet de suppresseurs pharmacologique et génétiques de la dégénérescence musculaire dystrophine-dépendante. Enfin, j'ai pu mettre en évidence que la force exercée par le muscle influence le taux de dégénérescence musculaire. L'ensemble des résultats obtenus au cours de ma thèse, suggèrent que la perte de fonctions de la dystrophine affecte chez le nématode l'intégrité du sarcolemme et des structures d'ancrage des sarcomères et déclenche ainsi une cascade d'événements intracellulaires conduisant in fin à la mort de la cellule musculaire. Ainsi mes travaux dethèse mettent en évidence de nouveau mécanismes cellulaires impliqués dans la dégénérescence musculaire et ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapie visant à cibler les défauts primaires ou secondaires induits par la perte de fonction de la dystrophine / Muscle dystrophies are genetic diseases caraterized by progressive muscle degeneration. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is the most severe and is due to a mutation in the gene coding the dystrophin protein. The cellular mechanisms implicated in the degenerating process arte not understood yet and there is still no efficient treatment to cure the disease. Our group decvelopped a DMD model in C. elegans that presents progressive muscle degeneration. During my PhD thesis, I characterized the process of muscle degeneration in this model by electron microscopy. I also contribued to an investigation of the role of mitochondira in dystophin-dependant muscle degeneration. I also studied the effect of pharmacological and genetic suppressors of muscle degeneration. Finally, I showed that the force developped by the worm to move influences the level of muscle degeneration. Altogether, the results I obtained during my PhD thesis, suggest that the loss of funciotnof the dystrophin protein affects the integrity of the muscle plasma membrane and the sarcomeres anchoring structures triggering a cascade of intracellular events leading to the muscle cell death in C. elegans. Therefore, my results highlight new cellular mechanisms implicated in the phenomenon of muscle degeneration and open new perspectives for the development of therapies targeting primary and secondary defects induced by the dystrophin loss of function.

L’objectif général de ce travail était d’évaluer l’effet du diabète de Type 1 et de l’hyperglycémie chronique (reflétée par un niveau élevé d’HbA1c), chez des patients indemnes de complications micro et macrovasculaires, sur la disponibilité en oxygène (O2) au niveau musculaire et cortical et ses répercussions sur l’aptitude physique aérobie. Dans un premier temps, nous nous sommes attardés à étudier l’effet du diabète et des niveaux élevés d’HbA1c sur les différentes étapes de la cascade d’oxygène (à savoir la diffusion alvéolo-capillaire, le transport artériel et la libération de l’O2 au niveau musculaire) ainsi que sur l’oxygénation musculaire estimée par la Spectroscopie dans le proche Infra-Rouge (NIRS) durant un exercice incrémental et voir les répercussions possibles sur la consommation maximale d’oxygène (&#12310;V &#775;O&#12311;_2max). Nous avons montré que les patients DT1 présentent une capacité de diffusion alvéolo-capillaire ainsi qu’une capacité de transport artériel d’O2 comparable aux sujets sains. En revanche, les patients ayant un niveau élevé d’HbA1c présentent une altération de &#12310;V &#775;O&#12311;_2max ainsi qu’une réduction du volume sanguin musculaire (reflétée par une baisse de l’hémoglobine totale) et une nette baisse de la déoxyhémoglobine (HHb) au niveau du muscle actif aux intensités proches de l’exercice maximal. Ce dernier résultat pourrait s’expliquer par l’affinité plus importante de HbA1c pour l’O2 et/ou une altération de la redistribution de débit sanguin entre les vaisseaux nutritifs et non nutritifs. L’altération du volume sanguin au niveau musculaire chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique peut prévenir les cliniciens du dysfonctionnement de la microcirculation survenant avant même qu’une microangiopathie se manifeste à l’état clinique (Étude 1). Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la fonction cérébrale. Notre objectif étant d’évaluer l’hémodynamique cérébrale durant un exercice incrémental maximal. Nous avons trouvé une altération de l’hémodynamique cérébrale (baisse de l’hémoglobine totale) aux intensités proches de l’exercice maximal chez les patients DT1 qui présentent un mauvais contrôle glycémique (Étude 2). Ces deux travaux nous montrent bien que les sujets diabétiques de type 1 indemnes des complications micro et/ou marcovasculaires présentent une faible aptitude physique aérobie qui peut s’expliquer à la fois par une altération de l’oxygénation musculaire et cérébrale. Ces études mettent également en évidence l’intérêt d’associer la NIRS avec un exercice maximal. Ce dernier place les tissus en situation de besoin maximal en O2 ce qui permet de mettre en exergue des altérations fonctionnelles de la microcirculation avant même l’apparition de complications microvasculaires détectables par les tests cliniques habituels. / This study sought to investigate whether type 1 diabetes and high levels of glycated hemoglobin (HbA1c) influence oxygen supply including alveolar capillary diffusion, oxygen delivery and release, to active muscle and prefrontal cortex during maximal exercise. We first studied the effect of high level of HbA1c on oxyhemoglobin dissociation at the active muscle measured by Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS) during maximal exercise. We found that alveolar capillary diffusion and arterial oxygen content was comparable between patients with type 1 diabetes and healthy subjects. However, patients with inadequate glycemic control but without any clinically detectable vascular complications displayed an impaired aerobic capacity as well as a reduction in blood volume and a dramatic impairment in deoxyhemoglobin (HHb) increase in active skeletal muscle during intense exercise. The latter supports the hypotheses of an increase in O2 affinity induced by hemoglobin glycation and/or of a disturbed balance between nutritive and nonnutritive muscle blood flow. Furthermore, reduced exercise muscle blood volume in poorly controlled patients may warn clinicians of microvascular dysfunction occurring even before overt microangiopathy (Study 1). Secondly, we aimed at investigating prefrontal cortex hemodynamic during an incremental maximal exercise in patients with uncomplicated type 1 diabetes, taking into account chronic glycemic control. We observed that levels and changes in regional cerebral blood volume – as reflected by change in total hemoglobin – were lower at high intensities of exercise in patients with inadequate glycemic control (Study 2).In summary, the physiological stimulus of maximal exercise coupled with NIRS measurement highlighted subclinical disorders of both cerebral hemodynamic and muscle oxygenation in poorly-controlled patients with type 1 diabetes albeit free from any clinical microangiopathy.

La stimulation électrique fonctionnelle (SEF) a le potentiel de fournir une amélioration active aux blessés médullaires en termes de mobilité, de stabilité et de prévention des effets secondaires.Dans le domaine des système SEF pour les membres inférieurs, le couple articulaire adéquat doit être fournie de façon appropriée pour effectuer le mouvement prévu et maintenir l'équilibre postural. Toutefois, les changements d'état du muscle tels que la fatigue musculaire est une cause majeure qui dégrade ses performances. En outre, la plupart des patients, dont la blessure médullaire est complète, n'ont pas le retour sensorielle qui permet de détecter la fatigue et les capteurs de couples in-vivo ne sont pas disponible à l'heure actuelle. Les systèmes conventionnels de commande SEF sont soit en boucle ouverte ou pas assez robustes aux changements d'état du muscle. L'objectif de cette thèse est le développement de la prédiction du couple articulaire et la commande en boucle fermée afin d'améliorer les performances de la commande SEF en termes de précision, de robustesse et de sécurité pour les patients.Afin de prédire le couple articulaire induit de la SEF, l'électromyographie (EMG) induit est utilisé pour corréler l'activité musculaire électrique et mécanique. Bien que la fatigue musculaire représente une variation dans le temps, une dépendance aux sujets et aux protocoles, la méthode proposée d'identification adaptative, basée sur le filtre de Kalman, est capable de prédire le couple articulaire variant dans le temps de manière systématique. La robustesse de la prédiction du couple articulaire a été évaluée lors d'une tâche de suivi de la fatigue en expérimentation chez des sujets blessés médulaires.Les résultats montrent une bonne performance de suivi des variations d'état des muscles en présence de fatigue et face à d'autres perturbations. Basé sur les performances de précision de la méthode prédictive proposée, une nouvelle stratégie de commande basée sur le retour EMG, «EMG-Feedback Predictive Control» (EFPC), est proposée afin de contrôler de manière adaptative les séquences de stimulation en compensant la variation dans le temps de l'état du muscle. De plus, cette stratégie de commande permet explicitement d'éviter d'appliquer une stimulation excessive aux patients, et de générer les séquences de stimulation appropriées pour obtenir la trajectoire désirée des couples articulaires. / Functional electrical stimulation (FES) has the potential to provide active improvement to spinal cord injured (SCI) patients in terms of mobility, stability and side-effect prevention. In the domain of lower limb FES system, elicited muscle force must be provided appropriately to perform intended movement and the torque generation by FES should be accurate not to lose the posture balance. However, muscle state changes such as muscle fatigue is a major cause which degrades its performance. In addition, most of the complete SCI patients don't have sensory feedback to detect the fatigue and in-vivo joint torque sensor is not available yet. Conventional FES control systems are either in open-loop or not robust to muscle state changes. This thesis aims at a development of joint torque prediction and feedback control in order to enhance the FES performance in terms of accuracy, robustness, and safety to the patients.In order to predict FES-induced joint torque, evoked-Electromyography (eEMG) has been applied to correlate muscle electrical activity and mechanical activity. Although muscle fatigue represents time-variant, subject-specific and protocol-specific characteristics, the proposed Kalman filter-based adaptive identification was able to predict the time-variant torque systematically. The robustness of the torque prediction has been investigated in a fatigue tracking task in experiment with SCI subjects. The results demonstrated good tracking performance for muscle variations and against some disturbances.Based on accurate predictive performance of the proposed method, a new control strategy, EMG-Feedback Predictive Control (EFPC), was proposed to adaptively control stimulation pattern compensating to time-varying muscle state changes. In addition, this control strategy was able to explicitly avoid overstimulation to the patients, and conveniently generate appropriate stimulation pattern for desired torque trajectory.

Nous avons déterminé la capacité de régénération du tissu vasculaire in vivo des CSM traitées avec BMP2 à la dose de [100 ng.mL-1] dans un modèle rat. Nous avons ainsi rapporté qu’une prothèse revêtue de CSM traitée par BMP2 pendant 1 semaine et implantée 14 jours chez le rat permettait la reconstitution des trois tuniques de la paroi mimant la structure de l’aorte. La capacité proangiogénique des CSM était augmentée par BMP2 grâce à la mise en jeu de voies intracellulaires impliquant le facteur induit par l’hypoxie (HIF-1α) via JAK/STATs. Nous avons montré que les CSM migraient sous l’influence de BMP2 par stimulation de l’activité du complexe enzymatique NADPH oxydase via l’augmentation de l’expression des protéines PAK1, Vav2 et RAC1 GTPase/PI3K. Ce travail a confirmé l’intérêt de l’utilisation de CSM conjointement à rh-BMP2, une protéine impliquée dans l’embryogénèse vasculaire, pour la bioingénierie de la régénération vasculaire. / We determined the capacity to regenerate vascular tissue in vivo, of MSC treated with BMP2 at a dose of [100 ng.mL-1] in a rat model. We have reported that a prosthesis coated with CSM treated 1 week with BMP2 and implanted in rats 14 days allowed the reconstruction of the three tunics of the wall that mimic the structure of the aorta. The proangiogenic capacity of MSCs was increased by BMP2 through the intracellular pathways involving hypoxia inducible factor (HIF-1α) via JAK / STAT. We have shown that MSCs migrated under the influence of BMP2 by stimulating the activity of the enzyme complex NADPH oxidase via the increased expression of PAK1 protein, Vav2 and RAC1 GTPase/PI3K. This work confirmed the interest of the use of MSC in conjunction with rh-BMP2, a protein involved in vascular embryogenesis for bioengineering for vascular regeneration.

Ces dernières années, des travaux importants ont été observés dans le développement du contrôle prothétique afin d'aider les personnes amputées du membre supérieur à améliorer leur qualité de vie au quotidien. Certaines prothèses myoélectriques modernes des membres supérieurs disponibles dans le commerce ont de nombreux degrés de liberté et nécessitent de nombreux signaux de contrôle pour réaliser plusieurs tâches fréquemment utilisées dans la vie quotidienne. Pour obtenir plusieurs signaux de contrôle, de nombreux muscles sont requis mais pour les personnes ayant subi une amputation du membre supérieur, le nombre de muscles disponibles est plus ou moins réduit selon le niveau de l’amputation. Pour accroître le nombre de signaux de contrôle, nous nous sommes intéressés au biceps brachial, vu qu’anatomiquement il est formé de 2 chefs et que de la présence de compartiments a été observée sur sa face interne. Physiologiquement, il a été trouvé que les unités motrices du biceps sont activées à différents endroits du muscle lors de la production de diverses tâches fonctionnelles. De plus, il semblerait que le système nerveux central puisse se servir de la synergie musculaire pour arriver à facilement produire plusieurs mouvements. Dans un premier temps on a donc identifié que la synergie musculaire était présente chez le biceps de sujets normaux et on a montré que les caractéristiques de cette synergie permettaient d’identifier la posture statique de la main lorsque les signaux du biceps avaient été enregistrés. Dans un deuxième temps, on a réussi à démontrer qu’il était possible, dans un cube présenté sur écran, à contrôler la position d’une sphère en vue d’atteindre diverses cibles en utilisant la synergie musculaire du biceps. Les techniques de classification utilisées pourraient servir à faciliter le contrôle des prothèses myoélectriques. / In recent years, important work has been done in the development of prosthetic control to help upper limb amputees improve their quality of life on a daily basis. Some modern commercially available upper limb myoelectric prostheses have many degrees of freedom and require many control signals to perform several tasks commonly used in everyday life. To obtain several control signals, many muscles are required, but for people with upper limb amputation, the number of muscles available is more or less reduced, depending on the level of amputation. To increase the number of control signals, we were interested in the biceps brachii, since it is anatomically composed of 2 heads and the presence of compartments was observed on its internal face. Physiologically, it has been found that the motor units of the biceps are activated at different places of the muscle during production of various functional tasks. In addition, it appears that the central nervous system can use muscle synergy to easily produce multiple movements. In this research, muscle synergy was first identified to be present in the biceps of normal subjects, and it was shown that the characteristics of this synergy allowed the identification of static posture of the hand when the biceps signals had been recorded. In a second investigation, we demonstrated that it was possible in a virtual cube presented on a screen to control online the position of a sphere to reach various targets by using muscle synergy of the biceps. Classification techniques have been used to improve the classification of muscular synergy features, and these classification techniques can be integrated with control algorithm that produces dynamic movement of myoelectric prostheses to facilitate the training of prosthetic control.