Les objectifs de ce travail de thèse étaient d’évaluer les effets des différences (i) de niveau de force, en utilisant différents groupes et longueurs musculaires, et (ii) de profil métabolique entre enfants pré-pubères et adultes sur les différences de développement et d’origine de la fatigue neuromusculaire, ainsi que (iii) d’accroître nos connaissances sur les mécanismes de la fatigue neuromusculaire chez l’enfant pré-pubère. Les résultats de ce travail montrent que les différences de niveau de force pourraient être un facteur expliquant les différences de développement et d’origine de la fatigue neuromusculaire entre enfants et adultes. Toutefois, ce facteur n’est pas suffisant pour expliquer toutes les différences de fatigue entre ces deux populations. En effet, nos résultats soulignent aussi que les différences de profil métabolique pourraient être impliquées de façon importante dans les différences de développement et d’origine de la fatigue neuromusculaire entre enfants et adultes. Par ailleurs, les résultats de nos études rapportent que les enfants présentent généralement une fatigue périphérique plus faible par rapport aux adultes au profit d’une fatigue centrale plus importante suite à un protocole de fatigue maximal intermittent. Cette moindre fatigue périphérique est associée à une moindre altération des propriétés contractiles et du couplage excitation-contraction, et à une meilleure adaptation de l’oxygénation musculaire chez l’enfant pré-pubère. Nos résultats semblent suggérer que la fatigue spinale ne permettrait pas d’expliquer les différences de fatigue centrale entre enfants et adultes et donc que la fatigue centrale plus importante des enfants pourrait être attribuée à une fatigue supra-spinale plus élevée. / The aims of this PhD thesis were to evaluate the effects of differences of (i) force level, throughout different muscle groups and muscle lengths, and (ii) metabolic profile on the differences of development and etiology of the neuromuscular fatigue between prepubertal children and adults, as well as (iii) to improve our knowledge of the mechanisms of neuromuscular fatigue in children. The results of this PhD thesis showed that force level differences could be a factor underpinning the differences in the development and etiology of neuromuscular fatigue between children and adults. However, this factor cannot fully account for differences in fatigue between both populations. Indeed, our results also highlighted that metabolic profile differences could explain the difference of development and etiology of neuromuscular fatigue between children and adults. Additionally, the results of this thesis showed that children exhibit lower peripheral fatigue and greater central fatigue than adults after an intermittent maximal exercise. This lower peripheral fatigue was associated with a lower alteration of the contractile properties and excitation-contraction coupling, and a better adaptation of the muscle oxygenation in prepubertal children. Our results suggest that spinal fatigue could not explained the differences in central fatigue between children and adults, and that the greater central fatigue in children could be attributed to a greater supra-spinal fatigue.

L’AMPc est un second messager exerçant un rôle vasculoprotecteur majeur, par ses effets relaxants et inhibiteurs de la prolifération et de la migration cellulaires. Les concentrations intracellulaires d’AMPc sont finement régulées par leur synthèse via les adénylates cyclases et leur dégradation par les phosphodiestérases (PDEs). Nous avons évalué l’impact de l’environnement cellulaire sur la voie de signalisation couplée au récepteur β-adrénergique (β-AR/AMPc/PDE) dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs), ainsi que les altérations potentielles de celle-ci en situation pathologique d’insuffisance cardiaque (IC).Notre première étude montre que dans les CMLs d’aorte de rat en culture, adoptant un phénotype synthétique, la voie de signalisation β-AR/AMPc/PDE est hautement modulée par la densité cellulaire Ainsi, une faible densité cellulaire est associée à une régulation négative de l’expression fonctionnelle du récepteur β1-AR, à une activité hydrolytique des PDEs-AMPc plus faible et à des concentrations d’AMPc intracellulaire plus élevées que celles observées dans des cellules confluentes.Notre deuxième étude montre que dans l’aorte de rat, l’IC est associée à une dysfonction endothéliale (DE), une hyperréactivité aux agents contractants et une altération de la fonction et de l’expression des PDEs-AMPc. Nos résultats suggèrent que l’altération de la voie du NO/GMPc suite à la DE conduit à une hyper-activation de la PDE3, qui masque la fonction de la PDE4 et altère la relaxation β-AR.L’ensemble de ce travail met en évidence le rôle critique de l'environnement cellulaire dans le contrôle de la voie β-AR/AMPc/PDE des CMLVsMots clés : Muscle lisse vasculaire, récepteur β-adrénergique, AMPc, phosphodiestérases, densité cellulaire, insuffisance cardiaque / CAMP is second messenger which plays a prominent vasculoprotective role by its relaxing effects and inhibition of cell proliferation and migration. Intracellular cAMP level is regulated by its synthesis by adenylate cyclase and its degradation by phosphodiesterases (PDEs). We evaluated the influence of cellular environment on signaling pathway coupled to β-adrenoceptors (β-AR/cAMP/PDE) on vascular smooth muscle cells (VSMCs), as well as potential alterations in heart failure (HF).The first study showed that in cultured rat aortic SMCs exhibiting synthetic phenotype, the β-AR/cAMP/PDE signaling pathway is highly modulated by the cellular density.Thus, the low density state being associated to a downregulation of the β1-AR, a lower cAMP-PDE activity and a higher basal [cAMP]i compared to confluent cells.Our second study showed that in rat aorta, HF is associated with endothelial dysfunction, hyper-reactivity to contractile agents and an alteration of function and expression of cAMP-PDEs. Our results suggest that NO/cGMP pathway alteration following the ED in HF leads to hyper-activation of PDE3 which masks PDE4 function and alters β-adrenoceptor relaxationThus, our works highlights the critical role of the cellular environment in controlling the vascular β-AR signaling.Keywords: Vascular smooth muscle, β-adrenoceptor, cAMP, phosphodiesterases, cellular density, heart failure.

La parésie spastique est souvent envisagée comme une atteinte de la commande motrice, comportant une parésie de l’agoniste et une hyperactivité de l’antagoniste. Cependant, une seconde affection d’ordre musculaire - la myopathie spastique, apparait rapidement, pendant la phase aigüe après la lésion. L’hypomobilisation en position courte de certains muscles dans le contexte d’une parésie des muscles opposés s’accompagne d’une perte de leur tension longitudinale, première étape d’une cascade de transformations génétiques, structurelles, biomécaniques puis physiologiques des muscles hypomobilisés, incluant entre autres une perte de leur extensibilité et de leur longueur. Aux stades subaigu puis chronique du syndrome, les affections neurologique et musculaire coexistent, et semblent s’entretenir mutuellement.Sur le plan physiopathologique, ce travail de recherche s’est d’abord intéressé à ces intrications entre les affections neurologique et musculaire, et à la part de responsabilité potentielle de la myopathie spastique dans la fonction active. Ce premier travail a montré que le degré d’hypoextensibilité musculaire d’un antagoniste, au-delà d’un certain seuil, est corrélé au degré de perturbation de la commande motrice dirigée sur l’agoniste. La chronologie des différents événements établie dans la littérature, avec des anomalies histologiques musculaires qui apparaissent toujours avant les premières manifestions d’hyperactivité motoneuronale, amène à suggérer une responsabilité causale de la maladie du muscle dans une partie des perturbations ultérieures de la commande neuronale descendante. Ce rôle probablement essentiel de la maladie musculaire au sein de la parésie spastique doit inciter le clinicien à orienter une part significative de son traitement vers une stimulation optimale de la plasticité musculaire pour tenter de prévenir ou d’inverser le processus de myopathie spastique.Si l’étirement est depuis très longtemps une technique courante, sa capacité à augmenter durablement l’extensibilité musculaire est aujourd’hui controversée, même si ses effets à long terme, i.e. au-delà de six mois d’application quotidienne, n’ont pas été explorés.La deuxième partie, thérapeutique, de ce travail a donc été l’étude des effets à long terme d’un programme quotidien d’auto-étirements de haute intensité au sein de la méthode des Contrats d’Autorééducation Guidée, pendant un an ou plus. Il a d’abord été rétrospectivement montré que ce programme avait permis, sur trois années de suivi de sujets parétiques, une amélioration progressive importante de l’extensibilité musculaire mesurée cliniquement. Un essai randomisé contrôlé contre la kinésithérapie conventionnelle avec mesures échographiques de paramètres structuraux des muscles étirés a ensuite établi que l’application de ce programme durant un an chez des sujets atteints d’hémiparésie chronique sur AVC générait une augmentation de la longueur fasciculaire des muscles fléchisseurs plantaires, parallèlement à une amélioration de la fonction active, de façon nettement plus importante que la thérapie conventionnelle.L’ensemble de ces résultats doit participer à une meilleure prise en compte des altérations passives structurelles évolutives du muscle comme une entité nosologique, la myopathie spastique, méritant un traitement spécifique au sein de la parésie spastique, afin de limiter ses interactions avec la maladie neurologique et de réduire les déficits fonctionnels. La pratique quotidienne de postures d’auto-étirement à haute intensité, guidée par un thérapeute et auto-documentée par le patient sur un registre, peut être prescrite et réalisée sur le long terme, afin de traiter la myopathie spastique. / Spastic paresis is often understood as a neurologic disorder of the motor command that includes agonist paresis and antagonist overactivity. However, a second disorder, involving the muscle and named spastic myopathy, appears rapidly during the acute phase after the lesion. Hypo-mobilization in shortened position of some muscles of the paretic limbs, in the context of paresis of their antagonists, will reduce their longitudinal tension, which acts as the first event of a cascade of transformations involving genetic, structural, biomechanical, and then physiological mechanisms, leading to loss of muscle extensibility and length. At the subacute and chronic stages of this syndrome, the neurological and the muscular disorders coexist, seemingly feeding on each other.From a pathophysiological point of view, this research work started by exploring the entanglements between the neurological and muscular disorders, and the potential responsibility of spastic myopathy in the impairment of active function. The first study demonstrated that the loss of muscle extensibility in antagonists, when above a certain threshold, correlates with the degree of disturbance of the motor command directed to the agonist. The chronology of events established in the literature, with histological muscle abnormalities emerging always before the first expressions of motoneuronal overactivity, suggests a causal role of the muscle disorder in a part of the descending command disorder. The crucial role of the muscle disorder in the syndrome of spastic paresis should encourage clinicians to direct treatment towards techniques to stimulate muscle plasticity.Despite the classic use of muscle stretching in daily practice, its potential to increase muscle extensibility remains a subject of controversy, even though its long-term effects, i.e. over six months of daily implementation, have not been investigated. The second part of this work was thus therapeutic. We retrospectively explored the long-term effects of a daily, high load self-stretching programme within the Guided Self-rehabilitation Contract method, for at least a year. This work showed that this programme, applied over three years in paretic subjects, was increasingly associated with major gains in clinical muscle extensibility. A randomized controlled trial against conventional therapy, which used ultrasound exploration of structural parameters in the stretched muscles, demonstrated that this programme, applied over one year in subjects with stroke-induced chronic hemiparesis, enabled greater increase in plantar flexor fascicle length and active function improvement than conventional therapy.Taken together, these results will contribute to enhancing the knowledge about the evolving structural and mechanical muscle changes in spastic paresis, as a pathologic entity, spastic myopathy. Spastic myopathy needs to be specifically addressed, as it interacts with the neurological disorder and worsens functional impairment. Daily postures of high load self-stretch, guided by the therapist and self-monitored on a diary, should be prescribed and practiced over the long term, in order to treat spastic myopathy in subjects with spastic paresis.

La malnutrition à l’admission en réanimation pédiatrique est fréquente et associée à une augmentation de la morbi-mortalité. Néanmoins, la plupart des études, limitées à une évaluation statique du statut nutritionnel, ne permettent pas une analyse fine de l’impact de la malnutrition. Une approche systémique associerait en plus d’une évaluation nutritionnelle statique, une analyse dynamique dans le temps, une analyse de la composition corporelle et une analyse physiopathologique et étiologique. Cette approche globale a été appliquée dans 4 études prospectives observationnelles, incluant des enfants sévèrement agressés de plus de 36 semaines d’âge corrigé. Il en ressort que la dénutrition globale à l’admission est fréquente (23,7%) et que la cassure des courbes de croissance avant l’admission est associée à une augmentation de la durée de séjour de 3 jours. L’enfant sévèrement agressé présente à l’admission des taux plasmatiques abaissés de 6 micronutriments impliqués dans le stress oxydant (Sélénium, Zinc, Cuivre, Vitamines C, E et bêta-carotène), proportionnellement au nombre de défaillances d’organe. La dénutrition globale et la fonte musculaire acquises en cours de séjour sont des phénomènes fréquents, précoces et importants, associés à une durée de séjour prolongée. Les changements métaboliques liés à l’agression sévère conduisent à une dénutrition. Ces processus adaptatifs sont parfois dépassés et la dénutrition pourra à son tour aggraver le pronostic. La bonne compréhension de la physiopathologie sous-jacente et un suivi systémique et systématique du statut nutritionnel sont les éléments indispensables à l’évaluation des stratégies nutritionnelles / Malnutrition at pediatric Intensive care unit (PICU) admission is frequent and associated with impaired outcomes. However, most studies have focused solely on a static definition. A holistic approach would improve the description of malnutrition: this would include both a static and dynamic assessment of nutritional status, together with body composition assessment and with malnutrition classified based on its patho-physiology and etiology. This holistic assessment of malnutrition has been applied and examined in four observational studies which included critically ill children older than 36 gestational weeks (corrected age). These found that malnutrition was frequent at PICU admission (27.3%) and faltering growth prior to PICU admission was associated with an increased length of PICU stay (+3 days). Critically ill children present at admission with decreased plasma levels of 6 micro-nutrients (Selenium, Copper, Zinc, Vitamin C, E and beta-carotene) involved in anti-oxidative stress pathways. Nutritional status deterioration during PICU stay, and associated muscle mass loss occurred frequently and were intense. This early phenomenon was associated with extended length of PICU stay. A profound critical illness related metabolic shift leads to malnutrition as an adaptive process. However, malnutrition may also negatively impact on outcomes in this setting. These studies have led to a clearer understanding of the underlying patho-physiology. This, combined with a more systematic and holistic nutritional assessment, will enable implementation and assessment of nutritional strategies aiming to improve the functional outcome of critically ill children

Les exosquelettes robotisés de marche (ERM) représentent une intervention prometteuse dans le domaine de la réadaptation locomotrice. Sur le plan clinique, les ERM facilitent la mise en application de principes de neuroplasticité. Jusqu'à présent, la majorité des études analysant les effets de l’ERM a été menée avec des ERM fournissant une assistance robotique complète le long d’une trajectoire de mouvements prédéfinie des membres inférieurs (MI) de façon à reproduire la marche de façon quasi parfaite à très basse vitesse. La nouvelle génération d’ERM, maintenant disponible sur le marché, propose de nouveaux modes de contrôles qui permettent, entre autres, une liberté de mouvement accrue aux MIs (c.-à-d. trajectoire non imposée) et une possibilité d’offrir une assistance ou résistance aux mouvements de différentes intensités surtout pendant la phase d’oscillation du cycle de marche. Cependant, les effets de ces modes de contrôles sur la coordination musculaire des MI pendant la marche au sol avec l’ERM, caractérisé via l’extraction de synergies musculaires (SM), restent méconnus. Cette thèse mesure et compare les caractéristiques des SM (c.-à-d. nombre, profils d’activation, composition musculaire et contribution relative des muscles) pendant la la marche au sol sans ou avec un ERM paramétré avec six différents modes de contrôle chez des individus en bonne santé (articles #1 et #2) et d’autres ayant une lésion médullaire incomplète (LMI) (article #3). Les signaux électromyographiques (EMG) des différents muscles clés des MI, enregistrés lors de la marche, ont été utilisés afin d’extraire les SM avec un algorithme de factorisation matricielle non négative. La similarité des cosinus et les coefficients de corrélation ont caractérisé les similitudes entre les caractéristiques des SM. Les résultats montrent que: 1) les profils d'activation temporelle et le nombre de SM sont modifiés en fonction de la vitesse de marche avec, entre autres une augmentation de la vitesse de marche entrainant une fusion de SM, chez les individus en bonne santé marchant sans ERM ; 2) lorsque ces derniers marchent avec un ERM, les différents modes de contrôle testés ne dupliquent pas adéquatement les SM retrouvées lors de la marche sans ERM. En fait, uniquement le mode de contrôle libérant la contrainte de trajectoire de mouvements des MIs dans le plan sagittal lors de la phase d’oscillation reproduit les principales caractéristiques des SM retrouvées pendant la marche sans ERM ; 3) le nombre et la composition musculaire des SM sont modifiés pendant la marche sans ERM chez les personnes ayant une LMI. Cependant, parmi tous les modes de contrôle étudiés, seul le mode de contrôle libérant le contrôle de la trajectoire de mouvements des MI et assistant l’oscillation du MIs (c.-à-d. HASSIST) permets l’extraction de SM similaire à celles observées chez des individus en santé lors d'une marche sans ERM. Dans l’ensemble, cette thèse a mis en évidence le fait que différentes demandes biomécaniques liées à la marche (c.-à-d. vitesse de marche, modes de contrôle de l’ERM) modifient le nombre et les caractéristiques de SM chez les personnes en santé. Cette thèse a également confirmé que la coordination musculaire, mise en évidence via l’analyse de SM, est altérée chez les personnes ayant une LMI et a tendance à se normaliser lors de la marche avec l’ERM paramétré dans le mode de HASSIST. Les nouvelles preuves appuieront les professionnels de la réadaptation dans le processus de prise de décision concernant la sélection du mode de contrôle des MIs lors de l’entrainement locomoteur utilisant avec un ERM. / Wearable robotic exoskeletons (WRE) represent a promising rehabilitation intervention for locomotor rehabilitation training that aligns with activity-based neuroplasticity principles in terms of optimal sensory input, massed repetition, and proper kinematics. Thus far, most studies that investigated the effects of WRE have used WRE that provide full robotic assistance and fixed trajectory guidance to the lower extremity (L/E) to generate close-to-normal walking kinematics, usually at very slow speeds. Based on clinicians’ feedback, current commercially-available WRE have additional control options to be able to integrate these devices into the recovery process of individuals who have maintained some ability to walk after an injury to the central nervous system. In this context, WRE now offer additional degrees of movements for the L/E to move freely and different strategies to assist or resist movement, particularly during the gait cycle’s swing phase. However, the extent that these additional WRE control options affect L/E neuromuscular control during walking, typically characterized using muscle synergies (MSs), remains unknown. This thesis measures and compares MSs characteristics (i.e., number, temporal activation profile, and muscles contributing to a specific synergy [weightings]) during typical overground walking, with and without a WRE, in six different control modes, in abled-bodied individuals (Articles #1 and #2) and individuals with incomplete spinal cord injury (iSCI; Article #3). Surface EMG of key L/E muscles were recorded while walking and used to extract MSs using a non-negative matrix factorization algorithm. Cosine similarity and correlation coefficients characterized, grouped, and indicated similarities between MS characteristics. Results demonstrated that: 1) the number of MSs and MS temporal activation profiles in able-bodied individuals walking without WRE are modified by walking speed and that, as speed increased, specific MSs were fused or merged compared to MSs at slow speeds; 2) In able-bodied individuals walking with WRE, few WRE control modes maintained the typical MSs characteristics that were found during overground walking without WRE. Moreover, freeing the L/E swing trajectory imposed by the WRE best reproduced those MSs characteristics during overground walking without the WRE; and 3) After an iSCI, alterations to the number and the composition of MSs were observed during walking without WRE. However, of all WRE control modes that were investigated, only HASSIST (i.e., freeing WRE control over L/E swing trajectory while assisting the user’s self-selected trajectory) reproduced the number and composition of MSs found in abled-bodied individuals during overground walking without WRE. Altogether, the results of this thesis demonstrated that different walking-related biomechanical demands (i.e., walking speed) and most of the WRE control modes can alter some MSs, and their characteristics, in able-bodied individuals. This research also confirmed that impaired muscle coordination, assessed via MSs, can adapt when walking with a WRE set with specific control options (e.g., HASSIST). These MS adaptations mimicked typical MS characteristics extracted during overground walking. The evidence generated by this thesis will support the decision-making process when selecting specific L/E control options during WRE walking, allowing rehabilitation professionals to refine WRE locomotor training protocols.

Les troubles musculo-squelettiques liés au travail causent des maladies physiques et mentales chez les travailleurs, réduisent leur productivité et causent de grandes pertes aux industries et à la société. Cette thèse porte sur l'évaluation du risque physique de troubles musculo-squelettiques liés au travail, pour laquelle quatre points clés sont identifiés : la mesure de la charge de travail, l'évaluation de l'effet de l'accumulation de la charge de travail, la quantification des caractéristiques individuelles et l'intégration de l'évaluation des risques dans les outils de modélisation numérique humaine. Dans l'état de l'art, les études épidémiologiques des désordres musculo-squelettiques et les méthodes actuelles utilisées pour l'évaluation des risques physiques sont présentées, ainsi que les études concernant les quatre points clés. La deuxième partie présente une étude expérimentale portant sur 17 sujets afin d'explorer un nouvel indicateur de la fatigue musculaire avec EMG de surface. Dans la partie suivante, des développements sont faits pour intégrer un modèle de fatigue musculaire dans OpenSim, un logiciel de modélisation humaine numérique, avec lequel la diminution de capacité de chaque muscle est prévisible pour une tâche donnée. Les valeurs prévues peuvent s'appliquer à l'évaluation des risques physiques. La quatrième partie présente le travail de construction d'un modèle musculosquelettique à chaîne complète dans OpenSim, étant donné qu'aucun modèle actuel ne couvre les muscles du torse et tous les membres. Une attention particulière est portée à la méthode utilisée par OpenSim pour adapter les propriétés inertielles du modèle aux individus. Les erreurs de la méthode sont évaluées à l'aide des données de référence provenant du scanner 3D du corps entier. Dans la dernière partie, le nouveau modèle de la chaîne complète est appliqué à l'analyse de la posture d'une tâche de perçage en hauteur. L'activité musculaire varie en fonction des postures, ce qui est suggéré comme indicateur des charges posturales. / Work-related musculoskeletal disorders cause physical and mental illnesses in workers, reduce their productivity and cause great losses to industries and society. This thesis focuses on the assessment of the physical risk of work-related musculoskeletal disorders in industry, for which four key points are identified: measuring workloads, assessing the effect of workload accumulation, quantifying individual characteristics and integrating the risk assessment into digital human modeling tools. In the state of the art, the epidemiologic studies of musculoskeletal disoders and the current methods used for its physical risk assessment are reviewed, as well as the studies concerning the four key points. The second part presents an experimental study involving 17 subjects to explore a new indicator to muscle fatigue with surface EMG. In the next part, efforts are made to integrate a muscle fatigue model into OpenSim, a digital human modeling software, with which the capacity decrease of each muscle is predictable for a given task. The predicted values could be applicable to the physical risk assessment. The fourth part introduce the work to build up a Fullchain musculoskeletal model in OpenSim in view that no current model covers muscles of the torso and all the limbs. Special attention is paid to the method used by OpenSim to adapt the model inertial properties to individuals. Errors of the method is evaluated with reference data coming from the whole-body 3D scan. In the last part, the newly built Full-chain model is applied on the posture analysis of an overhead drilling task. The muscle activition varies as a function of postures, which is suggested as the indicator of posture loads.

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Des centaines de mutations du gène LMNA codant les lamines A/C, protéines nucléaires de la famille des filaments intermédiaires, causent des pathologies. Pour ma thèse, j’ai étudié la mutation LMNA p.R388P, nouvellement identifiée comme responsable de dystrophie musculaire congénitale (L-CMD) associée à une lipodystrophie. Mes objectifs étaient de caractériser les propriétés des lamines mutées et leur impact dans des cellules et dans un muscle squelettique.Résultats : 1) La culture ex vivo de fibroblastes de peau de la patiente a révélé leur entrée prématurée en sénescence. 2) Dans des modèles de cellules immortalisées, la lamine A mutante surexprimée, qui s’accumule exclusivement dans le nucléoplasme et est anormalement soluble a modifié les propriétés de ses partenaires LAP2α et émerine, augmenté le nombre de gènes liés par les lamines A, diminué la compaction de la chromatine et induit des dysmorphies nucléaires. Le traitement des cellules avec des inhibiteurs d’histones acétyltransférases ou désacétylases n’a pas restauré la forme des noyaux. 3) Dans le muscle tibial antérieur de souris injecté avec des virus adéno-associés codant les lamines A mutantes, le nombre de fibres oxydatives de type IIA est diminué et l’expression de quelques gènes est modifiée.Conclusion : Nous avons montré que les lamines A R388P altèrent la structure du noyau, l’intégrité de l’enveloppe nucléaire et l’organisation/expression du génome, avec des conséquences sur le typage des fibres de muscle squelettique. De par ses effets pléiotropes, la lamine A mutante apparaît particulièrement toxique, en accord avec la sévérité de la pathologie observée chez la patiente. / Hundreds of mutations in the LMNA gene coding lamins A/C, nuclear intermediate filament proteins, cause several diseases. For my thesis, I studied the p.R388P LMNA mutation, newly identified as responsible for congenital muscular dystrophy (L-CMD) associated with lipodystrophy. My goals were to determine the properties of the mutant lamin A and its impact in cells and a skeletal muscle.Results: 1) Ex vivo culture of patient skin fibroblasts revealed their premature entry into senescence. 2) In immortalised cell lines, the overexpression of the mutant lamin A, which accumulates exclusively in the nucleoplasm and is abnormally soluble, modified the properties of two partners, LAP2α and emerin, increased the amount of genes bound by lamin A, decreased the compaction of chromatin and induced nuclear dysmorphies. Treatment of cells with histone acetyltransferase or deacetylase inhibitors did not rescue nuclear shape. 3) In mouse tibialis anterior muscle injected with adeno-associated virus coding for mutant lamin A, the number of oxidative type IIA myofibres was decreased and expression of few genes modified. Conclusion: We showed that R388P lamins A alter the structure of nuclei, nuclear envelope integrity and the organisation/expression of the genome, with consequences on skeletal muscle fibre typing. Because of its pleiotropic effects, the mutant lamin A appears particularly toxic, in agreement with the severity of the patient’s disease.

La paralysie cérébrale (PC) est un trouble non progressif causé par une lésion cérébrale. La PC survient tôt dans la vie et présente une atteinte hétérogène et une altération fonctionnelle. Chez les personnes atteintes de PC, les modifications du Contrôle neuronal et des muscles entraînent des modifications permanentes de la fonction motrice, entraînant des déficits de mouvement. L'une des raisons des patrons de marche atypiques chez les enfants atteints de PC est l'altération l'activation musculaire. Un niveau anormal d'activation simultanée des muscles agonistes et antagonistes des muscles agonistes et antagonistes entourant une même articulation la même articulation empêche une performance de marche optimale chez les enfants atteints de PC. Ce phénomène est connu sous le nom de co-contraction musculaire (CoM) ou de co-activation musculaire (CaM) dans toutes les études. L'identification des schémas musculaires les plus détériorés, à savoir CoM/CaM, chez les enfants atteints de PC est essentielle pour une rééducation efficace de la marche. L'objectif de ce projet de maîtrise était donc de distinguer CoM/CaM chez les enfants atteints de PC de leurs pairs en développement typique (DT) pendant la marche. Cet objectif a été atteint en deux étapes ; Premièrement, nous avons décrit la CoM/CaM chez les personnes atteintes de PC via la réalisation d'une revue de littérature ; Ensuite, nous avons appliqué nos résultats de la première étape à une étude transversale pour comparer CoM/CaM pendant la marche entre des enfants atteints de CP et de DT. Une revue de littérature suivant la méthodologie en 6 étapes du Joanna Briggs Institute a été effectué. Les bases de données ont été consultées à l'aide de mots-clés pertinents. Toutes les études publiées sur CoM/CaM chez les personnes atteintes de PC pendant la marche ont été recueillies. Après un examen de la pertinence des titres et des résumés, un deuxième examen des textes intégraux des sources par deux examinateurs a été appliqué. Enfin, les données ont été extraites des articles inclus (n=21). Ensuite, à l'étape suivante, les principales méthodes utilisées pour quantifier la MCa identifiées à l'étape précédente ont été codées dans Matlab (The Mathworks Inc., Natick, États-Unis) et appliquées à nos données de 12 enfants atteints de CP et 23 enfants TD. Nous avons comparé le CaM moyen de deux groupes de muscles de la cuisse et de la jambe (Rectus Femoris (RF)/Semitendinosus (ST) et Tibialis Anterior (TA)/Lateral gastrocnemius (LG), respectivement) via des tests t non appariés (ou son équivalent non paramétrique). La revue de littérature a suggéré une CaM plus élevée chez les personnes atteintes de PC par rapport à leurs pairs en bonne santé dans toutes les études. Bien qu'il y ait eu une terminologie et des approches méthodologiques incohérentes, nous avons pu discriminer les terminologies (c'est-à-dire CoM et CaM) en fonction des méthodologies de calcul (c'est-à-dire moment et EMG) utilisées par les études. En outre, cette étude nous a permis de résumer les modèles de CaM chez les individus atteints de PC et d'identifier la relation entre certains des paramètres de marche avec CaM. Enfin, les résultats de cette étude ont révélé des informations précieuses concernant les lacunes de la recherche dans ce domaine. La deuxième étude a identifié une augmentation de la CaM pendant la marche (la foulée entière, la phase d’appuie et la phase oscillante) chez les enfants atteints de PC par rapport à leurs pairs TD. Cette augmentation n'a été observée que dans les muscles de la jambe (pendant la phase d’appuie et la phase oscillante) et dans les muscles de la cuisse (pendant la phase oscillante) lorsque nous avons normalisé les signaux d'électromyographie. Les groupes CP et DT n'avaient pas de CaM différent en utilisant l'EMG normalisé pour l'ensemble de la foulée. Cette différence met en évidence l'effet de la normalisation EMG sur les valeurs de CaM. De plus, les enfants avec le niveau II du système de classification de la fonction motrice globale (SCFMG) avaient un CaM plus élevé dans les muscles de la cuisse pendant le swing que ceux avec le niveau I. Dans l'ensemble, ce projet de maîtrise révèle de nouvelles preuves soutenant une plus grande CaM chez les enfants atteints de PC par rapport à DT pendant la marche. Néanmoins, il est important d'étudier la CaM dans différentes phases de marche car elle affecte la comparaison entre les groupes. En outre, ce projet justifie l'importance de la méthodologie (par exemple, le traitement EMG et le calcul CaM) dans les études CaM. Plus précisément, il est fort probable que les résultats changent avec différentes approches de normalisation EMG. De plus, les enfants atteints de SCFMG I et II peuvent éprouver différents niveaux de CaM pendant la phase oscillante. Davantage de comparaisons dans des recherches futures, telles qu'entre les SCFMG I, II et III dans la PC hémiplégique et diplégique pendant les sous-phases de la marche (le contact initial, le « mid-stance »), peuvent fournir de meilleures informations sur les modèles de CaM dans cette population. / Cerebral palsy (CP) is a nonprogressive disorder caused by a brain injury. CP occurs early in life, before, during, or after birth, and has heterogeneous involvement and functional impairment. In individuals with CP, changes in neural drive and muscles lead to lifelong changes in motor function, leading to movement deficits. One of the reasons for atypical gait patterns in children with CP is altered muscle activation patterns. An abnormal level of simultaneous activation of agonist and antagonist muscles crossing the same joint prevents optimal gait performance in children with CP. This phenomenon is known as muscle co-contraction (MCo) or muscle co-activation (MCa) across studies. Identification of the most deteriorated muscular patterns, namely, MCo/MCa, in children with CP is vital for effective gait rehabilitation. The objective of this master’s project, therefore, was to distinguish MCo/MCa in children with CP from their typically developing (TD) peers during gait. This objective was achieved through two studies; first, we described MCo/MCa in individuals with CP via the conduction of a scoping review; then, we applied our findings to inform a cross-sectional study to compare MCo/MCa during gait between children with CP and TD. A scoping review following the 6-stage Joanna Briggs Institute methodology was conducted. Databases were searched using relevant keywords. All published studies on MCo/MCa in individuals with CP during gait were collected. After title and abstract relevance screening, a second screening for the full texts of the sources by two reviewers was applied. Finally, data were extracted from the included articles (n=21). Then, leading methods used to quantify MCa identified from the previous study were coded in Matlab (The Mathworks Inc., Natick, USA) and applied to our data from 12 children with CP and 23 TD children. We compared the average MCa of two thigh and shank muscle groups Rectus Femoris (RF)/Semitendinosus (ST) and Tibialis Anterior (TA)/Lateral gastrocnemius (LG), respectively, via unpaired t-tests (or its non-parametric equivalent). According to our scoping review, higher MCa in individuals with CP compared to healthy peers across studies was found. Although there were inconsistent terminology and methodological approaches, we could discriminate terminologies (i.e., MCo and MCa) according to the methodologies in the calculation (i.e., moment and EMG) used by studies. Also, this study enabled us to summarize MCa patterns within individuals with CP and identify the effect of the some of the gait parameters on MCa. Finally, the findings of this study revealed valuable information regarding the research gaps in this area. The second study identified increased MCa around the knee and ankle joints for the following muscles (i.e., RF/ST and TA/LG, respectively) during walking (i.e., entire stride, stance, and swing) in children with CP compared to their TD peers. This increase was seen only in shank muscles (i.e., during stance and swing) and in thigh muscles (i.e., during the swing) when we normalized electromyography (EMG) signals. CP and TD groups did not have different MCa using normalized EMG for the entire stride. This difference highlights the effect of EMG normalization on MCa values. Also, children with Gross Motor Function Classification System (GMFCS) level II had higher MCa around the knee during swing than those with level I. Overall, this master’s project reveals new evidence supporting greater MCa in children with CP compared to TD peers during walking. Nevertheless, it is recommended to investigate MCa within different gait phases as it affects the comparison across groups. Also, this project justifies the importance of methodology (e.g., EMG processing and MCa calculation) in MCa studies. More specifically, it is likely that the results alter with different EMG normalization approaches. Moreover, children with GMFCS I and II can experience various levels of MCa during the swing phase. More comparisons in future research, such as between GMFCS I, II, and III in hemiplegic and diplegic CP during gait sub-phases (i.e., initial stance, mid-stance), can provide better information regarding MCa patterns in this population.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les mouvements répétitifs multi-articulaires impliquent la contribution coordonnée de plusieurs muscles. La façon dont le système nerveux gère cette redondance est mal comprise. Dans cette thèse nous allons analyser le contrôle du bras aux niveaux intra- et inter-musculaires, inter-articulaire, lors de mouvements répétitifs avec ou sans fatigue et en présence de blessure. À l'aide d'enregistrements électromyographiques (EMG) du bras avec un brassard d'électrodes, nous avons trouvé des différences de distribution de potentiels dans les muscles individuels des sujets. Ce brassard pourrait être utilisé pour faire des acquisitions en milieux clinique ou de travail. Dans un autre contexte, lors du martelage sur une table et sur un mur, nous avons analysé l'activité de 20 muscles du corps. Nous avons vérifié l'hypothèse d'existence d'un facteur global influençant tous les muscles - la différence entre les configurations corporelles réelles (Q) et de référence (R). Nous avons effectivement observé la présence d'au moins un minimum global (MG) d'EMG, défini par moins de 10% de l'activation maximale de tous les muscles) à chaque mouvement de martelage. Les MGs se situaient près du sommet de trajectoire du marteau. La configuration de référence varie selon la tâche, ce qui suggère que des facteurs globaux dominent les facteurs locaux dans le contrôle du mouvement. Ainsi, lors du pointage avec un léger bâton, un second MG était toujours observé après le point d'impact. Ceci démontre que l'inertie et la coactivation peuvent empêcher la minimisation de l'EMG. La mécanique ne peut donc pas expliquer totalement les processus de contrôle responsables des MGs. L'hypothèse d'une configuration de référence R semble indiquer une manière que le système nerveux pourrait utiliser pour optimiser la contribution des forces passives et des propriétés intrinsèques des muscles dans la production du mouvement. Nous avons aussi analysé le sciage répétitif. Nous avons observé que la diminution d'amplitude de mouvement au coude avec la fatigue était compensée par des augmentations au poignet, à l'épaule et au tronc. Lors du martelage, cette diminution était compensée par l'augmentation d'amplitude au tronc, de plus grands délais entre les vitesses maximales des articulations du bras, et l'activation multi-musculaire moins cyclique. Ceci suggère une modification des commandes centrales pour pallier à la fatigue locale. Il semblerait que ces commandes tendent à maintenir certaines caractéristiques du mouvement en dépit de certaines perturbations selon la tâche. Lors du martelage et du sciage en présence d'une blessure à l'épaule (tendinite de la coiffe des rotateurs ou syndrome d'accrochage), les accélérations maximales articulaires sont réduites et le mouvement de l'épaule est isolé de la chaîne cinématique du bras. La force déployée n'est pas influencée par la blessure lors du martelage et la trajectoire de la scie ne varie pas avec la blessure lors du sciage. Des ajustements au mouvement global peuvent donc être apportés au niveau central pour pallier à la blessure locale. Ces ajustements peuvent aussi dépendre de la tâche. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent, à l'aide de paramètres spécifiques, que le système nerveux se sert de la redondance pour compenser les effets de la fatigue et ceux associés à une blessure.