Les "Bone Morphogenetic Proteins" (BMPs) jouent un rôle clef dans la régulation de cellules précurseurs du muscle prénatal et de cellules souches musculaires adultes dénommées "cellules satellites". Les objectifs principaux de ma thèse étaient d'une part de déterminer si la signalisation BMP joue un rôle pendant la phase de croissance du muscle postnatale/juvénile dépendante des cellules satellites, et d'autre part d'investiguer si cette voie est impliquée dans la maintenance de la masse musculaire squelettique adulte. J'ai trouvé que les composants de cette voie de signalisation sont exprimés dans les cellules satellites de souris néonatales, juvéniles et adultes. Par ailleurs, j'ai utilisé des lignées de souris transgéniques pour surexprimer, de manière conditionnelle, l'inhibiteur Smad6 de la cascade de signalisation BMP dans les cellules satellites ou dans le muscle squelettique. J'ai pu ainsi démontrer que cette signalisation est requise pour une prolifération correcte des cellules satellites et pour leur différentiation en myonuclei, assurant que les fibres musculaires en croissance atteignent une taille finale normale. Par ailleurs, mes travaux révèlent que le nombre final de cellules satellites est établis pendant la phase de croissance postnatale/juvénile et que celle-ci dépend de la cascade de signalisation BMP. Enfin, je fournis des preuves montrant que la signalisation BMP est un puissant signal hypertrophique dans le muscle squelettique adulte et que sa présence est indispensable pour le maintien du tissu musculaire. En résumé, mes résultats de recherche démontrent que les BMPs sont des facteurs de croissance essentiels pour le muscle squelettique postnatal. / Bone Morphogenetic Proteins (BMPs), a subfamily of TGF-β growth factors, have been shown to be key signals that regulate embryonic and fetal muscle precursors during prenatal myogenesis, as well as the stem cells of adult muscle, termed ‘satellite cells’, when activated during muscle regeneration. The main aims of my thesis were to elucidate whether BMP signaling plays a role during postnatal/juvenile satellite cell-dependent muscle growth as well as for maintenance of adult muscle mass. I found that components of BMP signaling pathway are expressed in muscle satellite cells of neonatal, juvenile and adult mice. I used transgenic mouse lines to conditionally overexpress the BMP signaling cascade inhibitor Smad6 in muscle satellite cells and in differentiated skeletal muscle. I show that BMP signaling is required for correct proliferation of muscle satellite cells and their differentiation into myonuclei, thereby ensuring that the growing muscle fibers reach the correct final size. Moreover, I demonstrated that the final number of muscle stem cells is established during the postnatal/juvenile growth phase and this also depends on the BMP signaling cascade. Finally, I provide evidence that BMP signaling is a strong hypertrophic signal for the adult skeletal muscle and its presence is indispensable for muscle tissue maintenance. In summary, my findings demonstrate that BMPs are essential growth factors for postnatal skeletal muscle.

La transplantation de cellules souches de muscle possède un grand potentiel pour la réparation à long terme du muscle dystrophique. Cependant, la croissance ex vivo des cellules souches musculaires réduit de manière significative l'efficacité de leur greffe puisque le potentiel myogénique est considérablement réduit lors de la mise en culture. La voie de signalisation Notch a émergé comme un régulateur majeur des cellules souches musculaires (MuSCs) et il a également été décrit que la sur-activation de Notch est crucial pour le maintien du caractère souche des MuSC. Cette découverte pourrait être traduite comme un bénéfice thérapeutique potentiel. Des MuSCs murines ont été fraîchement isolées et ensemencées sur des boîtes de culture recouverte de Dll1-Fc, le domaine extracellulaire de Delta-like-1 est fusionné au fragment Fc humain, afin d'activer la voie de signalisation Notch et avec un IgG hu-main comme contrôle. Nous avons utilisé le rAAV afin d’exprimer le Dll1 spécifique-ment dans les muscles de souris. Les souris P3 ont été traitées avec de l’AAV pendant 3 semaines et 6 semaines afin d’étudier l'effet de Dll1 au cours du développement postnatal. Afin d’étudier le processus de régénération, l'AAV a également été injecté dans les muscles de souris mdx alors que les souris de type sauvage ont été utilisées comme contrôle. Un potentiel caractère souche supérieur (marquée avec le Pax7) est observé dans les cultures des MuSCs qui sont recouverte de Dll1-Fc par rapport à leurs homologues contrôles, par contre le taux de proliférer est réduit. Au cours du développement postnatal, la sur-activation de la voie de signalisation Notch par Dll1 sur les fibres musculaires a été en mesure d'élargir le pool des cellules Pax7+, cependant elle entraîne une diminution de la masse musculaire avec réduction de la taille des fibres et ceci sans affecter l'accumulation des myonuclei. Dans les MuSCs quiescentes (de type sauvage), la sur-activation de la voie de signalisation Notch ne présente pas de réel effet. La surexpression de Dll1 dans le muscle mdx a diminué la masse musculaire et agrandit le pool de cellules souches musculaires, ce-pendant le taux de régénération n'a pas été affecté. L’augmentation des MuSCs est attribuée à une différenciation entravée des cellules souches musculaires. En étudiant la stimulation de la voie de signalisation Notch dans les MuSCs à la fois in vitro et in vivo, nous démontrons que sur-activation de Notch préserve le caractère souche des cellules via l’inhibition de la prolifération et de la différenciation myogénique des MuSCs. / Muscle stem cell transplantation possesses great potential for long-term repair of dys-trophic muscle. However expansion of muscle stem cells ex vivo significantly reduces their engraftment efficiency since the myogenic potential is dramatically lost in culture. The Notch signaling pathway has emerged as a major regulator of muscle stem cells (MuSCs) and it has recently been discovered that high Notch activity is crucial for maintaining stemness in MuSCs. This feature might be exploited and developed into a novel therapeutic approach.Murine MuSCs were freshly isolated and seeded on culture vessels coated with Dll1-Fc, which fused Delta-like-1 extracellular domain with human Fc, to activate Notch sig-naling and with human IgG as a control. The rAAV gene delivery system was em-ployed to express Dll1 in murine muscles. P3 mice were treated with AAV for 3 weeks and 6 weeks to investigate the effect of Dll1 during postnatal development. To investi-gate the regeneration process, AAV were injected into mdx muscles whereas wild-type mice were used as control.Higher potential stemness (marked by Pax7 positivity) was observed in MuSCs grow-ing on a Dll1-Fc surface as compared to their counterparts on the control surface, while their proliferation rate was reduced. During postnatal development, overstimulation of Notch signaling by Dll1 on the mus-cle fibers was able to enlarge the Pax7+ cell pool, while also resulting in decreased muscle mass and smaller muscle fibers without affecting the accretion of myonuclei into the fiber. In quiescent (wild-type) MuSCs, overstimulation of Notch signaling did not have any discernible effect. Overexpression of Dll1 in mdx muscle decreased the muscle mass and enlarged the muscle stem cell pool, while muscle regeneration re-mained unaffected. By investigating Notch stimulation in MuSCs both in vitro and in vivo, we demonstrate that high Notch activity preserves stemness via inhibition of MuSCs proliferation and myogenic differentiation. Our findings point out that the Dll1 molecule, as a canonical Notch ligand, might have a therapeutic potential in cell-based therapies against muscu-lar dystrophies.

Le métabolisme lipidique est stimulé lors de l'exercice musculaire. La contribution énergétique des lipides s'accentue pendant l'exercice d'endurance d'intensité modérée de longue durée (40% à 60% de VO2max). Outre les acides gras circulants, les réserves de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont sensées être utilisées pendant des performances dépassant 4 heures. Devant le manque de preuves expérimentales jusqu'à ce jour, une 1ere étude a été entreprise sur 10 sportifs (40 ± 6 ans) lors d'une course de 24h. Les résultats obtenus sur le muscle vaste externe ont montré une baisse significative d'IMCL de 56% et 45% dans les fibres de type I et IIA respectivement, alors que le glycogène n'a diminué que dans les fibres I. Ces données indiquent un catabolisme d'IMCL plus efficace que celui du glycogène dans les fibres rapides lors de l'exercice d'ultra endurance, dont le mécanisme reste à déterminer. IMCL s'accumule lors du vieillissement ou de l'obésité et peut constituer un risque de résistance à l'insuline (RI). Un entraînement combiné en endurance (EE) et en résistance (ER) de 14 semaines a été mené sur des sujets âgés (73 ± 4 ans) et d'autres en surpoids (58 ± 5 ans). Dans les deux groupes IMCL a augmenté (p<0.05) dans le muscle vaste externe (après EE) mais est resté stable dans le muscle deltoïde (après ER) et s'est accompagné de l'augmentation (p<0.05) de la capacité enzymatique de la β-oxydation après EE. Les céramides musculaires, une classe de lipides impliquée dans RI, ont été diminués (p=0.052) par EE et non par ER. Ces résultats confirment que l'augmentation d'IMCL n'est pas un facteur de risque métabolique et que EE se traduit par une diminution des céramides et de RI / Lipid metabolism is involved during muscle exercise. Energetic contribution of lipids increases during long lasting endurance exercise of moderate intensity (40% à 60% of VO2max). As well as circulating free fatty acids, intramyocellular lipid storages (IMCL) are postulated to be used during performances longer than 4 hours. Due the the lack experimental evidences untill today, a first study was undertaken on 10 athletes (40 ± 6 yrs) during a 24h running. Results obtained on vastus lateralis muscle showed a significant 56% and 45% decrease of IMCL in type I and IIA fibres respectively while glycogen decreased only in type I fibres. These data indicate a more efficient catabolism of IMCL than those of glycogen in fast twitch fibres during ultra endurance exercise, of which mechanism remains to be explored. IMCL accumulates during ageing or overweighting and may constitute a risk of insulin resistance (IR). A combined 14 weeks endurance (ET) and resistance (RT) training was followed by older (73 ± 6 yrs) and overweighted (58 ± 5 yrs) subjects. In the two groups IMCL increased (p<0.05) in vastus lateralis muscle (after ET) but remained stable in deltoidus muscle (after RT) and was linked to an increase (p<0.05) of β-oxydation enzymatic capacity after ET. Muscle ceramides, a category of lipids implicated in IR, decreased (p=0.052) after ET and not after RT. These results confirm that increase in IMCL is not a metabolic risk factor and that ET induces a decrease of both ceramides and IR

La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) est la plus fréquente et la plus sévère des maladies dégénératives du muscle. Elle se caractérise par une dégénérescence progressive des fibres musculaires due à l’absence de dystrophine fonctionnelle dans les muscles. Actuellement, le rôle physiologique de la dystrophine n’est pas clairement établi et il n’existe pas encore de traitement curatif pour cette maladie. La difficulté de mettre en évidence la fonction de la dystrophine et la physiopathologie de la DMD est en partie expliquée par la complexité moléculaire et cellulaire du muscle des modèles vertébrés utilisés dans les études actuelles. Notre équipe de recherche a développé un modèle de DMD chez le nématode Caenorhabditis elegans. Dans ce modèle, la mutation du gène de la dystrophine, provoque une dégénérescence progressive des muscles conduisant à une paralysie des animaux adultes. Nous utilisons ce modèle afin d’étudier la fonction de la dystrophine et les mécanismes impliqués dans la dégénérescence musculaire chez le nématode. Ce travail de thèse porte sur deux nouveaux acteurs de la dégénérescence musculaire dépendante de la dystrophine : la protéine DYC‐1 et son principal partenaire ZYX‐1. Ce travail présente la caractérisation de ces deux protéines et étudie leurs fonctions dans le muscle. Par ailleurs, ce travail de thèse présente les premiers résultats d’un projet de microscopie électronique ayant pour but de caractériser en détail les évènements subcellulaires du processus dégénératif au cours du cycle de vie du nématode dystrophique. À plus long terme, les études chez le nématode permettront de proposer de nouvelles hypothèses quant aux mécanismes moléculaires et cellulaires de la dégénérescence musculaire / Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is the most prevalent and one of the most severe muscular dystrophy. DMD is due to the absence of functional dystrophin in cardiac and skeletal muscle cells, this lack leads to a progressive muscle degeneration of contractile fibres. Currently, the physiological role of dystrophin is not yet clearly established and curative treatments for DMD are not yet available. The lack of knowledge about dystrophin function and DMD physiopathology can be partly attributed to the complexity of vertebrate muscle, and the absence of a simple model that emulates the human pathology. Our research team developed a model of muscle degeneration in the nematode Caenorhabditis elegans. In this model, the mutation of the dystrophin gene produces a progressive muscle degeneration leading to the paralysis of the adult worms. We use this model for investigating the role of dystrophin and the mechanisms of muscle degeneration in C. elegans. This PhD work concerns two new actors of dystrophin‐dependant muscle degeneration: The DYC‐1 protein and its main interactor ZYX‐1. This study aims to characterise these proteins and to study their muscle functions. Moreover, this PhD work presents preliminary results of an in depth characterisation of subcellular processes of muscle degeneration in dystrophic worms by electron microscopy. Our aim is to visualise first events and to observe the progression of degeneration until the death of muscle cell. These molecular and cellular approaches aims to get new insights in the mechanisms underlying muscle degeneration in order to propose new hypotheses for the understanding of DMD

La cachexie est un syndrome clinique et métabolique caractérisé par une perte de tissu adipeux et de tissu musculaire, fréquemment observé chez les patients atteints de cancer. La myostatine (Mstn) régule négativement la masse musculaire. Bien que la régulation des mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la masse musculaire joue un rôle central dans la cachexie associée au cancer, les relations existant entre la Mstn et les mécanismes physiopathologiques restent largement inconnues. Suite à l’inoculation de cellules Lewis lung carcinoma (LLC) à des souris, nous avons montré que l’invalidation du gène de la Mstn (souris Mstn-/-) confère une résistance au développement de la cachexie associée au cancer par rapport à des souris sauvages. La déficience en Mstn prévient la perte de masse musculaire et réduit la croissance tumorale, 35 jours après l’injection des cellules LLC, et est associée à un allongement de la durée de vie des souris. L’invalidation du gène de la Mstn provoque aussi une augmentation de l’apoptose des cellules LLC et une diminution de l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme tumoraux. L’activation des systèmes protéolytiques ubiquitine-protéasome et autophagie-lysosome, due au développement tumoral, est réduite voire supprimée dans le muscle des souris Mstn-/-. L’accumulation de céramides intramusculaires, un sphingolipide formé suite à une lipolyse exacerbée, est corrélée à la perte de masse musculaire, suggérant que les céramides pourraient être un médiateur cellulaire impliqué dans la cachexie associée au cancer. Ces résultats montrent que la Mstn joue un rôle essentiel dans la cachexie associée au cancer / Cachexia is a complex clinical and metabolic syndrome, whose definition is imprecise, characterized by an uncontrolled loss of adipose tissue and skeletal muscle mass, frequently observed in cancer patients, and leading to death in 25% of cancer patients. Myostatin (Mstn) is a negative regulator of skeletal muscle mass and a critical determinant of skeletal muscle homeostasis. Although the regulation of the molecular mechanisms involved in the control of skeletal muscle mass plays a central role in the pathogenesis of cancer cachexia, the relationships between Mstn and the pathophysiological mechanisms remain largely unknown. Following subcutaneous inoculation of Lewis lung carcinoma cells (LLC) in mice, we showed that the Mstn gene inactivation (Mstn-/- mice) confers resistance to the development of cancer cachexia, compared to wild type mice. Mstn deficiency prevents the loss of skeletal muscle mass and reduces tumor growth, 35 days after the inoculation of LLC cells, and this is associated with a longer life of mice. Mstn gene inactivation also causes an increased apoptosis of LLC cells and decreases expression of genes involved in tumor proliferation and metabolism. Activation of ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome proteolytic systems, triggered by tumor growth is significantly reduced or suppressed in skeletal muscle of Mstn-/- mice. Accumulation of intramuscular ceramides, a sphingolipid synthesized due to excessive lipolysis, is correlated with the loss of muscle mass, suggesting that ceramides may be a cellular mediator involved in the pathogenesis of cancer cachexia. These results show that Mstn plays a critical role in the pathogenesis of cancer cachexia

L'objectif de ce travail de doctorat étati d'examiner les modalités d'entrainement permettant de développer la vitesse de balle post impact en coup droit au tennis, tout en évaluant les risques potantiels d'hypersollicitation de l'épaule qui pourraient en résulter. Les résultats de nos différentes études ont montré que la puissance maximale développée lors d'un lancer de medecine-ball (MB) à 2 mains sur le côté expliquait 25% de la variation de la vitesse maximale de balle en coup droit et qu'elle était atteinte en utilisant une masse de MB de 5,7% du poids de corps du joueur. Toutefois, les relations entre les distances obtenues lors de ce type de lancer et la vitesse de balle en coup droit sont faibles. En revanche, les lancers de MB sur le côté à une main ont démontré une relation significative avec la vitesse maximale de balle en coup droit. Un entrainement de six semaines basé sur l'utilisation de ce type de lancers a augmenté la vitesse de balle de 11% mais la précision des coups tendait à diminuer. Finalement, un entraînement incorporant des frappes de balle avec une raquette lestée d'environ 12% a également amélioré la vitesse maximale de balle en coup droit (5%), tout en conservant la précision des coups. Enfi, la comparaison de la coordiantion musculaire entre lesles deux types de lancers de MB et la frappe en coup droit a montré que les muscles du tronc et du membre supérieur testés présentaient des modèles d'activité musculaire et des niveaux de sollicitations similaires. Ainsi, les craintes concernant un potentiel de blessure ne sembleraient pas justifiées. Ainsi, les résulats de ces tudes ont contribué à la périodisation de la préparation physique pour l'amélioration de la performance en coup droit chez le joueur de tennis compétiteur amateur / This work aimed at exploring the training modalities to develop maximal post impact ball velocity fo the tennis forehand drive, while assessing the potential risk of upper limb oeruse. The results of our studies showed that maximal power developed during a two-handed side medecine-ball(MB) throw explained 25% of the variation of maximal forehand ball velocitiy, and was achieved when using a MB mass of 5,7 % of player's body weight. However, the relationship between throwing distances and maximal ball velocity of forehand drive was weak. By contrast, a significant relationship was found between the performance for the one-handed side MB throw and the maximal velocity of the forehand drive. A six-week trainig program based on one-hand MB throws increased the ball velocity by 11%, but the shot accuracy tended to be reduced. In the same way, a six-week training program including forehand drives with an overweighted racketr about 12 % allowed the maximal forehand ball velocity to be improved (5%), without alteration in theshot accuracy. Finally, the comparison of muscular coordination between both MB throws and the forehand drive demonstrated that the trunk and upper limb muscles presented similar activity pattern and levels. The potentials for injury risk would thus not justify. In conclusion, the finding of this work contributed to the periodization of the strength and conditioning training in order to improve the forehand drive performance in nonprofessional competitive tennis players.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie liée à l'X caractérisée par la détérioration progressive des muscles en raison de l'absence de la protéine dystrophine. Les muscles atteints chez l'homme ou dans des modèles animaux (souris mdx) présentent une fibrose, accumulation excessive de protéines de la matrice extracellulaire. Parmi les facteurs induisant la fibrose se trouvent le Facteur de Croissance de Transformation de type β (TGF-β) et le Facteur de Croissance du Tissu Conjonctif (CTGF). Ce dernier est une cible de la voie de signalisation médiée par TGF-β/SMAD et est responsable des effets profibrotiques de TGF-β. La régulation de l'expression de CTGF médiée par TGF-β dans les cellules musculaires est peu connue. Nous décrivons ici un nouvel élément de liaison SMAD situé dans la région 5’UTR du gène de CTGF, important pour l'expression de CTGF médiée par le TGF-β dans des myoblastes. De plus, nos résultats suggèrent que d'autres sites de liaison du facteur de transcription présents dans le 5’UTR du gène de CTGF sont importants pour cette expression.Par ailleurs, le Facteur de Nécrose Tumorale (TNF) est une cytokine inflammatoire présente dans les muscles atteints de DMD et est responsable de la nécrose du muscle et de l'infiltration de cellules inflammatoires. Nous montrons que l’expression du récepteur soluble TNFRI par électrotransfert (ET) dans le muscle tibialis anterior de la souris atténue l'inflammation, les dommages et la fibrose dans le muscle squelettique des souris mdx, et provoque une augmentation de la force musculaire. Par conséquent, nous proposons l'ET comme thérapie efficace anti-TNF pour le traitement de dystrophies musculaires. / The Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is an X-linked disease characterized by progressive damage in the muscle due to the absence of the dystrophin protein. Fibrosis, the excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins, is also present in the muscle of DMD patients and several animal models (such as the mdx mice). Among the factors that induce fibrosis are Transforming Growth Factor type β (TGF-β) and Connective Tissue Growth Factor (CTGF), the latter being a target of the TGF-β/SMAD signaling pathway and is the responsible for the profibrotic effects of TGF-β and are augmented in fibrosis tissues. Little is known about the regulation of the expression of CTGF mediated by TGF-β in muscle cells. In here, we described a novel SMAD Binding Element (SBE) located in the 5’ UTR region of the CTGF gene important for the TGF-β mediated expression of CTGF in myoblasts. In addition, our results suggest that additional transcription factor binding sites present in the 5’ UTR of the CTGF gene are important for this expression. On the other hand, the Tumor Necrosis Factor (TNF) is an inflammatory cytokine that is present in DMD muscles and is responsible for muscle necrosis and inflammatory cell infiltration. In this study, we show that the increased expression of the soluble TNF Receptor I by electrotransfer (ET) in the tibialis anterior muscle attenuates inflammation, damage and fibrosis in the skeletal muscle of the mdx mice. In addition, we found increased muscle strength in the mdx mice. Therefore, we propose that ET could be used as an efficient anti-TNF therapy for treating muscle dystrophies.

Un concept qui a fait son apparition ces dernières années est l’utilisation de micronutriments comme agents thérapeutiques connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes, cardio-protectrices ou anticancéreuses. Dans notre travail, nous nous sommes intéressés à l’étude des mécanismes d’actions in vivo et in vitro du resvératrol et de deux formulations naturelles, l’une impliquée dans les effets antioxydants (produit « X ») et l’autre (produit « Y ») destinée à corriger les désordres de nature lipidique de sujets présentant un syndrome métabolique. Nous avons caractérisé les effets pro-différenciateurs d’un polyphénol naturel, le resvératrol, sur cellules squelettiques musculaires C2C12 en culture. L’étude a montré que ce polyphénol permet d’induire l’expression de facteurs de la différenciation musculaire (Myogénine, Scrp3) et d’augmenter le taux de la myosine, protéine impliquée dans la contraction musculaire. Enfin, le resvératrol permet de moduler l’expression de microRNA, comme par exemple miR-133b impliqué dans les mécanismes de différenciation musculaire. Les résultats sur le stress oxydant montrent que le produit « X » est capable, à la fois, de moduler de façon modérée l’expression des gènes des défenses anti-radicalaires au niveau du muscle gastrocnémiens (Sirt1, Sod1, Ucp2, Nrf1) mais aussi au niveau des cellules musculaires squelettiques murines C2C12 (Prdx1, Nrf2, Pgc1α) en culture. Les résultats au niveau des gastrocnémiens ont montré également une élévation du potentiel global des défenses anti-radicalaires par dosage KRL. Une diminution du taux de ROS intracellulaires a été observée avec sonde DHE dans les cellules C2C12 en culture. L’étude des mécanismes d’action de « Y » a montré qu’il est capable de moduler de façon modérée l’expression des gènes du métabolisme énergétique (Gs1, Srebp1c, Fabp3, Vlcad, Pparβ) dans les cellules C2C12. Nos résultats montrent également que « Y » induit un effet anti-inflammatoire par la diminution du nombre de lymphocytes sous un régime riche en calorie. Toutefois, « Y » n’est pas un agoniste de PPARα et de PPARγ dans nos conditions. L’ensemble des résultats obtenus au cours de ce travail confirme que les micronutriments sont capables d’induire des effets au niveau génique quoique de façon modérée. Des études à long terme sont nécessaires pour comprendre et confirmer réellement leur impact sur l’organisme / A concept that has emerged in recent years is the use of micronutrients as therapeutic agents known for their anti-inflammatory, antioxidant, cardio-protective or anticarcinogenic proprieties. In this work, we studied the in vivo and in vitro mechanism of action of resveratrol and two natural formulations, one involved in the antioxidant effects (product "X") and the other (product "Y") involved in the correction of lipid disorders in people affected by metabolic syndrome. We characterized the pro-differentiating effect of a natural polyphenol, resveratrol, on C2C12 skeletal muscle cell line. This study showed that this polyphenol can induce the expression of muscle differentiation factors (myogenin, Scrp3) and increases the level of myosin, a protein involved in muscular contraction. Finally, resveratrol can modulate the expression of microRNA, such as miR-133b involved in the muscular differentiation process. Concerning oxidative stress, the results shows that "X" is capable both, to slightly modulate expression of anti-radicalar defense genes in gastrocnemius muscle (SIRT1, SOD1, UCP2, NRF1) but also, in C2C12 murine skeletal muscle cells (PRDX1, NRF2, PGC1α). The results in the gastrocnemius showed a rise of the overall radicalar defense potential by using KRL assay. A decrease of intracellular ROS was observed with the DHE probe in C2C12 cells. The study of "Y" has shown that it is able to slightly modulate the expression of genes involved in energetic metabolism (Gs1, Srebp1c, Fabp3, VLCAD, Pparβ) in C2C12 cells. Our results also shown that "Y" induces an anti-inflammatory effect by reducing the number of lymphocytes in mice fed by a High Fat/ High Sucrose diet. However, "Y" is not an agonist of PPARα and PPARγ in our conditions. The overall results obtained in this work confirms that micronutrients can induce slightly effects on gene expression. Long-term studies are needed to understand and confirm their true impact on organism

L'hémiparésie est une des déficiences fréquemment observée après un accident vasculaire cérébral (AVC). Elle s’accompagne d’une gestion anormale de la co-contraction musculaire et des déficits de production de force qui contribuent de manière significative à réduire la performance de la marche. Une réorganisation des stratégies musculaires est mise en place pour répondre aux contraintes de stabilité et de propulsion du centre de masse au cours de la marche. Cependant, la littérature reporte très peu de données sur les actions musculaires des membres, parétique et non-parétique, au cours de la marche. De plus, les patterns de co-contraction ont été évalués à partir des seules données EMG chez les patients post-AVC. Par ailleurs, les patients post-AVC présentent une fatigabilité plus importante que les individus sains. Alors que plusieurs facteurs sont impliqués dans la fatigue, le rôle de la co-contraction reste mal connu. L’objectif principal de ce travail était de caractériser les altérations des stratégies musculaires des membres inférieurs chez des patients hémiparétiques post-AVC au cours de la marche et lors de la fatigue induite par des contractions maximales volontaires concentriques isocinétiques. Ce travail introduit l'utilisation novatrice d'une modélisation neuromusculo-squelettique assistée par EMG pour estimer les forces musculaires générées autour des articulations du genou et de la cheville au cours de la marche chez des patients post-AVC. De plus, nous avons montré qu’une quantification de la co-contraction à partir des moments musculaires est préférable par rapport à des mesures EMG. Les résultats ont montré que les forces réduites développées par les fléchisseurs plantaires de la cheville et les extenseurs du genou du côté parétique seraient à l’origine des troubles de la marche hémiparétique. Les forces musculaires élevées produites par les quadriceps et les fléchisseurs du genou du côté nonparétique, ainsi que la force élevée générée par les fléchisseurs du genou du côté parétique, par rapport aux sujets sains, pendant la phase d’appui correspondrait à une réorganisation comportementale, permettant d’augmenter la stabilité et d’ajuster la propulsion du centre de masse. Cette réorganisation des patterns de coordination musculaire se manifeste également par des niveaux élevés de co-contraction (basée sur les moments musculaires) observés du côté parétique et non-parétique au cours de la marche. Il s’agit d’une stratégie d'adaptation permettant d’améliorer la stabilité articulaire. Cependant, la cocontraction plus élevée au cours de la marche peut contribuer à l’augmentation du coût énergétique chez les patients et entraîner une fatigue plus rapide. L’étude de la fatigue neuromusculaire chez les patients post-AVC a mis en évidence une fatigabilité moindre par rapport aux sujets sains en présence d’un niveau plus élevé de co-contraction (basée sur les données EMG). Le déclin de l’activité EMG agoniste lors de contractions concentriques répétées, s’est produit parallèlement à un déclin de l’activité EMG antagoniste diminuant la force d’opposition au mouvement et entraînant une moindre diminution du moment net. Ceci semble être un mécanisme potentiel par lequel la production du moment net est préservée chez les patients post-AVC qui sont intrinsèquement plus faibles. Les résultats de ce travail soulignent l’importance de développer des programmes de rééducation centrés sur le renforcement des fléchisseurs plantaires et des extenseurs du genou et sur la sélectivité du contrôle des mouvements tel que l’entraînement en puissance. / Hemiparesis is one of the most frequent deficits after stroke. It is accompanied by an abnormal muscle co-contraction pattern and an altered force production that significantly contribute to reduced gait performance. These alterations lead to a reorganization of muscle coordination patterns to ensure stability and adjust the propulsion of the center of mass during walking. However, less is known about muscle actions in the paretic and non-paretic lower limbs during walking. In addition, co-contraction patterns were evaluated from only EMG data in post-stroke patients. Furthermore, post-stroke patients manifest higher levels of fatigability than healthy individuals. While several factors are involved in fatigue, the role of co-contraction remains poorly understood. The main objective of this thesis was to characterize the alterations of the muscle strategies of the lower limbs in post-stroke hemiparetic patients during walking and during fatigue induced by isokinetic concentric maximal contractions. This thesis introduces the novel use of an EMG-driven modelling approach to measure muscle forces generated around the knee and ankle joints of the paretic and non-paretic lower limbs during gait in post-stroke patients. In addition, we have shown that quantification of co-contraction from muscle moments is preferable compared to EMG measurements. The results showed that the reduced forces exerted by the plantar-flexors and the knee-extensors on the paretic side, gives a possible explanation for hemiparetic gait abnormalities. Increased forces generated by the knee-flexor and knee-extensor muscles on the non-paretic side, as well as increased force generated by the knee flexors on the paretic side, compared to healthy subjects, during the stance phase would be a behavioral reorganization to better support body weight and properly adjust the forward center of mass. This reorganization of muscle coordination patterns is also reflected by the increased levels of co-contraction (based on muscle moments) observed on the paretic and non-paretic side during walking. This seems to be an adaptive, compensatory strategy to ensure postural stability. However, increased co-contraction during walking can contribute to an increased energy cost in patients and lead to a more rapid fatigue development. The study of neuromuscular fatigue in post-stroke patients showed less fatigability compared to healthy subjects, in the presence of a higher level of co-contraction (based on EMG data). Decreasing agonist EMG during repeated concetric contractions, occurred in parallel with decreasing antagonist EMG, reducing the relative opposing force and resulting in a less decline in net torque. This seems to be a potential mechanism by which net torque output is preserved in post-stroke patients who are inherently weaker. The results of these studies underline the importance of developing rehabilitation programs focused on the strengthening of plantar flexors and knee extensors and on the selectivity of movement control, such as power training.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) entraine une perte progressive de la force musculaire. L'objectif de ce présent travail est d'étudier la sensibilité d'une méthode acoustique échographique (50 MHz) et d'une méthode résonante (25 kHz) aux changements de propriétés des tissus musculaires de souris mdx modèles. Les paramètres mesurés sont l'atténuation ultrasonore pour la méthode échographique et le module complexe de cisaillement pour la méthode résonante. Dans ce manuscrit nous exposons le développement de ces deux méthodes adaptées à l'étude de deux tissus musculaires de souris : le diaphragme et la peau. La méthode échographique a permis de quantifier les changements de propriétés biologiques du diaphragme en fonction du pourcentage de zone non musculaire sur des souris âgées de 3 mois à 24 mois. La méthode résonante, génère un champ de pression dans le tissu induisant un cisaillement dans le tissu. Cette méthode a permis d'estimer des différences de propriétés mécaniques sur le diaphragme et sur la peau entre les tissus sains et tissu pathologiques. Les résultats obtenus autorisent à penser que le développement de la méthode résonante pour des applications in vivo chez l'Homme atteint de DMD est possible. / The muscular dystrophy of Duchenne (DMD) lead a progressive loss of the muscular strength. The objective of this present work is to study the sensibility of an ultrasound acoustic method (50 MHz) and a résonant method (25 kHz) to the changes of properties of muscle tissues of mdx mice models. The mesured parameters are the ultrasound attenuation for the echographic method and the complexe shear modulus for the résonant method.In this manuscript we explain the development of these two methods adapted to the study of two muscular tissues of mouse: the diaphragm and the skin. The ultrasound method allowed to quantify the changes of biological properties of the diaphragm according to the percentage of non muscular area on 3-month-old mice in 24 months. The résonant acoustic method, generates a field pressure in the tissue leading a shearing tissue. This method allowed to estimate différences of mechanical properties on the diaphragm and on the skin between healthy tissues and pathological tissues. We think the obtained results authorize the development of the resonant method for in vivo applications to human touched by DMD.