La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) touche un garçon sur 3500, contraint à l'usage du fauteuil roulant à l'âge de 10 ans, et entraîne le décès à une vingtaine d'années. Cette maladie demeure incurable, et les pistes thérapeutiques envisagées nécessitent d'être validées en amont, dans les modèles murins, puis au stade pré-clinique, dans les modèles canins.L'un d'eux, le chien GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy), est le plus largement utilisé, et présente l'intérêt de partager, avec le patient qu'il modélise, de nombreuses similitudes génotypiques et phénotypiques. Les différentes fonctions touchées doivent donc pouvoir faire l'objet de mesures objectives et quantitatives, à l'aide d'outils dédiés. Par ailleurs, une problématique inhérente à l'utilisation de ce modèle est sa grande variabilité sur le plan phénotypique.L'objectif du travail mené ici a été de développer des outils d'évaluation du chien GRMD, afin de mieux connaître et maîtriser cette hétérogénéité clinique.La mesure de force de flexion du tarse a permis de démontrer que la force tétanique maximale pouvait être utilisée comme indice d'évaluation à différents stades de la maladie, sans que le déficit de force musculaire puisse être relié à l'atteinte motrice globale. De plus, la relaxation s'est avérée altérée chez les chiens GRMD, en corrélation avec leur atteinte motrice.La locomotion, évaluée par accélérométrie tri-dimensionnelle, a pu montrer des altérations multiples, mesurées par différentes variables. Certaines variables sont altérées de manière précoce, tandis que d'autres anomalies s'installent durant les premiers mois, traduisant l'aggravation de la fonction locomotrice.La dysfonction respiratoire, évaluée par spirométrie en respiration de Tidal, et cinématique diaphragmatique sur images radioscopiques, a également pu être objectivée par différents indices. Une moindre mobilité diaphragmatique, une rétraction caudale du diaphragme, et un effondrement du débit expiratoire en fin d'expiration, s'installent au cours des premiers mois.Afin de contrôler l'hétérogénéité clinique ainsi mesurée, une recherche de marqueurs prédictifs de l'évolution clinique a été menée. Différents indices histologiques et cliniques ont été évalués sur leur valeur pronostique à un stade précoce. La fréquence des cycles locomoteurs à 2 mois et le défaut de relaxation à 4 mois se sont avérés prédictifs de formes accélérées.Enfin, les différents outils mis en place ont été évalués dans le cadre du suivi d'animaux au cours d'un essai thérapeutique, qui a, de plus, permis de disposer d'une population de référence sous traitement immunosuppresseur. Une amélioration fonctionnelle des animaux traités a pu être démontrée par nombre des indices mesurés.Ces résultats démontrent que les outils développés sont utilisables au cours d'essais pré-cliniques, et permettent, malgré l'hétérogénéité clinique qu'ils mesurent, de démontrer un bénéfice fonctionnel. Plus largement, ces données permettent d'optimiser l'utilisation pré-clinique du modèle GRMD. / Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) affects one boy over 3500 at birth. The affected individuals are wheelchair-bound at about 10 years, and death occurs in the early twenties. DMD remains incurable, and therapeutic strategies need to be validated in murine models, and, subsequently, at the preclinical stage, in canine models.Among the existing canine models, the GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy) dog is the most widely used. The strong genotypic and phenotypic similarities it shares with DMD patients make this model of great interest. The many affected functions must therefore be reliably measured using dedicated tools, providing objective and quantitative evaluation. Moreover, the wide phenotypic heterogeneity peculiar to this model may compromise its use in preclinical studies.The aim of the present work was to develop evaluation tools for the GRMD dog, in order to better know and handle this clinical variability.The measurement of the contraction force generated by tarsal flexion has shown that the maximal tetanic force could be used as an evaluation index, at different stages of the disease. However, no correlation with the global motor impairment could be found. Conversely, the relaxation has shown to be altered in GRMD dogs, and correlated with the motor impairment.The locomotion was evaluated using three-dimensional accelerometry. This method allowed the measurement of several variables, some of which being early impaired, and some others being altered in a more progressive fashion, reflecting the degradation of the locomotor function.The respiratory impairment has been evaluated by diaphragmatic kinematics using radioscopic acquisitions and by Tidal-breathing spirometry. The diaphragm was shown to be less mobile, and to be caudally displaced. The end-expiration flows were decreased. These abnormalities progressed during the first months.In order to better handle the clinical heterogeneity, some markers able to predict the clinical evolution were looked for. The prognostic value of many histological and clinical indexes at an early stage has been evaluated. The stride frequency at the age of 2 months, as well as the relaxation impairment at the age of 4 months succeeded in predicting severe accelerated forms.Finally, the developed tools have been tested in the context of a clinical follow-up during a therapeutic trial. This trial also aimed to provide a reference-group of GRMD dogs treated with immunosuppressive drugs. Several indexes have demonstrated a clinical improvement of the treated animals.These results show that the developed tools are useable during preclinical trials and allow to quantitatively highlight a functional improvement, despite the clinical heterogeneity. More widely, these data will lead to an optimization of the preclinical use of GRMD dogs.

Les résultats de récentes études supportent l’idée que la perception de la force aurait un rôle important dans la réalisation des tâches fonctionnelles telles que le passage assis à debout (PAD). Cependant, très peu d’études se sont attardées à quantifier la précision avec laquelle les individus en santé sont capables de percevoir la force musculaire. De plus, aucune étude n’a évalué la perception de la distribution du poids lors du PAD chez la clientèle saine. L’objectif principal était de recueillir des données sur la capacité des individus en santé, jeunes et âgés, à percevoir la force musculaire lors d’une contraction statique des extenseurs du genou et à percevoir la distribution du poids (DP) lorsqu’ils réalisent le passage assis à debout. Cette étude a été effectuée auprès de 31 individus, divisés en deux groupes d’âge (< 50 ans et > 60 ans). Les résultats du premier objectif visant à quantifier les erreurs de perception de la force lors d’une contraction statique des extenseurs du genou ont démontré que les erreurs absolues et brutes sont plus élevées pour les niveaux de force supérieurs à 50 % CVM et que les erreurs brutes sont plus importantes chez les jeunes pour les hauts niveaux de force. Les résultats du second objectif visant à évaluer l’effet de différentes références sensorimotrices sur les erreurs de perception de la force musculaire ont montré qu’une référence à 50 % CVM préalablement montrée au participant et qu’une contraction simultanée des muscles de la préhension de la main diminuent les erreurs brutes et absolues de perception pour le niveau de force 70%. Les résultats du troisième objectif visant à quantifier les erreurs de perception de la DP lors du PAD ont démontré que les sujets jeunes et âgés ont une bonne capacité à percevoir leur DP avec des erreurs absolues et brutes variant respectivement entre 2,9 % et 9,4 % et entre -5,7 % et 5,7 % et des coefficients de corrélations intra-classes supérieurs à 0,75 entre la DP produite et celle perçue. Les résultats contribuent à approfondir les connaissances relatives à la perception de la force et de la DP chez les individus en santé. Ces données pourront servir à titre comparatif lors d’études menées auprès des patients hémiparétiques afin d’évaluer s’ils ont des problèmes perceptifs pouvant expliquer l’asymétrie récurrente qu’ils présentent dans leurs tâches fonctionnelles. / Results of recent studies support the idea that perception of force would have an important role in performing functional tasks such as sit-to-stand (STS). However, very few studies have focused on the quantification of the accuracy with which healthy individuals are able to perceive muscular force. Furthermore, no study has assessed the perception of weight-bearing distribution during the STS in healthy individuals. The purpose of this study was to provide evidence on the capacity to perceive muscular force and weight-bearing distribution in simple and complex tasks in healthy individuals. This study was conducted with 31 individuals, divided into two main age groups (<50 years > 60 years). Its first objective was to quantify the errors in perception of force during a static contraction of knee extensors and to compare these errors between young and elderly groups. Results showed that the absolute and raw errors are greater for force levels higher than 50% of maximum voluntary contraction (MVC) and that raw errors are greater in young participants for high force levels. This study’s second objective was to assess the effect of different sensorimotor references on the magnitude of errors of force perception. The results showed that a reference of 50% MVC presented to the participant beforehand or a simultaneous contraction of hand grip muscles reduced the raw and absolute errors of perception at the level of 70% MVC. A third objective was to quantify the errors of perception of weight-bearing distribution during STS and to measure the effect of age on these errors. The results showed that younger and elderly participants have an ability to perceive their weight-bearing distribution with absolute and raw errors varying respectively from 2.9% to 9.4% and from -5.7% to 5.7%. The intra-class correlation coefficient was higher than 0.75 between the weight-bearing distribution produced and that perceived during STS. The results contribute to extend knowledge about perception of force and weight bearing distribution in young and elderly healthy individuals. This data will be used for comparison in studies conducted with hemiparetic individuals in order to assess if the latter have perceptual problems which may explain the recurrent asymmetry they present in functional tasks.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Il est connu que les personnes ayant une hémiparésie à la suite d’un accident vasculaire cérébral (AVC) présentent une mise en charge (MEC) asymétrique lors de la station debout et lors du passage assis à debout (PAD). Par contre, peu d’études ont quantifié l’évolution de la MEC avec la réadaptation ou la précision avec laquelle ces personnes sont capables de la juger. L’objectif principal de ce projet était d’étudier l’évolution de la répartition et la perception de MEC en position debout et lors du PAD chez des personnes hémiparétiques en réadaptation fonctionnelle intensive (RFI). Un objectif secondaire était d’identifier les facteurs qui caractérisent les personnes hémiparétiques les plus asymétriques et les plus atteintes dans leur perception. Cette étude a été menée auprès de seize participants. Les résultats ont démontré qu’une asymétrie de répartition de l’appui en faveur du côté non parétique est présente dès les premiers mois après l’AVC et qu’elle persiste malgré la RFI. Chez les personnes avec une atteinte sévère de la fonction motrice, la MEC était plus symétrique pour le PAD que la station debout. En termes de perception, les personnes hémiparétiques étaient capables d’identifier le côté sur lequel ils mettaient plus d’appui mais ils avaient tendance à surestimer l’appui sur le côté parétique et donc à se juger moins asymétriques qu’ils ne l’étaient en réalité. Très peu de changements ont été observés lorsque les données au congé étaient comparées aux données à l’entrée dans l’étude. En réponse à l’objectif secondaire, la fonction motrice du membre inférieur parétique évaluée par le Chedoke et la différence de force des extenseurs entre les genoux étaient les facteurs les plus déterminants de l’asymétrie et de la perception de MEC. Les résultats obtenus constituent donc une étape supplémentaire vers la compréhension de la répartition asymétrique et les troubles de perception de MEC lors de la station debout et le PAD chez les personnes hémiparétiques. Il serait intéressant dans le futur d’explorer davantage les facteurs susceptibles d’influencer l’asymétrie et la perception de MEC et d’objectiver la relation de cause à effet entre ces deux variables en plus de préciser l’effet réel de l’asymétrie sur la stabilité posturale. / It is well known that people with hemiparesis after stroke have asymmetric weight bearing (WB) when standing and during sit-to-stand (STS). However, few studies have quantified the evolution of WB with rehabilitation or focused on the accuracy with which hemiparetic individuals are able to perceive their WB. The main purpose of this project was to assess the changes, with rehabilitation, in WB distribution and perception of WB during standing position and STS in hemiparetic individuals. A secondary objective was to identify the factors that characterize the most asymmetric hemiparetic individuals and the most affected in their perception. The study was conducted with sixteen participants. The results showed that asymmetric WB is present in the first months after stroke and persists despite rehabilitation. For individuals who had had severe impairment of motor function, WB was more symmetrical during STS than standing. In terms of WB perception, hemiparetic individuals were able to identify the side on which the loading was higher and they generally overestimated the weight under the paretic side. Overall, data at admission and discharge from the study were not different. Furthermore, the motor function of paretic lower limb evaluated by Chedoke and the strength of knee extensors were the most determinant factors of WB and perception. These results can thus be considered as a further step in order to understand the asymmetrical distribution and the impaired perception of WB. It would be interesting in the future to further explore the factors that may influence the perception and asymmetry of WB in order to identify the relationship between these two variables with a specific focus on the impact of WB asymmetry on the patient’s stability in both tasks.

Dix-huit maladies humaines graves ont jusqu'ici été associées avec des expansions de trinucléotides répétés (TNR) codant soit pour des polyalanines (codées par des codons GCN répétés) soit pour des polyglutamines (codées par des codons CAG répétés) dans des protéines spécifiques. Parmi eux, la dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP), l’Ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3) et la maladie de Huntington (MH) sont des troubles à transmission autosomale dominante et à apparition tardive, caractérisés par la présence d'inclusions intranucléaires (IIN). Nous avons déjà identifié la mutation responsable de la DMOP comme étant une petite expansion (2 à 7 répétitions supplémentaires) du codon GCG répété du gène PABPN1. En outre, nous-mêmes ainsi que d’autres chercheurs avons identifié la présence d’événements de décalage du cadre de lecture ribosomique de -1 au niveau des codons répétés CAG des gènes ATXN3 (SCA3) et HTT (MH), entraînant ainsi la traduction de codons répétés hybrides CAG/GCA et la production d'un peptide contenant des polyalanines. Or, les données observées dans la DMOP suggèrent que la toxicité induite par les polyalanines est très sensible à leur quantité et leur longueur. Pour valider notre hypothèse de décalage du cadre de lecture dans le gène ATXN3 dans des modèles animaux, nous avons essayé de reproduire nos constatations chez la drosophile et dans des neurones de mammifères. Nos résultats montrent que l'expression transgénique de codons répétés CAG élargis dans l’ADNc de ATXN3 conduit aux événements de décalage du cadre de lecture -1, et que ces événements sont néfastes. À l'inverse, l'expression transgénique de codons répétés CAA (codant pour les polyglutamines) élargis dans l’ADNc de ATXN3 ne conduit pas aux événements de décalage du cadre de lecture -1, et n’est pas toxique. Par ailleurs, l’ARNm des codons répétés CAG élargis dans ATXN3 ne contribue pas à la toxicité observée dans nos modèles. Ces observations indiquent que l’expansion de polyglutamines dans nos modèles drosophile et de neurones de mammifères pour SCA3 ne suffit pas au développement d'un phénotype. Par conséquent, nous proposons que le décalage du cadre de lecture ribosomique -1 contribue à la toxicité associée aux répétitions CAG dans le gène ATXN3. Pour étudier le décalage du cadre de lecture -1 dans les maladies à expansion de trinucléotides CAG en général, nous avons voulu créer un anticorps capable de détecter le produit présentant ce décalage. Nous rapportons ici la caractérisation d’un anticorps polyclonal qui reconnaît sélectivement les expansions pathologiques de polyalanines dans la protéine PABPN1 impliquée dans la DMOP. En outre, notre anticorps détecte également la présence de protéines contenant des alanines dans les inclusions intranucléaires (IIN) des échantillons de patients SCA3 et MD. / Eighteen severe human diseases have thus far been associated with trinucleotide repeat (TNR) expansions coding for either polyalanine (encoded by a GCN repeat tract) or polyglutamine (encoded by a CAG repeat tract) in specific proteins. Among them, oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD), spinocerebellar ataxia type-3 (SCA3), and Huntington’s disease (HD) are late-onset autosomal-dominant disorders characterised by the presence of intranuclear inclusions (INIs). We have previously identified the OPMD causative mutation as a small expansion (2 to 7) of a GCG repeat tract in the PABPN1 gene. In addition, we and others have reported the occurrence of -1 ribosomal frameshifting events in expanded CAG repeat tracts in the ATXN3 (SCA3) and HTT (HD) genes, which result in the translation of a hybrid CAG/GCA repeat tract and the production of a polyalanine-containing peptide. Data from OPMD suggests that polyalanine-induced toxicity is very sensitive to the dosage and length of the alanine stretch. To validate our ATXN3 -1 frameshifting hypothesis in animal models, we set out to reproduce our findings in Drosophila and mammalian neurons. Our results show that the transgenic expression of expanded CAG repeat tract ATXN3 cDNA led to -1 frameshifting events, and that these events are deleterious. Conversely, the expression of polyglutamine-encoding expanded CAA repeat tract ATXN3 cDNA was neither frameshifted nor toxic. Furthermore, expanded CAG repeat tract ATXN3 mRNA does not contribute to the toxicity observed in our models. These observations indicate that expanded polyglutamine repeats in Drosophila and mammalian neuron models of SCA3 are insufficient for the development of a phenotype. Hence, we propose that -1 ribosomal frameshifting contributes to the toxicity associated with CAG repeat tract expansions in the ATXN3 gene. To further investigate ribosomal frameshifting in expanded CAG repeat tract diseases, we sought to create an antibody capable of detecting the frameshifted product. Here we report the characterization of a polyclonal antibody that selectively recognizes pathological expansions of polyalanine in the protein implicated in OPMD, PABPN1. Furthermore, our antibody also detects the presence of alanine proteins in the intranuclear inclusions (INIs) of SCA3 and HD patient samples.

L’objectif de cette thèse a été d’analyser l’effet de l’exercice physique réalisé sur plateforme vibrante (whole-body vibration, WBV) sur l’activité musculaire des membres inférieurs, de développer des outils d’analyse méthodologiques et de proposer des recommandations pratiques d’utilisation. Deux études méthodologiques ont été menées pour identifier la méthode optimale permettant de traiter les signaux d'électromyographie de surface (sEMG) recueillis pendant la vibration et d'analyser l'influence de la méthode de normalisation de l'activité sEMG. Une troisième étude visait à mieux comprendre si les pics sEMG observés dans le spectre de puissance du signal contiennent des artéfacts de mouvement et/ou de l'activité musculaire réflexe. Les trois études suivantes avaient pour but de quantifier l’effet de la WBV sur l’activité musculaire en fonction de différents paramètres tels que, la fréquence de vibration, l'amplitude de la plateforme, une charge supplémentaire, le type de plateforme, l'angle articulaire du genou, et la condition physique du sujet. En outre, l'objectif a été de déterminer l'accélération verticale minimale permettant de stimuler au mieux l'activité musculaire des membres inférieurs. En résumé, les recherches menées au cours de cette thèse fournissent des solutions pour de futures études sur : i) comment supprimer les pics dans le spectre du signal sEMG et, ii) comment normaliser l'activité musculaire pendant un exercice WBV. Enfin, les résultats de cette thèse apportent à la littérature scientifique de nouvelles recommandations pratiques liées à l’utilisation des plateformes vibrantes à des fins d’exercice physique. / The aim of this thesis was to analyze the effect of whole-body vibration (WBV) exercise on lower limb muscle activity and to give methodological implications and practical applications. Two methodological studies were conducted that served to evaluate the optimal method to process the surface electromyography (sEMG) signals during WBV exercise and to analyze the influence of the normalization method on the sEMG activity. A third study aimed to gain insight whether the isolated spikes in the sEMG spectrum contain motion artifacts and/or reflex activity. The subsequent three investigations aimed to explore how the muscle activity is affected by WBV exercise, with a particular focus on the vibration frequency, platform amplitude, additional loading, platform type, knee flexion angle, and the fitness status of the WBV user. The final goal was to evaluate the minimal required vertical acceleration to stimulate the muscle activity of the lower limbs. In summary, the research conducted for this thesis provides implication for future investigations on how to delete the excessive spikes in the sEMG spectrum and how to normalize the sEMG during WBV. The outcomes of this thesis add to the current literature in providing practical applications for exercising on a WBV platform.

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L’objectif était d’évaluer l’efficacité de thérapies développées pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD, due à des mutations du gène de la dystrophine) dans la restauration de déficits cognitifs associés à ce syndrome. Deux pistes thérapeutiques visant à compenser les altérations cérébrales liées à la perte de dystrophine ont été explorées chez les souris mdx, modèle de DMD. Une approche pharmacologique basée sur la surexpression de l’utrophine, homologue de la dystrophine, n’améliore pas les déficits comportementaux des souris mdx. Par contre, une intervention génique basée sur l’épissage de l’exon muté conduit à la restauration d’une dystrophine endogène et une récupération d’altérations cérébrales comme l’agrégation des récepteurs GABAA et la plasticité synaptique hippocampique. Ceci suggère un rôle de la dystrophine dans la plasticité du cerveau adulte et l’applicabilité de cette approche de thérapie génique au traitement des altérations cognitives de la DMD. / Therapies have been developed to treat Duchenne muscular dystrophy (DMD, due to mutation in the dystrophin gene), but their ability to restore the cognitive deficits associated with this syndrome has not been yet studied. We explored two therapeutic approaches to compensate for the brain alterations resulting from the loss of dystrophin in the mdx mouse, a model of DMD. A pharmacological approach based on the overexpression of utrophin, a dystrophin homologue, does not alleviate the behavioural deficits in these mice. In contrast, a genetic intervention based on the splicing of the mutated exon leads to the restoration of endogenous dystrophin and a recovery of brain alterations such as the clustering of GABAA receptors and hippocampal synaptic plasticity in mdx mice. These results suggest a role for dystrophin in adult brain plasticity and indicate that this gene therapy approach is applicable to the treatment of cognitive impairments in DMD.

Faible masse musculaire a été peu étudiée chez les patients avant le stade terminal de la maladie rénale chronique (MRC). Nous avons évalué la masse musculaire à partir de la créatininurie des 24h pour étudier ses déterminants, son évolution avec le déclin de la fonction rénale ainsi que ses liens avec les risques de progression vers l’insuffisance rénale terminale traitée (IRTT) et de décès avant IRTT. Dans la cohorte NephroTest incluant 1429 patients avec une MRC stades 1 à 4, le débit de filtration glomérulaire a été mesuré par la clairance du 51Cr-EDTA (DFGm) et estimé par l’équation CKD EPI (DFGe). La créatininurie moyenne à l’inclusion diminuait de 15.3±3.1 à 12.1±3.3 mmol/24 chez les hommes et de 9.6±1.9 à 7.6±2.5 chez les femmes, pour une baisse du DFGm de ≥ 60 à < 15 mL/min/1.73 m2. Être plus âgé, avoir un diabète, un faible IMC ou un niveau faible de protéinurie et d’apports protidiques était associé à un niveau faible de créatininurie. Un déclin annuel du DFGm de 5 mL/min/1.73 m2 était lié à une baisse de créatininurie, indépendamment de ces déterminants. Au cours d’un suivi médian de 3.6 ans, 229 patients ont développé une IRTT, et 113 sont décédés avant IRTT. Après ajustement sur les facteurs de confusion, le hasard ratio (HR) était de 1.6 (0.88-2.9) pour le risque de décès et de 0.60 (0.39-0.91) pour le risque d’IRTT, dans le 1er vs 4ème quartile de créatininurie. La baisse de la créatininurie apparait précocement dans la MRC et est liée au décès avant dialyse. La diminution du risque d’IRTT pourrait s’expliquer par un démarrage plus tardif de la dialyse en raison d’une surestimation du DFGm par le DFGe chez les patients avec une faible créatininurie. / Mainly described in patients on dialysis, muscle wasting has received little attention in early stage chronic kidney disease (CKD). We used 24-hour creatininuria to assess determinants of low muscle mass and its putative associations with CKD outcomes, using data from the NephroTest cohort, including 1429 non-dialysis patients with CKD stages 1 to 5. Kidney function was assessed with both measured (mGFR, by 51Cr-EDTA renal clearance) and estimated glomerular filtration rate (eGFR, by CKD-EPI equation). End-stage renal disease (ESRD) and pre-ESRD death were the main studied outcomes. The mean baseline creatininuria decreased from 15.3±3.1 to 12.1±3.3 mmol/24 h in men and from 9.6±1.9 to 7.6±2.5 in women, when mGFR fell from ≥ 60 to < 15 mL/min/1.73 m2. Other determinants of low creatininuria were an older age, diabetes, a lower body mass index, a lower level of proteinuria or protein intake. A fast annual decline in mGFR of 5 mL/min/1.73 m2 was linked with a 2-fold decrease in creatininuria, independent of changes in protein intake and other determinants of muscle mass. Over a median follow-up of 3.6 years, 229 patients developed ESRD and 113 patients died before ESRD. After adjustment for confounders, patients with low muscle mass showed a significantly higher risk for pre-ESRD death (HR 1.6, 95% CI 0.88-2.9), but a lower risk for ESRD (HR 0.60, 95% CI 0.39-0.91). The latter was reversed (HR 1.5, 95% CI 1.01-2.4) when mGFR was replaced by eGFR. Decrease in 24-hour creatininuria may appear early in CKD patients, is related to pre-ESRD death. The lower risk for ESRD may reflect later dialysis start due to overestimation of true GFR by eGFR in patients with low muscle mass.