La kinesthésie chez l’Homme repose sur le traitement des multiples informations sensorielles générées au cours de l’action. Notre démarche expérimentale vise à évaluer l’apport respectif des sensibilités proprioceptive musculaire, tactile et visuelle à la perception des mouvements du corps. Utilisant des leurres sensoriels capables de créer des illusions kinesthésiques, nous recherchons, lors d'approches psychophysiques et en neuroimagerie, les règles et aires cérébrales impliquées dans la fusion multisensorielle. Ce travail confirme que chacune des trois modalités véhicule des informations pertinentes pour le système nerveux central (SNC), qui se combinent différemment selon la vitesse du mouvement et les modalités en présence. Tact et vision véhiculent des informations cinématiques redondantes, complémentaires de la proprioception, relatives aux mouvements du corps dans son environnement. Elles semblent plus fiables pour coder des mouvements lents (Blanchard et al., 2011, 2013). L'IRMf met en lumière un réseau de convergence hétéromodal de perception d’un mouvement de la main et confirme que les régions pariéto-cérebello-insulaires sont le siège de processus d'intégration supramodaux. En combinant trois signaux sensoriels différents, ce travail fournit la preuve originale de leur intégration à différents niveaux du SNC, des aires primaires, jusqu’aux aires supérieures du traitement de l’information. Rappelant le modèle de "Modality Appropriateness" de Welch & Warren (1986), nos résultats soutiennent l'idée d'une pondération des entrées, optimisant la kinesthésie, en fonction de leur relative pertinence à coder un évènement donné. / Human kinesthesia is based on the processing of a great amount of sensory information available during action. To assess the respective contribution of muscle proprioception, vision and touch of self-movement perception, our experimental approach relies on sensory lures likely to generate illusory sensations of movement. In psychophysics and functional neuroimaging (fMRI) experimental setting, we try to better understand how and where this "multisensory fusion" occurs. This work confirms that each modality conveys kinesthetic information relevant for the central nervous system (CNS), is combined in a non-equivalent way according to the velocity of encoded movement and sensory modalities involved. Tact and vision seem to provide redundant cinematic information about body movements relatively to environment, complementary to muscle proprioceptive signals and seem to be more reliable for coding small velocities (Blanchard et al., 2011, 2013). Our neuroimaging results highlight a heteromodal network involved during kinesthesia and confirms that a supramodal insulo-cerebello-parietal region is the substrate for trisensory integration processing. By combining three kinesthetic signals from different sensory origins, this work provides evidence of integration at different levels of the CNS. Recalling the "Modality Appropriateness" model of Welch & Warren (1986), our results also support the idea of a weighted integration of sensory inputs, which would optimize kinesthesia, based on their relative relevance to encode a given event.

La déchirure musculaire est la première cause de blessure chez les athlètes. De nombreuses études décrivent ce traumatisme musculaire sans parvenir à en identifier clairement la chronologie et ses circonstances. L’objectif de la thèse est de décrire le phénomène de déchirure musculaire avec la méthode des éléments discrets, en s’appuyant sur des essais expérimentaux pour valider les modèles numériques. Dans une première partie, une revue de littérature permet d’acquérir les propriétés mécaniques des différents éléments constituant le complexe musculo-tendineux afin de pouvoir en réaliser un modèle macroscopique. Dans une deuxième partie, la modélisation du complexe musculo-tendineux est réalisée. La validation du comportement mécanique en traction passive du modèle proposé est réalisée en comparaison des travaux de L-L. Gras sur le muscle sternocléidomastoïdien humain. L’influence des paramètres morphologiques sur le comportement mécanique global est ensuite étudiée. La rupture fait l’objet de la troisième partie. Une modélisation de l’ensemble {tendon d’Achille/triceps sural} est réalisée et soumise à un test de traction passif jusqu’à rupture. La validation des résultats est faite vis-à-vis des essais expérimentaux réalisés sur cet ensemble musculaire provenant de pièces anatomiques humaines. L’étape suivante s’attache à modéliser la contraction musculaire, implémentée au niveau des fibres musculaires. Une validation du comportement actif du complexe musculo-tendineux est réalisée. Cette dernière étape, combinée à la traction destructive permet d’étudier la faisabilité de modéliser la déchirure par la méthode des éléments discrets, mais également d’étudier les structures endommagées et les mécanismes de rupture. Cela ouvre des possibilités d’utilisation cliniques de ce modèle pour comprendre et prévenir des blessures par déchirure musculaire. / Tearing of the muscle-tendon complex is a common sport-related injury for athletes. Many studies reported description of this traumatism but mechanisms leading to such an injury are still unclear as are the site of mechanical failure and involved structures. The aim of the thesis is to describe the phenomenon of the muscle-tendon-complex’s tear using the discrete element method and validating the numerical model with experimental data. In the first part, a literature review explains the different properties of the muscle-tendon complex main components’ in order to model it at the macroscopic scale. In the second part, the muscle-tendon complex is modeled. Validation of the mechanical behavior in passive tensile test is proposed by comparison with experimental data from L.-L. Gras on human sternocleidomastodeus muscle. Then, the different influences of morphometric parameters on the mechanical behavior of the complex are investigated. The third part focuses on the rupture. A model of the complex set of {Achilles tendon/surae triceps} is built and a tensile test until rupture is applied. Model validity is assessed by comparison with in vitro experiments from human cadavers. The fourth part focuses on the muscular activation, implemented inside fibers’ behavior. Validity of its active behavior is investigated. This fifth and last presents the enrichment with destructive tensile test. This added test allows first to study the feasibility to model the tear with the discrete element method; and second to focus on damaged structures and rupture’s mechanisms. This offers possibilities for clinical applications of this model to understand and prevent injuries caused by a tear of the muscle-tendon complex

L’objectif de ce travail de thèse a été d’analyser les stratégies de réduction de la fatigue musculaire en course de trail et potentiellement d’identifier certains paramètres d’influence de cette fatigue. La course de trail est un nouveau sport en essor qui induit une combinaison spécifique de fatigue et dommages musculaires des principaux muscles locomoteurs. Afin de pouvoir conduire des études interventionnelles, une étude descriptive préliminaire a été conduite pour caractériser la fatigue spécifique et les dommages musculaires induits par ce type d’épreuve de trail. Ensuite, la reproductibilité du trail comme modèle de fatigue a été vérifiée afin de pouvoir l’utiliser dans un contexte d’intervention. Enfin, deux études visant à réduire la fatigue induite par le trail ont été conduites. D’une part l’utilisation des vêtements de compression - très à la mode en trail a été analysée comme stratégie d’optimisation de la performance. D’autre part, a aussi été étudié l’effet d’un réchauffement préalable du muscle sur les dommages musculaires : Dans cette optique, une étude contrôlée en laboratoire a été menée, examinant les effets d’un réchauffement passif sur les conséquences fonctionnelles de course en descente chez une population non-entraînée. En résumé, les travaux conduits au sein de cette thèse fournissent une description de la fatigue en trail, et valident l’utilisation du trail comme modèle reproductible de terrain pour investiguer les stratégies de réduction de la fatigue. De plus, ils relativisent l’effet positif des vêtements de compression sur la performance et montrent le lien fonctionnel entre le réchauffement musculaire et la réduction des dommages musculaires induits par un travail excentrique. / The aim of this thesis was to analyse strategies to reduce muscular fatigue in trail running and potentially draw conclusions on the underlying mechanisms. Trail running is a new and upcoming sport that induces a combination of fatigue and muscle damage in the main locomotor muscles. To obtain conclusive evidence on the effect of intervention studies a preliminary descriptive study was undertaken to characterise typical fatigue and damage. Subsequently a model was developed and validated that would allow the investigation of interventions in an applied field setting. A popular current strategy in trail running is the use of compression garments; therefore the effect of these on performance was studied as an intervention. Furthermore, prior heating is anecdotally considered beneficial and recent research has suggested a potential mechanism to link this with reduced muscle damage. Therefore a controlled laboratory study was conducted, examining the effects of passive heating on functional consequences of downhill running in an untrained population. In synopsis, the research conducted for this thesis provides descriptive evidence and a validated terrain model to further investigate fatigue reduction strategies in trail running. Additionally it adds to the current literature in disproving a positive effect of compression garments on performance and demonstrating the functional link between heating and eccentric-induced muscle damage reduction.

L'estimation des forces musculaires nécessite le développement d'un modèle biomécanique. Une des étapes essentielle de ce type d'approche est la modélisation de l'interaction au sein du complexe muscle-tendon entre trois composants, les fibres musculaires, l'aponévrose et le tendon par un modèle de type Hill. L'objectif de ce travail doctoral était d'identifier les paramètres dans le modèle de type Hill qui jouent un rôle important dans l'estimation des forces musculaires et de proposer une méthode pour les définir. L’échographie a été utilisée pour estimer la relation force-déformation in vivo du tendon et de l'aponévrose, et le comportement in vivo des fibres musculaires au cours de la contraction pour chaque sujet et comme un moyen de quantifier la précision des modèles en mesurant le comportement in vivo des fibres musculaires et les comparer aux sorties du modèle. L'utilisation d'une définition de l'Élément Élastique en série spécifique au sujet dans les modèles biomécaniques joue un rôle important pour des activités où les forces musculaires sont importantes. Lors de tâches isométriques maximales, la relation force-déformation du tendon spécifique au sujet combiné à des contraintes sur la géométrie initiale conduit à des estimations de forces musculaires plus faibles et un comportement différent des fibres. En ce qui concerne des activités comme le hopping et la course, l’utilisation d’une relation force-déformation du complexe tendon-aponévrose spécifique au sujet permet d’estimer des forces musculaires plus grandes et entraîne un découplage du comportement des fibres musculaires plus important par rapport au complexe muscle-tendon. Pour des activités de marche, la définition de l’élément en série dans le modèle de type-Hill n'influence pas les forces musculaires. L'échographie apparaît comme un outil intéressant pour personnaliser les modèles et pourrait être appliqué sur des patients ayant un trouble neuromusculosquelettique. / The estimation of forces produced by the muscle-tendon complex around a joint needs the development of a neuromusculoskeletal model. One of essential step of this approach is the modeling by a Hill-type muscle model of the interaction within the muscle-tendon complex between three components: the muscle fiber, the aponeurosis, and the tendon. The objective of this work was to identify the parameters used as input into Hill-type muscle model that play an important role in muscle force estimation and to propose a method to define them. The ultrasonography has been used to estimate in vivo tendon and aponeurosis force-strain relationships, and the in vivo behavior of muscle fiber during the contraction for each subject. In addition, a method was proposed to quantify the model accuracy by estimating the in vivo behavior of muscle fiber and compare it with model outputs. The use of subject-specific definition of Series Elastic Element into the EMG-driven model plays an important role for activity at high level of muscle forces. During maximal isometric contraction, the subject-specific tendon force-strain relationship combined with constraint on initial muscle geometry (i.e., fiber length and muscle thickness) leads to lower estimated muscle forces and to a different behavior for the muscle fiber. Concerning highly dynamic tasks such as running and \textit{hopping}, the use of subject specific force-strain relationship for the tendon-aponeurosis complex allows to estimate higher muscle forces and leads to a heavier decoupling behavior between muscle fiber and muscle-tendon complex.The estimation of forces produced by the muscle-tendon complex needs the development of a neuromusculoskeletal model. One of essential step of this approach is the modeling by a Hill-type muscle model of the interaction within the muscle-tendon complex between three components: the muscle fiber, the aponeurosis, and the tendon. The objective of this work was to identify the parameters used as input into Hill-type muscle model that play an important role in muscle force estimation and to propose a method to define them. The ultrasonography has been used to estimate in vivo tendon and aponeurosis force-strain relationships, and the in vivo behavior of muscle fiber during the contraction for each subject. In addition, a method was proposed to quantify the model accuracy by estimating the in vivo behavior of muscle fiber and compare it with model outputs. The use of subject-specific definition of Series Elastic Element into the EMG-driven model plays an important role for activity at high level of muscle forces. During maximal isometric contraction, the subject-specific tendon force-strain relationship combined with constraint on initial muscle geometry (fiber length and muscle thickness) leads to lower estimated muscle forces and to a different behavior for the muscle fiber. Concerning highly dynamic tasks such as running and hopping, the use of subject specific force-strain relationship for the tendon-aponeurosis complex allows to estimate higher muscle forces and leads to a heavier decoupling behavior between muscle fiber and muscle-tendon complex. Concerning dynamic tasks with low force level such as walking, the estimation of muscle force was not influenced by the Series Elastic Element definition. The ultrasonography appears as a useful tool to personalize neuromusculoskeletal models and could be used for patient with neuromusculoskeletal disorders showing an alteration of tendon mechanical properties allowing to quantify the effect of rehabilitation program.

Le muscle squelettique s'adapte en réponse à diverses influences en modulant sa masse et ses propriétés contractiles et métaboliques. Il est ainsi rapporté que l'hypoxie sévère a un effet délétère sur la masse et les capacités oxydatives du muscle, et pourrait ralentir la maturation du phénotype contractile au cours du développement post-natal. Cependant, les mécanismes de contrôle de cette plasticité musculaire ne sont pas clairement identifiés. Le but de ce travail était de déterminer le rôle de l'hypoxie environnementale sur le contrôle de la masse et l'adaptation du phénotype du muscle en croissance (hypertrophie de surcharge du plantaris après ablation de ses muscles agonistes et régénération du soléaire après lésions étendues induites par la notexine). L'exposition hypoxique limite transitoirement l'hypertrophie induite par la surcharge fonctionnelle, tandis qu'elle accentue la fonte musculaire en réprimant la formation et la croissance des néo-fibres au cours des étapes précoces de la régénération. Ces résultats seraient en partie expliqués par la désactivation partielle de la principale voie de protéosynthèse, la voie mTOR, par un mécanisme indépendant d'Akt. Parmi les inhibiteurs endogènes de mTOR étudiés (REDD1, BNIP-3 et l'AMPK), nous montrons que l'activation prononcée de l'AMPK en hypoxie pourrait réprimer l'activité de mTOR au cours de la régénération, alors que le mécanisme responsable de l'inhibition de mTOR n'a pas pu être identifié dans le modèle de surcharge. Le système protéolytique ubiquitine/protéasome-dépendant, évalué à partir de l'expression des atrogènes MURF1 et MAFbx, pourrait également expliquer en partie l'altération de l'hypertrophie de surcharge en hypoxie. Nos résultats soulignent par ailleurs que l'activité des cellules satellites serait réprimée au cours des premiers jours de régénération musculaire, conduisant à réduire la formation et la croissance des myotubes. Malgré cette perturbation précoce de la croissance musculaire, l'exposition prolongée en hypoxie ne limite pas l'hypertrophie de surcharge et la récupération de la masse du muscle lésé. Ceci démontre que les signaux anaboliques induits dans ces deux situations de croissance musculaire l'emportent très largement sur les signaux cataboliques de l'hypoxie. L'analyse des propriétés métaboliques et contractiles met en évidence que l'hypoxie altère les capacités oxydatives du muscle en croissance, mais les mécanismes impliqués dans cette réponse adaptative restent à identifier. Par ailleurs, l'hypoxie ne constitue pas un stimulus métabolique suffisant pour altérer la transition du phénotype contractile du muscle en surcharge et la récupération complète du phénotype contractile du muscle lésé. Elle contribue uniquement à ralentir très modérément et transitoirement l'adaptation phénotypique du muscle en surcharge, et à modifier le profil contractile du muscle durant la phase de dégénérescence musculaire. / Skeletal muscle adapts to various influences, by modulating both its mass and contractile and metabolic properties. It was reported that severe hypoxia impairs muscle mass and oxidative capacities and could reduce the fast-to-slow fiber transition during post-natal development. However, mechanisms involved in muscle plasticity during hypoxia exposure are not clearly identified. This work aimed to determine the role played by ambient hypoxia on the control of muscle mass and muscle phenotype during muscle growth (functional overload-induced hypertrophy of plantaris after removal of its synergist muscles and regeneration of soleus after extensive injury induced by notexin injection). Hypoxia exposure transiently minimizes the overload-induced hypertrophy, while it enhances the muscle-mass loss by repressing the formation and growth of nascent fibers during the early steps of regeneration. These results could be partly due to an impairment of the mTOR signaling activation, the main pathway involved in protein synthesis, independently of Akt. Among the endogenous repressors of mTOR studied (REDD1, BNIP-3 and AMPK), we show that the marked activation of AMPK in hypoxia could repress mTOR activity during regeneration, whereas the mechanism involved in mTOR inhibition remains unknown in the overload model. The ubiquitin/proteasome-dependant system, assessed from expression of the two atrogenes MURF1 and MAFbx, could also partly explain the hypoxia-induced alteration of muscle hypertrophy. Nevertheless, our findings show that activity of satellite cells could be repressed during the first days of regeneration, leading to reduce formation and growth of myotubes. Although muscle growth is early impaired, prolonged hypoxia exposure does not limit the overload-induced hypertrophy and the muscle mass recovery of injured muscle. This demonstrates that anabolic signals induced in these models of drastic muscle growth widely prevail on hypoxia-induced catabolic signals. The analysis of metabolic and contractile properties shows that hypoxia alters oxidative capacities in growing muscle, but mechanisms involved in this adaptive response remain to be elucidated. Moreover, hypoxia is not a sufficient metabolic stimulus to impair the fast-to-slow fiber transition in overloaded muscle, and the complete recovery of the contractile phenotype in injured muscle. It only contributes to transiently and modestly slow down the fast-to-slow fiber shift in overloaded muscle, and to modify the contractile profile of muscle during the degeneration phase.

Le maintien de la masse musculaire est étroitement lié à la balance entre la synthèse et la dégradation des protéines. L'exercice physique est un puissant régulateur de la balance protéique et plus particulièrement l'exercice en résistance. S'intéresser à la balance protéique après un exercice s'inscrit dans une compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires conduisant aux phénomènes d'hypertrophie et/ou d'atrophie musculaire. Nos travaux mettent en évidence que l'hypertrophie obtenue dans le muscle FDP après 10 semaines d'un entraînement en résistance chez le rat, est en lien avec l'activation chronique de la voie IL-6/STAT3 après chaque exercice aigu, en partie au sein du pool de cellules satellites activées. En phase proliférative, les cellules dont la voie de signalisation STAT1/STAT3 est activée, répriment l'expression des facteurs myogéniques comme MyoD et retournent ainsi à l'état quiescent, concourant à augmenter le pool de réserve. Ces mécanismes participent à la synthèse protéique par l'apport de nouveau matériel génétique au sein des fibres musculaires conduisant à une augmentation de leur surface de section ainsi qu'à leur conversion phénotypique avec l'entraînement. L'exercice en résistance favorisant la protéolyse, nos travaux ont cherché à caractériser les systèmes protéolytiques (autophagique-lysosomal, ubiquitine-protéasome) impliqués dans la balance protéique post-exercice. Les marqueurs moléculaires étudiés (activités enzymatiques du protéasome et de la cathepsine L, expression protéique et génique de LC3B, des E3 ligases…) ne permettent pas d'expliquer clairement les +30% de protéolyse obtenus une heure après des contractions excentriques sur muscle EDL isolé de rat en condition à jeun. Des perspectives d'étude des systèmes des calpaines, des caspases et/ou des métalloprotéases matricielles sont alors à envisager. / The maintain of muscle mass is closely controlled by protein synthesis and degradation balance. Physical activity and mainly resistance exercise is a powerful stimulus to positive muscle protein balance. To understand how protein balance is regulated after exercise, cellular and molecular mechanisms leading to muscular hypertrophy and/or atrophy have to be elucidated. Our works point out that FDP muscular hypertrophy after 10 weeks of resistance training in rat is partly due to the chronically activation of IL-6/STAT3 signaling pathway, occurring in the activated satellite cell pool, after each single exercise bout. Once activated and engaged in the myogenic program, cells in which STAT1/STAT3 signaling pathway is activated, could downregulate MyoD and return to a quiescent state, leading to increase satellite cell reserve's pool. These events participate to enhance protein synthesis by the incorporation of new genetic material into muscle fiber leading to increase their cross sectional area and phenotypic shift after training. As resistance exercise increases proteolysis, our works attempt to characterize the proteolysis systems (lysosomal-autophagic, ubiquitin-proteasome) involved in protein balance after exercise. The molecular markers measured ( chymotrypsin-like and cathepsin L activities, protein and gene expressions of LC3B, E3 ligases…) could not explain the +30% of proteolysis obtained one hour after resistance eccentric contractions on EDL muscle of starved rats. Further studies based on calpains, caspases and metalloproteinase activities and/or expressions should bring us valuable information.

Les sphingolipides sont une famille de lipides membranaires dotés d'un rôle structural, influant sur les propriétés de la bicouche lipidique, mais ils agissent aussi comme des molécules effectrices au rôle essentiel dans de nombreux aspects de la biologie cellulaire. Les sphingolipides céramide, sphingosine et S1P ont des effets opposés: le céramide et la sphingosine inhibent la prolifération et promeuvent la réponse apoptotique à différents stimulus de stress, la S1P est un stimulateur de la prolifération et de la survie cellulaires. Le céramide peut être produit par la voie de synthèse de novo, et l'hydrolyse de la sphingomyéline membranaire catalysée par les sphingomyélinases. Ces deux voies peuvent être activées par la cytokine pro-inflammatoire TNFa, capable d’induire une perte musculaire et jouant un rôle crucial dans le développement de la cachexie. Nous avons fait l'hypothèse que le céramide, ou un de ses métabolites, peuvent être des médiateurs de la perte musculaire tumeur-induite. Nous avons examiné le rôle du céramide dans l'atrophie induite in vitro par le TNFa chez les myotubes, en utilisant des analogues de céramide et des inhibiteurs du métabolisme sphingolipidique. L'apport de céramides exogènes est capable de reproduire l'effet atrophique du TNFa, ce qui suggère que le céramide peut participer à l'atrophie musculaire. Pour vérifier si les céramides sont les médiateurs de l'atrophie induite par le TNFa, nous avons analysé l'effet d'inhibiteurs ciblant différentes étapes du métabolisme: l'inhibition de la voie de synthèse de novo est incapable de rétablir la taille des myotubes en présence de TNFa, alors que les inhibiteurs de sphingomyélinase neutre suppriment l'atrophie TNFa-induite. L’accumulation de céramide et de sphingosine augmente l’effet pro-atrophique, tandis que la S1P a un effet protecteur. Ces observations montrent que, dans les myotubes, le céramide, ou un métabolite produits par la voie de la sphingomyélinase neutre en réponse à une stimulation par le TNFa, participent à l'atrophie des cellules. Pour évaluer le rôle in vivo des sphingolipides, nous avons traité la souris BalbC porteuse d’un carcinome C26 avec myriocine, inhibiteur de la synthèse de novo, capable d'induire une déplétion du muscle en sphingolipides, Ce traitement protège partiellement les souris contre la perte de poids corporel et de poids des muscles induite par la tumeur, sans affecter la taille de celle-ci. De plus, la myriocine réverse significativement la perte de taille des fibres musculaires et réduit l'expression des atrogenes, ce qui montre qu'elle protège le muscle contre l'atrophie. Ces résultats suggèrent fortement que le céramide, ou un métabolite sphingolipidique en aval, est impliqué dans l'atrophie musculaire tumeur-induite. La voie des sphingolipides apparaît donc comme une nouvelle cible potentielle d'interventions pharmacologiques visant à protéger le tissu musculaire contre l'atrophie. / The sphingolipids are a family of membrane lipids with only a structural role, influencing lipid bilayer properties, but they also act as effector molecules with essential roles in many aspects of cell biology. The sphingolipids ceramide, sphingosine and S1P have shown opposite effects: whereas ceramide and sphingosine usually inhibit proliferation and promote apoptotic responses to different stress stimuli, S1P is known to stimulate cell growth, and promote cell survival. Ceramide can be produced through the de novo synthesis pathway, and by membrane sphingomyelin hydrolysis catalyzed by sphingomyelinases. Both pathways can be activated by the pro-inflammatory cytokine TNFa. Because this cytokine has been shown to promote muscle loss and seems to be crucial in the development of cachexia, we hypothesized that the formation of ceramide, or a metabolite, can be involved in tumor-induced muscle wasting. We investigated the role of ceramide in the in vitro atrophic effects of TNFa on differentiated C2C12 myotubes, by using cell permeant ceramides and inhibitors of sphingolipid metabolism. We observed that TNFa atrophic effects, as evaluated by the reduction in myotube area, are mimicked by exogenous ceramides, supporting the idea that ceramide can participate in muscle atrophy. To verify if ceramide is a mediator of TNFa-induced atrophy, and to identify the metabolites potentially involved, we analyzed the effects of drugs able to block sphingolipid metabolism at different steps: the inhibition of de novo synthesis pathway was unable to restore myotube size in the presence of TNFa whereas the inhibitors of neutral sphingomyelinases reversed TNFa-induced atrophy. Moreover, an accumulation of ceramide and sphingosine induced pro-atrophic effects, whereas sphingosine-1-phosphate had a protective effect. These observations establish that in C2C12 myotubes, ceramide or other downstream metabolites such as sphingosine, produced by the neutral sphingomyelinase pathway in response to TNFa stimulation, participate in cell atrophy. To evaluate the in vivo role of sphingolipids, we treated BalbC mice carrying C26 adenocarcinoma woth Myriocin, an inhibitor of the de novo pathway of ceramide synthesis, that is able to deplete muscle tissue in all sphingolipids, was administered daily to the animals. This treatment partially protected animals against tumor-induced loss of body weight and muscle weight, without affecting the size of tumors. Moreover, myriocin treatment significantly reversed the decrease in myofiber size associated with tumor development, and reduced the expression of atrogenes Foxo3 and Atrogin-1, showing that it was able to protect against muscle atrophy. These results strongly suggest that ceramide, or a downstream sphingolipid metabolite, is involved in tumor-induced muscle atrophy. The sphingolipid pathway thus appears as a new potential target of pharmacological interventions aiming at protecting muscle tissue against atrophy.

Les protéines SREBP-1 sont des facteurs de transcription connus pour leur rôle dans la régulation du métabolisme lipidique. Plus récemment des études faites in vitro (myotubes humains en culture primaire) et in vivo (muscle tibial de souris) ont montré que la surexpression de SREBP-1a ou SREBP-1c induit une atrophie musculaire et bloque la différenciation musculaire, en inhibant notamment l’expression des protéines structurales du muscle squelettique et des facteurs de la différenciation musculaire (MRFs). Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit ont eu pour but de décrypter le mécanisme de l’atrophie induite par SREBP-1 et de déterminer comment les protéines SIRT1 pourraient réguler ce facteur de transcription. L’atrophie musculaire résulte d’un déséquilibre entre la quantité de protéines synthétisées et dégradées. Dans nos études, nous montrons que SREBP-1 régule la synthèse protéique et la dégradation protéique, respectivement via le contrôle négatif de l’expression des MRFs et via le contrôle de l’expression des atrogènes, MuRF1 et Atrogin-1. Dans le muscle squelettique, nous démontrons que la désacétylase SIRT1 régule l’activité transcriptionnelle de SREBP-1. Les protéines SREBP-1 et SIRT1 étant toutes deux impliquées dans la régulation du métabolisme lipidique, nous mettons en évidence une nouvelle voie de signalisation reliant le métabolisme énergétique et nutritionnel avec l’activité transcriptionnelle de SREBP-1 dans le muscle. Étant donné le rôle de SIRT1 et SREBP-1 dans le métabolisme lipidique et musculaire, nous nous sommes intéressés au rôle des phospholipides et plus particulièrement des céramides dans la régulation de la masse musculaire.Nos études montrent que la régulation de la quantité de céramides par la cytokine TNFα régule la masse musculaire. Ainsi, nos travaux mettent en évidence de nouveaux liens entre le métabolisme lipidique et la régulation de la masse et du métabolisme musculaire. / SREBP-1 transcription factors are involved in lipid metabolism regulation. Recently, in vitro and in vivo studies have shown that SREBP-1a or SREBP-1c overexpression induce muscular atrophy and block muscular differentiation, notably by inhibiting structural proteins and Myogenics Regulatory Factors (MRFs) expression. The aims of this work are the mecanism determination of the muscular atrophy induced by SREBP-1 overexpression and the elucidation of the role of SIRT1 proteins on SREBP-1 regulation.The muscular atrophy results from an imbalance between the amount of synthesized and degraded proteins. In our studies, we shown that SREBP-1 regulates protein synthesis and protein degradation, respectively via a negative control of MRFs expression and via a control of atrogenes expression, MuRF1 and Atrogin-1. In skeletal muscle, we shown that SIRT1 desacetylase enzyme regulates SREBP-1 transcription activity. Because of SREBP-1 and SIRT1 proteins involvement in lipid metabolism regulation, our results suggest a new signalisation pathway linking energetic metabolism and SREBP-1 transcriptionnal activity in muscle. As SIRT1 and SREBP-1 have a role on lipid and muscular metabolism, we took an interest in phospholipids involvement and more specifically in ceramides involvement in muscle mass regulation. Our studies shown that the regulation of the amount of ceramids by the TNFα regulates muscle mass. Thus, our work allows to identify new links between lipid metabolism and muscle mass and metabolism regulation.

Il est connu que le mouvement volontaire entraîne une perturbation de la posture, qui nécessite d'être compensée par des mouvement contre-perturbateurs définis comme " ajustements posturaux ". Ce processus dynamique, qui se produit avant, pendant et après le mouvement focal, nécessite la mobilité de la chaîne posturale, avec un patron spécifique pour chaque tâche.L'objectif de cette thèse de doctorat a été d'explorer l'influence de la mobilité du rachis sur les composantes focale et posturale du transfert assis- debout, ou sit-to-stand (STS), qui est une tâche indispensable à l'autonomie fonctionnelle. Trois séries expérimentales ont évalué l'effet d'une restriction de mobilité de la colonne vertébrale sur les ajustements posturaux anticipateurs (APAs) et le mouvement focal de la tâche de STS réalisée à vitesse maximale. Des paramètres biomécaniques ont été calculés à partir des données fournies par un plateau de forces et un capteur de pression. La première série a évalué l'effet de la mobilité lombo-pelvienne au moyen de trois types de contentions lombaires, et a montré qu'une réduction du jeu articulaire de cette région était associée des APAs plus longs et plus amples, ainsi qu'à une augmentation de la durée du mouvement focal. La seconde série a mis en évidence les mêmes variations en explorant l'influence de la mobilité de la colonne cervicale au moyen de trois contentions cervicales. La dernière série s'est focalisée sur le rôle de l'augmentation de la tension musculaire le long du tronc, en utilisant un protocole spécifique de compression bimanuelle. Les résultats ont montré qu'une tension musculaire plus élevée induisait une augmentation de la durée des APAs mais sans variation de la durée du mouvement focal. L'ensemble de ces résultats suggèrent que la colonne cervicale et la colonne lombaire sont à la fois impliquées dans les composantes focale et posturale du STS, et que le maintien de leur mobilité peut favoriser l'autonomie fonctionnelle. En revanche, l'augmentation de la tension musculaire le long du tronc nécessite uniquement une réorganisation des ajustements posturaux pour maintenir le même niveau de performance. / It is well known that voluntary movements induce internal disturbances to posture, which need to be balanced by counter-pertubing movements defined as " postural adjustments ". This dynamic process, which occurs before, during, and after the focal movement, requires the mobility of the postural chain, with a specific pattern for each task. The aim of this PhD thesis was to explore the influence of spine mobility on the focal and postural components of the sit-to-stand (STS) task, which is instrumental for functional autonomy. Three series of experiments assessed the effect of spine mobility restriction on anticipatory postural adjustments (APAs) and focal movement (FM) of the STS task peformed at maximum velocity. Biomechanical parameters were calculated from force plate, and pressure sensor data. The first series assessed the effect of lumbo-pelvic mobility using three different lumbar contentions, and showed that restricted articular free play in this area was associated with longer and larger APAs, along with a higher duration of the focal movement. The second series of experiment showed the same variations when exploring the effect of cervical spine mobility using three different cervical contentions. The last series focused on the effect of increased muscular tension along the trunk, using a specific bimanual compressive load paradigm.The results showed that higher tension lead to longer APAs with no variation of FM duration. Taken together, these findings suggest that the lumbar and cervical spine are involved in both the focal and postural components of the STS task, and that preserving their articular free play might be useful to favour functionnal autonomy. In contrast, increased muscular tension along the trunk only require a reorganization of the APAs to keep the same level of task performance.

Le corps humain possède une grande redondance musculo-squelettique, se traduisant par une infinité de coordinations musculaires possibles pour produire un effort résultant. Lors d'un mouvement, le système nerveux central est confronté à la gestion de cette redondance. A travers l’analyse de cohérence entre les signaux électromyographiques, ce travail de thèse étudie le rôle fonctionnel du couplage intermusculaire et explore la contribution des mécanismes nerveux impliqués dans la régulation de la redondance musculaire en termes de contrôle de l’activité des muscles agonistes, et antagonistes impliqués dans le phénomène de co-contraction. Nos résultats ont révélé que le couplage intermusculaire entre deux muscles agonistes est modulé en présence de fatigue et en fonction de l’expertise sportive. De plus, le couplage entre muscles agonistes et antagonistes dépend des contraintes mécaniques et du rôle fonctionnel des muscles, et semble directement lié au niveau de co-contraction. La cohérence intermusculaire est modulée dans plusieurs bandes de fréquence, témoignant de l’implication de différentes commandes centrales communes d’origines spinales et supra-spinales. Nos conclusions amènent à penser que la coordination musculaire est en partie contrôlée par des commandes nerveuses communes dont la contribution est modulée suivant les propriétés fonctionnelles des muscles concernées, pour s’adapter de manière optimale aux contraintes internes ou externes de la tâche. Les travaux déjà engagés proposent de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents l’altération de la fonction motrice chez des patients cérébro-lésés. / The human motor system is characterized by high musculoskeletal redundancy, implying that a given resultant effort can result from infinity of feasible muscle coordinations. During a movement, the central nervous system has to manage such redundancy. Through coherence analysis between electromyographic signals, this thesis work aims at investigating the functional role of intermuscular coupling and at better understanding the contribution of central nervous mechanisms responsible for the regulation of muscle redundancy, in terms of agonist muscle activity and also antagonist muscles activity involved in co-contraction. Our results revealed that intermuscular coupling between agonist muscles is modulated according to both the fatigue level and the training status. We also showed that the coupling between agonist and antagonist muscles depends on the mechanical configuration and functional role of muscle pairs, and seems directly related to co-contraction. The modulation of intermuscular coherence occurs in several frequency bands, suggesting the involvement of different common central drives of spinal and supra-spinal origins according to task constraints. Taken together, our results lead us to conclude that common neural drives take part in the control of muscular coordination, with different relative contribution according to the functional properties of recruited muscles, in order to optimally adapt to both internal and external task contraints. Work already undertaken proposes to provide a better understanding of the mechanisms underlying impairment of motor function in brain-injured patients.