Le muscle squelettique s'adapte en réponse à diverses influences en modulant sa masse et ses propriétés contractiles et métaboliques. Il est ainsi rapporté que l'hypoxie sévère a un effet délétère sur la masse et les capacités oxydatives du muscle, et pourrait ralentir la maturation du phénotype contractile au cours du développement post-natal. Cependant, les mécanismes de contrôle de cette plasticité musculaire ne sont pas clairement identifiés. Le but de ce travail était de déterminer le rôle de l'hypoxie environnementale sur le contrôle de la masse et l'adaptation du phénotype du muscle en croissance (hypertrophie de surcharge du plantaris après ablation de ses muscles agonistes et régénération du soléaire après lésions étendues induites par la notexine). L'exposition hypoxique limite transitoirement l'hypertrophie induite par la surcharge fonctionnelle, tandis qu'elle accentue la fonte musculaire en réprimant la formation et la croissance des néo-fibres au cours des étapes précoces de la régénération. Ces résultats seraient en partie expliqués par la désactivation partielle de la principale voie de protéosynthèse, la voie mTOR, par un mécanisme indépendant d'Akt. Parmi les inhibiteurs endogènes de mTOR étudiés (REDD1, BNIP-3 et l'AMPK), nous montrons que l'activation prononcée de l'AMPK en hypoxie pourrait réprimer l'activité de mTOR au cours de la régénération, alors que le mécanisme responsable de l'inhibition de mTOR n'a pas pu être identifié dans le modèle de surcharge. Le système protéolytique ubiquitine/protéasome-dépendant, évalué à partir de l'expression des atrogènes MURF1 et MAFbx, pourrait également expliquer en partie l'altération de l'hypertrophie de surcharge en hypoxie. Nos résultats soulignent par ailleurs que l'activité des cellules satellites serait réprimée au cours des premiers jours de régénération musculaire, conduisant à réduire la formation et la croissance des myotubes. Malgré cette perturbation précoce de la croissance musculaire, l'exposition prolongée en hypoxie ne limite pas l'hypertrophie de surcharge et la récupération de la masse du muscle lésé. Ceci démontre que les signaux anaboliques induits dans ces deux situations de croissance musculaire l'emportent très largement sur les signaux cataboliques de l'hypoxie. L'analyse des propriétés métaboliques et contractiles met en évidence que l'hypoxie altère les capacités oxydatives du muscle en croissance, mais les mécanismes impliqués dans cette réponse adaptative restent à identifier. Par ailleurs, l'hypoxie ne constitue pas un stimulus métabolique suffisant pour altérer la transition du phénotype contractile du muscle en surcharge et la récupération complète du phénotype contractile du muscle lésé. Elle contribue uniquement à ralentir très modérément et transitoirement l'adaptation phénotypique du muscle en surcharge, et à modifier le profil contractile du muscle durant la phase de dégénérescence musculaire.

Implication de l'oxygénation cérébrale dans les limitations à l'exercice musculaire des personnes non-entraînées et sportifs d'endurance. L'objectif général de ce travail était de déterminer si l'oxygénation cérébrale était un facteur de la limitation à l'exercice de type aérobie. Dans un premier temps, nous nous sommes attachés à étudier le rôle de l'oxygénation cérébrale mesurée par la Spectroscopie dans le proche Infra-Rouge (NIRS) dans la limitation de l'exercice progressif maximal en rampe. Nous avons montré l'existence d'un seuil de déclin de l'oxygénation cérébrale associé au point de compensation respiratoire (RCP). L'amélioration de la performance avec une supplémentation d'O2 était liée au décalage de ce seuil à de plus hautes intensités d'exercice chez des sujets actifs (étude 1). Dans un second temps, nous avons montré que ce seuil de déclin de l'oxygénation, retrouvé aussi chez des sportifs entraînés en endurance apparaîssait à de plus hautes intensités d'exercice que chez des sujets non-entraînés (étude 2). Enfin, nous avons déterminé l'impact de l'hypoxémie artérielle induite par l'exercice (HIE) des sportifs d'endurance sur l'oxygénation cérébrale au cours d'un exercice maximal en rampe et d'un exercice de temps limite à charge constante. Nous avons ainsi montré que l'oxygénation cérébrale était augmentée avec la HIE suggérant un effet compensatoire à l'hypoxémie artérielle au cours de l'exercice progressif maximal en rampe. Ceci, n'existait pas au cours de l'exercice de temps limite ne supportant pas l'implication de l'oxygénation cérébrale dans ce type d'exercice (étude 3). Ces travaux ont donc mis en évidence l'implication de l'oxygénation cérébrale dans la limitation de l'exercice maximal en rampe chez des sujets actifs et des sportifs entraînés en endurance présentant ou pas une HIE. Toutefois, elle ne semble pas être un facteur majeur de limitation de l'exercice de temps limite.

La réhabilitation respiratoire tient une place importante dans la prise en charge des patients atteints de Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) stables en induisant des bénéfices au niveau de la tolérance à l’effort, la fonction et la masse musculaire périphérique. La présence d’un stress oxydant élevé à l’état basal, considéré comme un des principaux facteurs impliqués dans l’atteinte musculaire périphérique, est bien admise malgré les discordances rapportées dans la littérature notamment au niveau du système antioxydant. L’absence d’amélioration des marqueurs du stress oxydant au cours d’un programme de réhabilitation respiratoire constitue une limite probable aux adaptations musculaires escomptées. Cependant, même si une supplémentation en antioxydants semble être une intervention adaptée permettant de réduire le stress oxydant et d’améliorer l’atteinte musculaire périphérique, son efficacité reste toujours à prouver chez les patients BPCO.Ainsi, nos objectifs étaient de déterminer et caractériser l’hétérogénéité des marqueurs du stress oxydant en vue d’étudier les effets d’une supplémentation en antioxydants adaptée sur des marqueurs spécifiques de l’atteinte musculaire périphérique des patients BPCO stables. A travers une analyse globale intégrant toute la complexité du stress oxydant, ce travail de thèse a montré que les principaux déficits en antioxydants chez les patients BPCO stables se situent au niveau de l’équilibre vitamine C/E, du zinc et du sélénium. De plus, nos résultats ont permis de déterminer des profils de patients caractérisés notamment par des sous-groupes de femmes ayant une majoration des taux de peroxydes lipidiques. Basé sur les principaux déficits identifiés et malgré l’importante hétérogénité des réponses, nous avons montré qu’une supplémentation en antioxydants permettait d’optimiser les bénéfices d’un programme de réhabilitation respiratoire en améliorant la FMIV, la Vo2sl et la surface de section transversale (SSt) des fibres musculaires de patients BPCO stables. Ainsi, dans l’optique d’une approche par phénotypes, l’utilisation de valeurs de références de la SSt, comme établies dans notre seconde étude, semble constituer un biomarqueur adapté mais celles-ci doivent être optimisées afin d’être applicable chez les patients BPCO. Pour conclure, outre l’intérêt pour l’utilisation d’une supplémentation en antioxydants au cours d’un programme de réhabilitation respiratoire, nos résultats contribuent à améliorer les connaissances sur le rôle du stress oxydant dans la physiopathologie de l’atteinte musculaire périphérique des patients BPCO. De plus, une meilleure compréhension et caractérisation de l’hétérogénéité, à la fois du stress oxydant et de l’atteinte musculaire périphérique, ouvrent des perspectives de recherche prometteuses dans l’optique d’une adaptation de la prise en charge des patients BPCO. / Pulmonary rehabilitation is considered as a major component in the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients by inducing benefits on exercise capacity, peripheral function and muscle mass. Elevated oxidative stress at baseline, considered as one of the main factors involved in peripheral muscle impairment, is well accepted despite the discrepancies reported in the literature especially on antioxidant system. The absence of oxidative stress marker improvement following a pulmonary rehabilitation program is a likely limit to the expected muscle adaptations. However, although antioxidant supplementation seems to be an appropriate intervention for reducing oxidative stress and improving peripheral muscle impairment, its effectiveness remains to be proven in COPD patients.Thus, our objectives were to determine and characterize the oxidative stress marker heterogeneity in order to study the effets of a suitable antioxidant supplementation on specific peripheral muscle markers in stable COPD patients.Through a comprehensive analysis integrating the oxidative stress complexity, this work showed that the main antioxidant deficits in stable COPD patients are on the vitamin C/E balance, zinc and selenium. Moreover, our results allowed to determine patient profiles characterized in particular by a women subgroup with an increased rate of lipid peroxides. Based on the main identified deficits and despite the large response heterogeneity, we have shown that antioxidant supplementation may optimize the benefits of a pulmonary rehabilitation program by improving especially muscle fiber strength, cross-sectional area (CSA) and maximal oxygen consumption of stable COPD patients. Thus, from the perspective of a phenotype approach, the use of CSA reference values, as established in our second study, appears to be a suitable biomarker but these should be optimized in order to be relevant in COPD patients.Finally, besides the benefits of using an antioxidant supplementation during pulmonary rehabilitation program, our results contribute to improve our knowledge about the role of oxidative stress in the pathophysiology of peripheral muscle impairment in COPD patients. Furthermore, a better understanding and characterization of heterogeneity of both oxidative stress and peripheral muscle impairment opens up promising research prospects with a view of adjusting the management of COPD patients.

La drépanocytose est la maladie génétique la plus répandue au monde. Elle est caractérisée par la synthèse d’une hémoglobine anormale S (HbS) et associée à une altération des processus de distribution d’oxygène. Bien que ces anomalies puissent impacter le muscle strié squelettique, ce tissu n’a que très rarement été étudié. L’objectif de ce travail de thèse était de décrire les réponses fonctionnelles et énergétiques du muscle à l’exercice aigu, à l’ischémie – reperfusion et à l’entraînement en endurance dans un modèle de souris drépanocytaires, et d’identifier les mécanismes responsables des échanges de protons entre le muscle et le sang.Des souris drépanocytaires sédentaires et entraînées ont été soumises à des protocoles standardisés de repos – stimulation – récupération et repos – ischémie – reperfusion pendant lesquels la force et le métabolisme énergétique (par spectroscopie de résonance magnétique du phosphore 31) étaient mesurés. Des souris hétérozygotes pour le transporteur de monocarboxylate 1 (MCT1) ont également été soumises au protocole de stimulation. Des analyses in vitro du métabolisme énergétique et des mécanismes de régulation du pH ont également été réalisées.Ce travail a permis de démontrer que les réponses fonctionnelles et énergétiques à l’exercice musculaire et l’ischémie - reperfusion étaient affectées par la présence d’HbS et que l’entraînement en endurance permettait d’améliorer une partie de ces anomalies. Nous avons également observé que MCT1 était responsable de l’entrée des protons dans la cellule au repos, mais peu actif pendant l’exercice. / Sickle cell disease (SCD) is the most frequent inherited disorder in the world. It is characterized by the synthesis of an abnormal hemoglobin S (HbS) and associated with impairments in oxygen delivery processes. If these abnormalities could impact skeletal muscle, this tissue has been rarely investigated. The aim of this thesis was to investigate muscular function and energetics in response to acute exercise, ischemia – reperfusion and endurance training in a mouse model of SCD, as well as identify the mechanisms involved in proton exchanges between muscle and blood.Sedentary and trained SCD mice were submitted to protocols of rest – stimulation – recovery and rest – ischemia – reperfusion during which muscular force and energetics (by magnetic resonance spectroscopy of phosphorus 31) were measured. Monocarboxylate transporter 1 (MCT1) haploinsufficient mice were also submitted to the stimulation protocol. Several muscles were sampled and permitted to analyze in vitro enzyme activities, content of proteins involved in pH regulation and some markers of oxidative stress.This thesis demonstrated that muscular function and energetics were impaired in SCD mice in response to both exercise and ischemia – reperfusion and that endurance training could alleviate some of these abnormalities, particularly acting on oxidative processes. We have also observed that MCT1 is involved in proton uptake by myocytes at rest, but its action is less important during exercise.

Le collagène XXII (COLXXII) a été décrit, en 2004, comme un marqueur des jonctions tissulaires chez la souris. En particulier, la jonction myotendineuse (JMT) est une matrice extracellulaire spécialisée qui assure une liaison structurale entre le muscle squelettique et le tendon et permet la transmission des forces de contraction au squelette. Mon projet de thèse a visé à caractériser le rôle de COLXXII in vivo; le modèle du poisson zèbre a été choisi. Chez le poisson zèbre, col22a1 code pour COLXXII dont l'expression débute dans tout le somite, puis, se restreint progressivement aux extrémités des fibres musculaires au niveau de la JMT, où est déposée la protéine. Utilisant la technique de morpholino-knockdown, nous avons montré que les morphants développent un phénotype dystrophique et que le COLXXII fait très probablement partie du complexe d'ancrage intégrine α7β1. Cependant, compte tenu de la durée d'efficacité réduite des morpholinos, notre étude était limitée. Utilisant la technologie CRISPR-Cas9, nous avons donc généré deux lignées invalidées pour col22a1. L'analyse ultra-structurale des poissons col22a1-/-, de la jeune larve à l'adulte, montre que les interdigitations du sarcolemme, caractéristiques de la JMT, sont pratiquement absentes chez les mutants (comme chez les morphants), pouvant impacter la transmission des forces et/ou l'attachement du muscle aux myoseptes (tendons). De façon intéressante, pour les deux lignées, la même proportion de larves présente un phénotype très sévère entrainant la mort vers 2 semaines post-fécondation (spf). Les autres larves, elles, survivent et ne montrent pas de phénotype global particulier. En revanche, une forte réduction des interdigitations de la JMT est constatée et dans de rares cas, après challenge des poissons, une rupture musculaire est observée. Une première approche de q- PCR par gène candidat a été réalisée et il semble possible que les différences phénotypiques soient liées à des évènements conjoints d'expressivité variable et de compensation génique. Enfin, utilisant un système original de test de nage à contre-courant par palier, j'ai montré que les poissons col22a1-/- âgés de 6 mois ont une capacité de nage très diminuée et consomment d'avantage d'O2 pendant l'effort comparés aux animaux sauvages. L'efficacité du système musculo-squelettique semble donc moindre en l'absence de collagène XXII. Nos résultats devraient permettre de considérer COL22A1 comme un gène candidat pour les cas de dystrophies musculaires dont la cause génétique est non élucidée / The myotendinous junction (MTJ) is a specialized extracellular matrix which allows the transmission of skeletal muscle forces to bones. My thesis project aimed at characterizing the in vivo role of COLXXII using the zebrafish as a model. The zebrafish col22a1 gene encodes COLXXII whose expression begins in the entire somite, and is then restricted gradually at the MTJ, where the protein is deposited. Morphants (Knockdown) develop a dystrophic phenotype and we have demonstrated that COLXXII is likely a member of the integrin a7ß1 anchoring complex. However, because morpholinos are efficient only few days after injection, our study was limited to early stages of zebrafish development. We thus generated two mutant lines (CRISPR-Cas9) invalidated for col22a1. The typical sarcolemmal interdigitations of the MTJ are almost absent in mutants, from larvae to adult (as in morphants), which could impact the force transmission and/or the muscle attachment to myosepta (tendons). In the two mutant lines, the same proportion of larvae displays a severe phenotype leading to fish death 14 days post-fertilization. On the contrary, other larvae survive without any obvious general phenotype. A first candidate genes approach was realized by qPCR and tends to show that the phenotypic differences may be due to both, variable expressivity and genetic compensation. Finally, I have shown that 6 months col22a1-/- fish show a highly decreased swimming capacity and consume more O2 during effort compared to wild type animals. Thus, we conclude that the musculoskeletal system efficiency seems altered in absence of COLXXII. Our results should allow considering COL22A1 as a candidate gene for muscular dystrophies with unclarified genetic cause.

Les facteurs de transcription de la famille p53 dans l’atrophie musculaire - Implications dans la Sclérose Latérale Amyotrophique et la cachéxie. L’atrophie musculaire est un symptôme dangereux retrouvé dans plusieurs maladies. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neuromusculaire rare, ainsi que dans le cancer (phénomène de cachexie), l’atrophie musculaire cause le décès des patients. Les facteurs de transcription de la famille p53 sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires, faisant face à des situations de « stress » pour les cellules. Notamment, ils peuvent induire la mort cellulaire ou promouvoir la différentiation.Nous avons constaté, à partir de modèles cellulaire et animaux de SLA et cachéxie cancéreuse, que des membres de la famille p53 sont activés dans les muscles atrophiques. Cette activation entraine l’expression de gènes cibles impliqués dans la mort cellulaire. De manière intéressante, TAp73, mais surtout TAp63, sont capables d’activer la transcription d’un effecteur de l’atrophie musculaire appelé MuRF1, démontrant que la famille p53 peut participer activement à l’atrophie en induisant la dégradation des fibres musculaires.De plus, nous avons utilisé nos modèles animaux pour identifier une nouvelle approche contre l’atrophie musculaire. Ainsi, nous avons identifié un dérivé de tocophérol avec des propriétés thérapeutiques intéressantes. / The p53 family of transcription factors in muscular atrophy - Involvements in Amyotrophic Lateral Sclerosis and cachexia Muscular atrophy is a dangerous condition found in several diseases. In amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a rare neuromuscular disease, as well as in cancer (phenomenon of cachexia), muscular atrophy can be fatal to patients.The transcription factors from the p53 family are involved in several cellular processes, facing cellular “stress” situations. Most notably, they can induce dell death or promote differentiation.We found, using cellular and mouse models of ALS and cachexia, that members of the p53 family are induced during muscular atrophy. This induction leads to the expression of canonnic target genes involved in cell death. Interestingly, TAp73, but especially TAp63, are able to activate the transcription of an effector or muscular atrophy called MuRF1. This proves that the p53 family cand participate in muscular atrophy by promoting the breakdown of muscle fibres.In addition, we used our mouse models to identifiy a new approach agains muscular atrophy.Indeed, we identified a derivative of tocopherol with interesting therapeutical proprieties.

La contraction des muscles striés est sous la dépendance du Complexe de Relâchement du Calcium (CRC). Ce complexe protéique est constitué principalement de deux canaux calciques, le récepteur des dihydropyridines, un canal sensible au voltage localisé dans la membrane des tubules-T et le récepteur de la ryanodine (RyR) situé dans la membrane du RS. Le CRC comprend également de nombreuses protéines régulatrices comme la triadine, la calséquestrine, la junctine et FKBP. Des mutations dans les gènes codant les protéines du CRC conduisent à des pathologies rares et souvent sévères. Cette thèse porte sur l'étude des mécanismes physiopathologiques induits par quelques unes de ces mutations pour décrypter les mécanismes pathologiques mis en œuvre mais également pour comprendre le fonctionnement global du CRC dans les muscles squelettique et cardiaque. La première partie de cette étude concerne RYR1, le gène codant l'isoforme squelettique du RyR qui est une cible importante de mutations chez des patients atteints de myopathies congénitales à cores. L'effet fonctionnel de ces mutations, réparties sur toute la séquence de RYR1, est peu connu. Ces mutations pourraient modifier la fonction canal de RyR1 mais également son adressage à la triade ou sa régulation par d'autres protéines du CRC. Parmi ces hypothèses, la modification de la localisation de RyR1 et sa régulation par une protéine régulatrice (la cavéoline-3) ont été révélées par l'étude de deux mutations de RyR1. La deuxième partie de cette étude concerne la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC), une pathologie liée à des défauts du CRC cardiaque, pour laquelle des recherches de mutations sont effectuées sur l'isoforme cardiaque du RyR, RYR2, puis dans les autres protéines du complexe. Nous avons identifié au laboratoire les premières mutations dans le gène de la triadine chez un de ces patients. L'impact d'une de ces mutations sur le fonctionnement du complexe a été étudié et nous avons pu caractériser le mécanisme physiopathologique mis en œuvre et conduisant à la TVPC chez ces patients. / The calcium release complex (CRC) plays a central role in both skeletal and cardiac muscle contraction. The composition of the complex is quite similar in both tissues, and differs only by tissue specific isoforms. The core of the complex is composed of the dihydropyridines receptor, a voltage sensor channel of the T-tubule and the ryanodine receptor, the sarcoplasmic reticulum calcium channel. A number of proteins are associated to this calcium channel like calsequestrin, triadin, junction and FKBP. Mutations in the skeletal CRC are responsible for rare and often severe diseases. This thesis work focuses on the study of physiopathological mechanisms induced by some of these mutations to decipher pathological mecanisms but also to understand the overall CRC functioning in skeletal and cardiac muscles. The first part of this study concerns RYR1, the skeletal RyR isoform coding gene. This gene is mostly the target of mutations resulting in core myopathies. The functional effect of these mutations spred on the entire RYR1 sequence is little known. These mutations could directly alter the calcium channel function but also its targeting to the triad or its regulation by other CRC proteins. Among these hypotheses, the modification of RyR1 localisation and regulation by a protein, Caveolin-3, have been highlighted with the study of two RyR1 mutations. The second part of this study concerns the catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), a rare fatal arrhythmia caused in part by mutations in RYR2 and CASQ2, both belonging to the cardiac CRC,. Recently, we have identified the first mutations in the human triadin gene, TRDN, in a CPVT patient. The goal of this project was to study the molecular and physiological consequences of one of these TRDN mutations allowing the analysis of the pathological mechanisms of this disease, but also a better understanding of the normal function of the cardiac CRC.

L'évaluation des tensions musculaires chez l'Homme dans les sciences du mouvement et les études posturales présente un grand intérêt pour le sport, la santé ou encore l'ergonomie. La biomécanique s'intéresse tout particulièrement à ces problèmes utilise la cinématique inverse pour recalculer, à partir de mesures physiques externes, les tensions musculaires internes. Le verrou scientifique principal de cette technique est la redondance musculaire, propre au vivant. En effet les actionneurs (muscles) sont plus nombreux que les degrés de liberté à contrôler. Les problèmes de cinématique inverse sont sous-déterminés, ils présentent plus d'inconnues que d'équations, et nécessitent l'usage de procédures d'optimisation. Dans ce contexte l'usage de l'électromyographie (EMG), signal électro-physiologique mesurable à la surface de la peau et témoin de l'activité musculaire, peut donner une idée de l'activité des muscles sous-jacents. La connaissance de l'activité des muscles permettrait d'introduire de l'information supplémentaire dans cette méthodologie inverse afin d'améliorer l'estimation des tensions musculaires réelles au cours de mouvements ou dans une posture donnée. De plus certaines applications ne permettent pas ou peu l'enregistrement de forces ou positions articulaires externes qui nécessitent un appareillage conséquent et rendent difficile l'étude de situations de la vie courante. L'électromyographie est dans un tel contexte une mesure non-invasive et peu encombrante, facilement réalisable. Elle a cependant elle aussi ses propres verrous scientifiques. L'EMG de surface sur de petits muscles très rapprochés comme les nombreux muscles des avant-bras peut être sujette à ce qui est communément appelé « cross-talk » ; la contamination croisée des voies. Ce cross-talk est le résultat de la propagation des signaux musculaires sur plusieurs voies simultanément, si bien qu'il est compliqué d'associer l'activité d'un muscle à une unique voie EMG. Le traitement numérique du signal dispose d'outils permettant, dans certaines conditions, de retrouver des sources inconnues mélangées sur plusieurs capteurs. Ainsi la séparation de sources peut être utilisée sur des signaux EMG afin de retrouver de meilleures estimations des signaux sources reflétant plus fidèlement l'activité de muscles sans l'effet du cross-talk. Ce travail de thèse montre dans un premier temps l'intérêt de l'EMG dans l'étude de l'utilisation d'un prototype d'interface homme-machine novateur. L'EMG permet en particulier de mettre en évidence la présence forte de cocontraction musculaire permettant de stabiliser les articulations pour permettre un contrôle précis du dispositif. En outre des perspectives d'analyse plus fines seraient envisageables en utilisant des techniques de séparation de sources performantes en électromyographie. Dans un second temps l'accent est mis sur l'étude des conditions expérimentales précises permettant l'utilisation des techniques de séparation de sources en contexte linéaire instantané en électromyographie de surface. L'hypothèse d'instantanéité du mélange des sources en particulier est étudiée et sa validité est vérifiée sur des signaux réels. Enfin une solution d'amélioration de la robustesse de la séparation de sources à l'hypothèse de l'instantanéité est proposée. Celle-ci repose sur la factorisation en matrices non-négatives (NMF) des enveloppes des signaux EMG. / Evaluation of muscle tensions in movement and gait sciences is of great interest in the fields of sports, health or ergonomics. Biomechanics in particular has been looking forward to solving these problems and developed the use of inverse kinematics to compute internal muscle tensions from external physical measures. Muscular redundancy remains however a complex issue, there are more muscles than degrees of freedom and thus more unknown variables which makes inverse kinematics an under-determined problem needing optimization techniques to be solved. In this context using electromyography (EMG), an electro-physiological signal that can be measured on the skin surface, gives an idea of underlying muscle activities. Knowing muscle activities could be additional information to feed the optimization procedures with and could help improving accuracy of estimated muscle tensions during real gestures or gait situation. There are even situations in which measuring external physical variables like forces, positions or accelerations is not feasible because it might require equipment incompatible with the object of the study. It is often the case in ergonomics when equipping the object of the study with sensors is either too expensive or physically too cumbersome. In such cases EMG can become very handy as a non-invasive measure that does not require the environment to be equipped with other sensors. EMG however has its own limits, surface EMG on small and closely located muscles like muscles of the forearm can be subject to “cross-talk”. Cross-talk is the cross contamination of several sensors it is the result of signal propagation of more than one muscle on one sensor. In presence of cross-talk it is not possible to associate an EMG sensor with a given muscle. There are signal processing techniques dealing with this kind of problem. Source separation techniques allow estimation of unknown sources from several sensors recording mixtures of these sources. Applying source separation techniques on EMG can provide EMG source estimations reflecting individual muscle activities without the effect of cross-talk. First the benefits of using surface EMG during an ergonomics study of an innovative human-computer interface are shown. EMG pointed out a relatively high level of muscle co-contraction that can be explained by the need to stabilize the joints for a more accurate control of the device. It seems legitimate to think that using source separation techniques would provide signals that better represent single muscle activities and these would improve the quality of this study. Then the precise experimental conditions for linear instantaneous source separation techniques to work are studied. Validity of the instantaneity hypothesis in particular is tested on real surface EMG signals and its strong dependency on relative sensor locations is shown. Finally a method to improve robustness of linear instantaneous source separation versus instantaneity hypothesis is proposed. This method relies on non-negative matrix factorization of EMG signal envelopes.

Les déformations rachidiennes se réfèrent aux patients avec une courbure anormal de la colonne vertébrale qui ont terminé leur croissance. Par leur prévalence, leur impact clinique, et le taux relativement élevé d'échecs chirurgicaux, elles représentent un défi thérapeutique. La recherche a permis de démontrer que la préservation ou la restauration de l'alignement, sont des éléments clé du traitement chirurgical. L'objectif de cette thèse était d'analyser le traitement des patients avec DR, avec un intérêt particulier pour la restauration de l'alignement sagittal et l'évaluation musculaire. Fondé sur une analyse rétrospective d'une base de données multicentriques, les deux premiers articles présentent une évaluation du traitement chirurgical en termes d'efficacité clinique et de réalignement radiographique. Les écarts entre la planification préopératoire et l'exécution opérationnelle ont aussi été étudiés avec une collecte de données prospectives, et ont mis en évidence la nécessité de mieux comprendre le rôle des muscles dans le maintien de la posture. Par conséquent, deux protocoles pour la caractérisation des principaux muscles impliqués dans l'alignement sagittal ont été validés. Les deux méthodes sont basées sur la segmentation manuelle d'acquisition IRM spécifique (méthode de Dixon) afin d'obtenir l'infiltration graisseuse en plus du volume musculaire. Une des méthodes permet d'obtenir la reconstruction 3D des muscles et donc de générer des modèles musculo-squelettiques personnalisés. L'autre ouvre la voie à une pratique clinique car nécessite seulement la segmentation de quatre coupes pour obtenir une évaluation des principaux groupes musculaires. Enfin, à partir de la première méthode, le système musculaire de patients avec DR a été décrit. / Adult spinal deformity(ASD) refers to abnormal curvatures of the spine in patients who have completed their growth. Due to its prevalence, clinical impact, and the relatively high rate of surgical failures, they represent a therapeutic challenge. Research has been able to demonstrate that the preservation or the restoration of the sagittal alignment, are key objectives of surgical treatment. The objective of this thesis is to analyze the treatment of ASD patients, with particular interest in restoration of sagittal alignment and to develop tools to assess the spino-pelvic musculature of ASD patients. Based on an analysis of a multicenter database, the first two articles present an evaluation of the surgical treatment in term of clinical effectiveness and radiographic realignment. In addition, the discrepancies between surgical preoperative planning and operative execution have been studied with a prospective data collection, and have highlighted the necessity to understand better the role of the muscles in the maintaining of the posture. Therefore two methods for the characterization of the muscles involved in the sagittal alignment have been validated. Both methods are based on manual segmentation of specific MRI acquisition (Dixon methods) in order to obtain precise fat infiltration quantification in addition to muscular volume. One method permits to obtain 3D reconstruction able to generate patient–specific musculoskeletal model. The other one open the path to a clinical purpose, because necessitate only segmentation of four slices to obtain an relevant evaluation of the muscular system. Finally, thanks to the first protocol the muscular system of ASD patients have been described.

Contexte : Le cancer de l'endomètre est le plus fréquent des cancers gynécologiques. Il a été suggéré que les traitements oncologiques entraînent des dysfonctions des muscles du plancher pelvien. Ces dysfonctions pourraient contribuer au développement de conditions débilitantes comme la douleur lors des relations sexuelles (dyspareunie) qui atteint plus de la moitié des survivantes. Or, à l'heure actuelle, aucune étude n'a investigué la fonction des muscles du plancher pelvien en lien avec la dyspareunie chez des survivantes d'un cancer de l'endomètre. Objectifs : L'objectif principal vise à explorer les différences quant à la fonction des muscles du plancher pelvien entre des survivantes d'un cancer de l'endomètre atteintes de dyspareunie et des femmes sans douleur ayant subi l'hystérectomie totale pour des raisons bénignes. L'objectif secondaire est d'explorer les différences entre les deux groupes quant aux variables urogynécologiques, sexuelles, psychologiques et sociales. Méthodologie : Dans cette étude comparative exploratoire bicentrique, des survivantes d'un cancer de l'endomètre atteintes de dyspareunie (n=7) et des femmes asymptomatiques (n=7) ont assisté à une séance d'évaluation menée par une physiothérapeute. Les deux groupes ont été équilibrés selon l'âge, l'indice de masse corporelle et le nombre d'accouchements par voie vaginale. La fonction des muscles du plancher pelvien, y compris le tonus, la force maximale, la vitesse de contraction, la coordination et l'endurance, a été évaluée à l'aide du spéculum dynamométrique. Des questionnaires validés ont permis d'évaluer les variables secondaires. Des tests de Mann-Whitney ont été employés pour comparer les deux groupes quant à la fonction des muscles du plancher pelvien et les variables urogynécologiques, sexuelles, psychologiques et sociales (!=0,050). Résultats : Concernant la fonction des muscles du plancher pelvien, les survivantes atteintes de dyspareunie ont démontré un tonus à une ouverture vaginale minimale supérieur (p=0,018) et une endurance inférieure (p=0,048) aux femmes asymptomatiques. Les survivantes ont également présenté plus d'incontinence fécale (p=0,005) et une fonction sexuelle inférieure (p=0,004) comparativement aux femmes asymptomatiques. Aucune différence n'a été détectée pour les variables psychologiques et sociales. Conclusion : Les résultats de cette étude exploratoire suggèrent des dysfonctions des muscles du plancher pelvien, notamment un tonus supérieur et une endurance inférieure, chez les survivantes d'un cancer de l'endomètre atteintes de dyspareunie. D'autres études sont nécessaires afin de confirmer ces résultats. Ces constats préliminaires pourraient servir d'assises pour mieux comprendre les dysfonctions des muscles du plancher pelvien impliquées dans la dyspareunie chez cette population. / Abstract : Context: Endometrial cancer is the most common cancer in gynecological cancers. Oncological treatments are suggested to cause pelvic floor muscle dysfunction that could contribute to the development of debilitating conditions such as pain during sexual intercourse (dyspareunia), which affects more than half of survivors. However, to date, no study investigated pelvic floor muscle function in relation to dyspareunia in endometrial cancer survivors. Objectives: The main objective is to explore differences in pelvic floor muscle function between endometrial cancer survivors with dyspareunia and women without pain who underwent a total hysterectomy for benign conditions. The secondary objective is to explore differences between the two groups on urogynecological, sexual, psychological and social variables. Methodology: In this exploratory, bicentric comparative study, endometrial cancer survivors with dyspareunia (n=7) and asymptomatic women (n=7) attended one evaluation session conducted by a physiotherapist. The two groups were balanced in terms of age, body mass index and number of vaginal deliveries. The pelvic floor muscle function, including tone, maximal strength, contraction speed, coordination and endurance, was assessed with the dynamometric speculum. Validated questionnaires were used to evaluate secondary variables. Mann-Whitney tests were used to compare the two groups on muscular, urogynecological, sexual, psychological and social variables (!=0.050). Results: Concerning pelvic floor muscle function, survivors with dyspareunia demonstrated higher tone at a minimal vaginal aperture (p=0.018) and lower endurance (p=0.048) compared to asymptomatic women. Survivors also presented more fecal incontinence (p=0.005) and lower sexual function (p=0.004) compared to asymptomatic women. No differences were detected for psychological and social variables. Conclusion: The results of this exploratory study suggest impaired pelvic floor muscle function, notably higher tone and lower endurance, in endometrial cancer survivors with dyspareunia. Further studies are needed to confirm these findings. This preliminary evidence can be used as empirical data to better understand pelvic floor muscle impairments implicated in dyspareunia in this population.