Existant en tant que pratique sportive, l’apnée est également de plus en plus utilisée dans d’autres activités sportives dont la natation, à l’entraînement et/ou en compétition. Toutefois, les réponses à l‘apnée dynamique ont été peu explorées lors d’efforts physiques intenses, en particulier en natation. L’objectif de ce travail de thèse est donc d’étudier sur le terrain en situation de nage (étude 1 et 2) et en laboratoire (étude 3) lors d’un exercice intermittent de pédalage, les réponses physiologiques, psychologiques et ergogéniques à l’apnée aiguë apparaissant lors d’efforts intenses. Le métabolisme a été notamment évalué à partir de la mesure de l’oxygénation tissulaire, de paramètres sanguins et de marqueurs hormonaux. Les principaux résultats de ces études montrent qu’en apnée la performance dépendrait de la capacité des sujets à maintenir leur fréquence cardiaque et que l’effort est globalement perçu comme plus dur. L’apnée n’induisait pas d’augmentation de la lactatémie, sans doute en lien avec l’absence de modification de l’extraction musculaire de l’oxygène. Au niveau cérébral, le maintien de l’oxygénation expliquerait la non modification du temps de réaction en apnée. Enfin toutes nos études ont révélé une désaturation artérielle significative en apnée, dès la première apnée de 10 secondes (étude 3) mais sans effet de la capacité d’apnée (étude 1) ou de l’intensité de nage (étude 2) suggérant que la durée compenserait l’intensité. Il serait donc intéressant d’étudier ultérieurement les effets respectifs du couple intensité/durée et les effets chroniques d’un entraînement comportant un exercice intermittent intense lors d’apnées dynamiques. / Existing as a sport practice, apnea is also increasingly used in other sports activities including swimming, training and/or competition. However, responses to dynamic apnea have been little explored during intense physical exercise, especially in swimming. The objective of this thesis is to study, in the field in swimming situations (study 1 and 2) and in the laboratory (study 3) during an intermittent cycling exercise, the physiological, psychological and ergogenic responses to acute apnea appearing during intense exercises. Metabolism was especially assessed by measurement of tissue oxygenation, blood parameters and hormonal markers. The main results of these studies show that in apnea the performance would depend on the ability of the subjects to maintain their heart rate and that the exercise is globally perceived as harder. Apnea did not induce an increase in lactatemia, probably related to the lack of modification of the muscle extraction of oxygen. At the cerebral level, the maintenance of the oxygenation would explain that the reaction time is not altered with apnea. Finally, all our studies revealed a significant arterial desaturation in apnea at the first repetition of the 10-second apnea (study 3) but without the effect of apnea capacity (study 1) or swimming intensity (study 2) suggesting that the duration would compensate for the intensity. It would therefore be interesting to study later the respective effects of the intensity/duration pair and the chronic effects of training involving intense intermittent exercise during dynamic apneas.

La différenciation cellulaire et la spécification des tissus biologiques dépendent en partie de l'établissement de programmes d'expression génétique caractéristiques. Ces programmes sont le résultat de l'interprétation de l'information génomique par des Facteurs de Transcription (TFs) se fixant à des séquences d'ADN spécifiques. Décoder cette information dans les génomes séquencés est donc un enjeu majeur. Dans une première partie, nous étudions l'interaction entre les TFs et leurs sites de fixation sur l'ADN. L'utilisation d'un modèle de Potts inspiré de la physique des verres de spin et de données de fixation à grande échelle pour plusieurs TFs de la drosophile et des mammifères permet de montrer que les sites de fixation exhibent des corrélations entre nucléotides. Leur prise en compte permet d'améliorer significativement la prédiction des sites de fixations sur le génome. Nous présentons ensuite Imogene, l'extension au cas des mammifères d'un algorithme bayésien utilisant la phylogénie afin d'identifier les motifs et modules de cis-régulation (CRMs) contrôlant l'expression d'un ensemble de gènes co-régulés, qui a précédemment été appliqué au cas de la régulation chez les drosophiles. Partant d'un ensemble d'apprentissage constitué d'un petit nombre de CRMs chez une espèce de référence, et sans connaissance a priori des TFs s'y fixant, l'algorithme utilise la sur-représentation et la conservation des sites de fixation chez des espèces proches pour prédire des régulateurs putatifs ainsi que les CRMs génomiques sous-tendant la co-régulation. Nous montrons en particulier qu'Imogene peut distinguer des modules de régulation conduisant à différents motifs d'expression génétique sur la seule base de leur séquence ADN. Enfin, nous présentons des applications de ces outils de modélisation à des cas biologiques réels : la différenciation des trichomes chez la drosophile, et la différenciation musculaire chez la souris. Dans les deux cas, les prédictions ont été validées expérimentalement en collaboration avec des équipes de biologistes, et pointent vers une grande flexibilité des processus de cis-régulation.

La mitochondrie est de plus en plus reconnue pour sa contribution à la dégénerescence musculaire. Les dysfonctions mitochondriales, en plus de causer une défaillance énergétique, contribuent à la signalisation apoptotique, stimule la production de ROS et peuvent induire une surcharge calcique. Ces caractéristiques sont tous reliées à certains types de myopathies. Cette thèse met en lumières comment certaines dysfonctions mitochondriales peuvent intervenir dans la pathogenèse de diverses myopathies. Nous démontrons que les dysfonctions mitochondriales sont impliqués dans l’atrophie dû à la perte d’innervation. Par contre, la désensabilisation de l’ouverture du pore mitochondrial de transition de perméabilité, via ablation génétique de cyclophiline-D, ne prévient ni la signalisation apoptotique mitochondrial ni l’atrophie. Nous avons aussi observé des dysfonctions mitochondriales dans le muscle atteint de dystrophie musculaire de Duchenne qui furent améliorés suite à une transfection de PGC1-α, laquelle résulta aussi en une amélioration de la pathologie. Finalement, nous démontrons que le recyclage de mitochondrie par les voies de mitophagies et de contrôles de la qualité impliquant Parkin et possiblement d’autres voies de signalisation inconnues sont cruciales au recouvrement cardiaqe lors d’un choc septique. / Mitochondria are increasingly being recognized for their role in contributing in cellular damage. Mitochondrial dysfunctions, in addition to causing energy failure, contribute to apoptotic signaling, stimulate ROS production and calcium overload. These are all features of various types of myopathies. This thesis sheds light on how mitochondrial dyfunctions may contribute to the pathogenesis in certain myopathies that have been found to show mitochondrial abnormalities. Specifically, we found that although mitochondrial dysfunctions are involved in denervation-associated atrophy, desensitizing mitochondrial permeability transition pore opening through genetic ablation of CyclophilinD does not prevent mitochondrial apoptotic signaling nor atrophy in this model of chronic inactivity. We also observed mitochondrial dysfunctions in the Duchenne dystrophic muscle that were improved after PGC1-α transfection, which also resulted in an amelioration of the disease presentation. Finally, we found that mitochondrial recycling, led by Parkin and alternate mitophagy pathways a crucial component of cardiac recovery in sepsis.

Le complexe actomyosine, formé de l’association de la myosine II avec les filaments d’actine, stabilise le cytosquelette d’actine et génère la contraction cellulaire nécessaire à plusieurs processus comme la motilité et l’apoptose dans les cellules non-musculaires. La myosine II est un hexamère formé d’une paire de chaînes lourdes (MHCs) et de deux paires de chaînes légères MLC20 et MLC17. La régulation de l’activité de la myosine II, c'est-à-dire son interaction avec les filaments d’actine, est directement liée à l’état de phosphorylation des MLC20, mais il reste beaucoup à découvrir sur l’implication des MHCs. Il existe trois isoformes de MHCs de myosine II, MHCIIA, MHCIIB et MHCIIC qui possèdent des fonctions à la fois communes et distinctes. Notre but est de mettre en évidence les différences de fonction entre les isoformes de myosine II, au niveau structurale, dans la stabilisation du cytosquelette d’actine, et au niveau de leur activité contractile, dans la génération des forces de tension. Nous nous sommes intéressés au rôle des isoformes des MHCs dans l’activité du complexe actomyosine qui est sollicité durant le processus de contraction cellulaire de l’apoptose. Dans quatre lignées cellulaires différentes, le traitement conjoint au TNFα et à la cycloheximide causait la contraction et le rétrécissement des cellules suivi de leur détachement du support de culture. Par Western blot, nous avons confirmé que la phosphorylation des MLC20 est augmentée suite au clivage de ROCK1 par la caspase-3, permettant ainsi l’interaction entre la myosine II et les filaments d’actine et par conséquent, la contraction des cellules apoptotiques. Cette contraction est bloquée par l’inhibition des caspases et de ROCK1. MHCIIA est dégradée suite à l’activation de la caspase-3 alors que MHCIIB n’est pas affectée. En utilisant une lignée cellulaire déficiente en MHCIIB, ou MHCIIB (-/-), nous avons observé que la contraction et le détachement cellulaires durant l’induction de l’apoptose se produisaient moins rapidement que dans la lignée de type sauvage (Wt) ce qui suggère que l’isoforme B est impliquée dans la contraction des cellules apoptotiques. Parallèlement, la kinase atypique PKCζ, qui phosphoryle MHCIIB et non MHCIIA, est activée durant l’apoptose. PKCζ joue un rôle important puisque son inhibition bloque la contraction des cellules apoptotiques. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la modulation de la morphologie cellulaire par la myosine II. Les fibroblastes MHCIIB (-/-), présentent un large lamellipode dont la formation semble dû uniquement à l’absence de l’isoforme MHCIIB, alors que les fibroblastes Wt ont une morphologie cellulaire étoilée. La formation du lamellipode dans les fibroblastes MHCIIB (-/-) est caractérisée par l’association de la cortactine avec la membrane plasmique. L’observation en microscopie confocale nous indique que MHCIIA interagit avec la cortactine dans les fibroblastes Wt mais très peu dans les fibroblastes MHCIIB (-/-). Le bFGF active la voie des MAP kinases dans les fibroblastes Wt et MHCIIB (-/-) et induit des extensions cellulaires aberrantes dans les fibroblastes MHCIIB (-/-). Nos résultats montrent que l’implication de l’isoforme B de la myosine II dans la modulation de la morphologie cellulaire. L’ensemble de nos résultats participe à distinguer la fonction structurale et contractile de chacune des isoformes de myosine II dans la physiologie cellulaire. / We are interested in studying the modulation of the actomyosin complex which is involved in different cellular processes such as cell locomotion and apoptosis. The actomyosin complex is formed by the association of actin filaments and myosin II. The non-muscle myosin II is a hexamer formed by one pair of heavy chains (MHCs) and two pairs of light chain (MLC20 and MLC17). The actomyosin activity is dependent on MLC20 and MHCs phosphorylation. There are three isoforms of MHCs (MHCIIA, MHCIIB and MHCIIC) which have common but also distinctive roles in several cellular processes. Our aim is to clarify the structural and contractile functions of each isoforme of myosin II in different cellular processes, in particular, cell contraction and cell morphology. First, we studied the implication of myosin II isoforms in cell shrinkage and detachment during apoptosis which are both dependent on actomyosin contractility. We treated four different cell lines with TNFα in combination with cycloheximide (CHX) to trigger apoptosis. We confirmed that TNFα induced caspase-3 activation, ROCK1 cleavage and increased MLC20 phosphorylation. We showed that TNFα/CHX induced the caspase-dependent MHCIIA degradation, whereas MHCIIB levels and association with the actin cytoskeleton remained virtually unchanged. Cell shrinkage and detachment were blocked by caspase and ROCK1 inhibitors. Using the MHCIIB (-/-) cell line, we observed that the absence of MHCIIB did not affect cell death rate. However, MHCIIB (-/-) fibroblasts showed more resistance to TNFα-induced actin disassembly, cell shrinkage and detachment than wild type (Wt) fibroblasts, indicating the participation of MHCIIB in these events. PKCζ, which only phosphorylates MHCIIB, was cleaved during apoptosis, co-immunoprecipitated preferentially with MHCIIB and, interestedly, PKCζ inhibition blocked TNFα-induced shrinkage and detachment. Our results demonstrate that MHCIIB, together with MLC phosphorylation and actin, constitute the actomyosin cytoskeleton that mediates contractility during apoptosis. Second, we studied the involvement of myosin II isoforms in cell shape modulation. Fibroblasts MHCIIB (-/-) spontaneously formed lamellipodia whereas Wt fibroblasts presented a stellate shape. Cortactin was associated with the leading edge of lamellipodia in MHCIIB (-/-) fibroblasts, but it localised diffusely in the cytoplasm or at the end of fine cellular projections in Wt fibroblasts. The levels of cortactin and cortactin phosphorylated in Tyr421 associated with membrane in MHCIIB (-/-) fibroblasts were higher than in Wt fibroblasts. Confocal microscopy showed cortactin/MHCIIA colocalization in wild type but not in MHCIIB (-/-) fibroblasts. bFGF activates Erk1/2 in wild type and MHCIIB (-/-) fibroblasts and induces the formation of aberrant membrane projections in MHCIIB (-/-) fibroblasts. In conclusion, our results contribute to characterize the structural and contractile role of each myosin II isoforms in the physiology of the cell.

Les résultats de récentes études supportent l’idée que la perception de la force aurait un rôle important dans la réalisation des tâches fonctionnelles telles que le passage assis à debout (PAD). Cependant, très peu d’études se sont attardées à quantifier la précision avec laquelle les individus en santé sont capables de percevoir la force musculaire. De plus, aucune étude n’a évalué la perception de la distribution du poids lors du PAD chez la clientèle saine. L’objectif principal était de recueillir des données sur la capacité des individus en santé, jeunes et âgés, à percevoir la force musculaire lors d’une contraction statique des extenseurs du genou et à percevoir la distribution du poids (DP) lorsqu’ils réalisent le passage assis à debout. Cette étude a été effectuée auprès de 31 individus, divisés en deux groupes d’âge (< 50 ans et > 60 ans). Les résultats du premier objectif visant à quantifier les erreurs de perception de la force lors d’une contraction statique des extenseurs du genou ont démontré que les erreurs absolues et brutes sont plus élevées pour les niveaux de force supérieurs à 50 % CVM et que les erreurs brutes sont plus importantes chez les jeunes pour les hauts niveaux de force. Les résultats du second objectif visant à évaluer l’effet de différentes références sensorimotrices sur les erreurs de perception de la force musculaire ont montré qu’une référence à 50 % CVM préalablement montrée au participant et qu’une contraction simultanée des muscles de la préhension de la main diminuent les erreurs brutes et absolues de perception pour le niveau de force 70%. Les résultats du troisième objectif visant à quantifier les erreurs de perception de la DP lors du PAD ont démontré que les sujets jeunes et âgés ont une bonne capacité à percevoir leur DP avec des erreurs absolues et brutes variant respectivement entre 2,9 % et 9,4 % et entre -5,7 % et 5,7 % et des coefficients de corrélations intra-classes supérieurs à 0,75 entre la DP produite et celle perçue. Les résultats contribuent à approfondir les connaissances relatives à la perception de la force et de la DP chez les individus en santé. Ces données pourront servir à titre comparatif lors d’études menées auprès des patients hémiparétiques afin d’évaluer s’ils ont des problèmes perceptifs pouvant expliquer l’asymétrie récurrente qu’ils présentent dans leurs tâches fonctionnelles. / Results of recent studies support the idea that perception of force would have an important role in performing functional tasks such as sit-to-stand (STS). However, very few studies have focused on the quantification of the accuracy with which healthy individuals are able to perceive muscular force. Furthermore, no study has assessed the perception of weight-bearing distribution during the STS in healthy individuals. The purpose of this study was to provide evidence on the capacity to perceive muscular force and weight-bearing distribution in simple and complex tasks in healthy individuals. This study was conducted with 31 individuals, divided into two main age groups (<50 years > 60 years). Its first objective was to quantify the errors in perception of force during a static contraction of knee extensors and to compare these errors between young and elderly groups. Results showed that the absolute and raw errors are greater for force levels higher than 50% of maximum voluntary contraction (MVC) and that raw errors are greater in young participants for high force levels. This study’s second objective was to assess the effect of different sensorimotor references on the magnitude of errors of force perception. The results showed that a reference of 50% MVC presented to the participant beforehand or a simultaneous contraction of hand grip muscles reduced the raw and absolute errors of perception at the level of 70% MVC. A third objective was to quantify the errors of perception of weight-bearing distribution during STS and to measure the effect of age on these errors. The results showed that younger and elderly participants have an ability to perceive their weight-bearing distribution with absolute and raw errors varying respectively from 2.9% to 9.4% and from -5.7% to 5.7%. The intra-class correlation coefficient was higher than 0.75 between the weight-bearing distribution produced and that perceived during STS. The results contribute to extend knowledge about perception of force and weight bearing distribution in young and elderly healthy individuals. This data will be used for comparison in studies conducted with hemiparetic individuals in order to assess if the latter have perceptual problems which may explain the recurrent asymmetry they present in functional tasks.

Cette thèse vise à répondre à trois questions fondamentales: 1) La diminution de l’excitabilité corticospinale et le manque d’inhibition intracorticale observés suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) du cortex moteur de la main atteinte de sujets hémiparétiques sont-ils aussi présents suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte? 2) Est-ce que les altérations dans l’excitabilité corticomotrice sont corrélées aux déficits et incapacités motrices des personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral depuis plus de 6 mois? 3) La vibration musculaire, étant la source d’une forte afférence sensorielle, peut-elle moduler l’excitabilité corticomotrice et améliorer la performance motrice de ces personnes? Premièrement, afin d’appuyer notre choix d’intervention et d’évaluer le potentiel de la vibration mécanique locale pour favoriser la réadaptation des personnes ayant une atteinte neurologique, nous avons réalisé une révision en profondeur de ses applications et intérêts cliniques à partir d’informations trouvées dans la littérature scientifique (article 1). La quantité importante d’information sur les effets physiologiques de la vibration contraste avec la pauvreté des études qui ont évalué son effet thérapeutique. Nous avons trouvé que, malgré le manque d’études, les résultats sur son utilisation sont encourageants et positifs et aucun effet adverse n’a été rapporté. Dans les trois autres articles qui composent cette thèse, l’excitabilité des circuits corticospinaux et intracorticaux a été étudiée chez 27 sujets hémiparétiques et 20 sujets sains sans atteintes neurologiques. Les fonctions sensorimotrices ont aussi été évaluées par des tests cliniques valides et fidèles. Tel qu’observé à la main chez les sujets hémiparétiques, nous avons trouvé, par rapport aux sujets sains, une diminution de l’excitabilité corticospinale ainsi qu’un manque d’inhibition intracorticale suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte (article 2). Les sujets hémiparétiques ont également montré un manque de focus de la commande motrice lors de l’activation volontaire des fléchisseurs plantaires. Ceci était caractérisé par une augmentation de l’excitabilité nerveuse des muscles agonistes, mais aussi généralisée aux synergistes et même aux antagonistes. De plus, ces altérations ont été corrélées aux déficits moteurs au membre parétique. Le but principal de cette thèse était de tester les effets potentiels de la vibration des muscles de la main (article 3) et de la cuisse (article 4) sur les mécanismes neuronaux qui contrôlent ces muscles. Nous avons trouvé que la vibration augmente l’amplitude de la réponse motrice des muscles vibrés, même chez des personnes n’ayant pas de réponse motrice au repos ou lors d’une contraction volontaire. La vibration a également diminué l’inhibition intracorticale enregistrée au quadriceps parétique (muscle vibré). La diminution n’a cependant pas été significative au niveau de la main. Finalement, lors d’un devis d’investigation croisé, la vibration de la main ou de la jambe parétique a résulté en une amélioration spécifique de la dextérité manuelle ou de la coordination de la jambe, respectivement. Au membre inférieur, la vibration du quadriceps a également diminuée la spasticité des patients. Les résultats obtenus dans cette thèse sont très prometteurs pour la rééducation de la personne hémiparétique car avec une seule séance de vibration, nous avons obtenu des améliorations neurophysiologiques et cliniques. / This thesis aims to answer three basic questions: 1) Are the decrease in corticospinal excitability and the lack of intracortical inhibition observed following transcranial magnetic stimulation (TMS) of the affected hand motor cortex of stroke patients present after TMS of the affected leg motor cortex? 2) Are the alterations in corticomotor excitability correlated with motor impairments and disabilities of subjects who have suffered a stroke for over six months? 3) Can muscle vibration, as a source of strong sensory afference modulate corticomotor excitability and improve motor performance of these subjects? First of all, to support our choice of intervention and to assess the potential of local mechanical vibration to promote the recovery of persons with neurological impairment, we conducted a thorough review of its physiological effects and clinical applications in the scientific literature (article 1). The wealth of information on the physiological effects of vibration contrasts with the lack of studies that have evaluated its therapeutic effects. Nevertheless, we found that, despite the paucity of studies, the results on its clinical use are encouraging and positive and no adverse effects were reported. In the other three articles included in this thesis, the excitability of corticospinal and intracortical circuits has been studied in 27 hemiparetic patients and in 20 healthy subjects without neurological disease or injury. Sensorimotor functions were also evaluated with valid and reliable clinical tests. Similar to that observed in the hand of hemiparetic patients, we found, compared to the healthy subjects, a decrease of corticospinal excitability and a lack of intracortical inhibition following TMS of the affected leg motor cortex (Article 2). The hemiparetic patients also showed a lack of focus of the motor output during voluntary activation of plantar flexors. This was characterized by an increase in the neural excitability not only of the agonist muscles, but also of the synergists and even the antagonist muscles. The main goal of this thesis was to test the potential effects of vibrating hand (Article 3) and thigh (Article 4) muscles on the neural mechanisms that control these muscles. We found that vibration increases the amplitude of motor responses in the vibrated muscles and even produces a response in subjects with no motor response at rest or during a voluntary contraction. The vibration also decreased the intracortical inhibition recorded in the paretic quadriceps muscle (vibrated muscle). The decrease was however not significant at the hand. Finally, using a cross-over design study, the vibration of the paretic hand or leg resulted in specific improvements in hand dexterity or leg coordination, respectively. In the lower limb, quadriceps vibration also reduced the spasticity in patients. The results obtained in this thesis are very promising for stroke rehabilitation because with a single session of vibration, we obtained neurophysiological and clinical improvements.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'objectif de ce travail était de déterminer i) l'influence du niveau de force absolue sur la durée du temps de maintien, et les altérations neuromusculaires subséquentes chez un même individu à l'issue d'un exercice réalisé à la même intensité relative, avec un ou deux membres ; ii) l'influence de la commande nerveuse sur la capacité de production de force de chacun des muscles extenseurs du genou lors de contractions unilatérales (UL) vs. bilatérales (BL); iii) l'évolution des mécanismes d'activation pendant une série de contractions sous-maximales évoquées par électromyostimulation (EMS).Les résultats de la première étude confirment que le temps limite est dépendant du niveau de force absolu pour un même individu, la durée de la contraction en UL étant 20% plus longue qu'en BL. De plus, une corrélation a été trouvée entre la force lors d'une contraction maximale volontaire (CMV) et le temps limite en UL et BL. Toutefois, d'autres mécanismes semblent être également mis en jeu, car dans un cas les mécanismes sont d'origine nerveux et musculaire (UL), alors que dans l'autre cas les mécanismes sont seulement nerveux (BL). Les résultats de la deuxième étude montrent que la force maximale développée lors d'une contraction BL est inférieure à la somme des forces des contractions UL (i.e. présence d'un déficit bilatéral). Les temps d'apparition des pics de force lors des CMV de chacune des jambes ne sont pas différents de celui de la CMV BL, mais la force développée au cours de celle-ci est inférieure à la somme des CMV de chacune des jambes durant la CMV BL, c'est-à-dire à la force maximale produite par chacune des jambes lors de la CMV BL. Néanmoins, aucune différence d'activité EMG, d'amplitude d'onde M, de doublet et de niveau d'activation n'a été observée entre les conditions UL et BL. Les résultats de la troisième étude montrent que l'estimation de la commande descendante, par la technique de la secousse surimposée, lors d'un effort sous-maximal fatigant présente des biais méthodologiques. Toutefois, l'estimation des mécanismes nerveux par les deux méthodes classiques (niveau d'activation volontaire (NAV) et ratio d'activation centrale (CAR)) reste néanmoins pertinente pendant des contractions maximales volontaires. L'ensemble de nos travaux met en évidence l'intervention de mécanismes d'origine nerveux différents entre les contractions UL et BL

La cachexie est un syndrome clinique et métabolique caractérisé par une perte de tissu adipeux et de tissu musculaire, fréquemment observé chez les patients atteints de cancer. La myostatine (Mstn) régule négativement la masse musculaire. Bien que la régulation des mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la masse musculaire joue un rôle central dans la cachexie associée au cancer, les relations existant entre la Mstn et les mécanismes physiopathologiques restent largement inconnues. Suite à l'inoculation de cellules Lewis lung carcinoma (LLC) à des souris, nous avons montré que l'invalidation du gène de la Mstn (souris Mstn-/-) confère une résistance au développement de la cachexie associée au cancer par rapport à des souris sauvages. La déficience en Mstn prévient la perte de masse musculaire et réduit la croissance tumorale, 35 jours après l'injection des cellules LLC, et est associée à un allongement de la durée de vie des souris. L'invalidation du gène de la Mstn provoque aussi une augmentation de l'apoptose des cellules LLC et une diminution de l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme tumoraux. L'activation des systèmes protéolytiques ubiquitine-protéasome et autophagie-lysosome, due au développement tumoral, est réduite voire supprimée dans le muscle des souris Mstn-/-. L'accumulation de céramides intramusculaires, un sphingolipide formé suite à une lipolyse exacerbée, est corrélée à la perte de masse musculaire, suggérant que les céramides pourraient être un médiateur cellulaire impliqué dans la cachexie associée au cancer. Ces résultats montrent que la Mstn joue un rôle essentiel dans la cachexie associée au cancer