Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2012-10-22T15:35:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 232340.pdf: 511463 bytes, checksum: adeaeaaa7688a3b001be3ca373b08c04 (MD5) / Avaliação do edema inflamatório induzido por carragenina em ratos, ressaltando a influência do reflexo da raiz dorsal. Estuda o efeito da administração intratecal de morfina e um possível envolvimento da via do óxido nítrico/ GMPc medular neste mecanismo.

GIRÃO, Virgínia Claúdia Carneiro. Participação do óxido nítrico (NO) na modulação central da hiperalgesia na artrite induzida por zymosan (AZy) em ratos. 2006. 112 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-10-18T12:46:38Z No. of bitstreams: 1 2006_tese_vccgirão.pdf: 737933 bytes, checksum: 3ae0404d5f4a11e61714d21689e40a34 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2012-10-22T12:11:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_tese_vccgirão.pdf: 737933 bytes, checksum: 3ae0404d5f4a11e61714d21689e40a34 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-22T12:11:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_tese_vccgirão.pdf: 737933 bytes, checksum: 3ae0404d5f4a11e61714d21689e40a34 (MD5) Previous issue date: 2006 / We investigate in this work the role of the central nervous system in the modulation of the inflammatory peripheral pain in the zymosan induced arthritis (AZy) in rats. Cerebrospinal fluid (CSF) and sinovial fluid were collected from animals at different AZy times (1, 3, 6, 12 and 14 hours) in order to determine the nitrite level. Different groups of male, Wistar rats (n=6), 250 to 300g weight, were then submitted to surgery in order to place a cannula in the subarachnoid space, to allow for intrathecal (i.t) insertion of substances. The animals were also submitted to AZy followed by the paw suspension test (PST) that measures articular incapacitation (AI), aiming to analyze hyperalgesia in this experimental model. The pharmacological modulation was achieved by the prophylactic or therapeutic i.t administration of a NO donor (SIN-1), NOS inhibitors (L-NAME, 1400W), a soluble Guanylate cyclase inhibitor (ODQ), a GMPc analogue (8-Bromo-GMPc) and an NMDA receptor antagonist (MK-801). The ODQ was also administered intraarticulary to one group of animals. The results are expressed as mean ± s.e.m, followed by ANOVA and the Tukey test, comparing to the groups that received the vehicle. The levels of nitrite in the CSF were smaller at 1 and 3 hours after zymosan injection, as compared with basal levels (P<0.05). The surgical procedure did not alter hyperalgesia. SIN-1 i.t (10 mcg) reduced the AI, while 40mcg increased the AI (P<0.05). L-NAME or 1400W, prophylactic or therapeutic, reduced the AI (P<0.05). ODQ i.t, prophylactic, but not therapeutic, reduced the AI, and also reverted the AI promoted by the 40mcg of SIN-1. Besides, ODQ, intraarticulary, reverted the AI promoted by the 40mcg of SIN-1, administered i.t. MK-801 i.t inhibited the AI, both caused by AZy and by the 40mcg of SIN-1. The results suggest a central endogenous anti-nociceptive role of NO in the acute articular hyperalgesia of the AZy. The NO, depending on the dose and local where it acts, may present an anti-nociceptive or pro-nociceptive effect in the AZy, both due to the activation of GMPc and the excitation of NMDA receptors. We have shown, for the first time, the existence of a peripheral-central activation way modulating the articular hyperalgesia in the AZy acute phase. / Nesse trabalho, investigamos a participação do sistema nervoso central (SNC) na modulação da dor inflamatória periférica na artrite induzida por zymosan (AZy) em ratos. Coletou-se o líquor (LCR) e lavado articular dos animais em diferentes tempos de artrite (1, 3, 6, 12 e 24 horas) para a determinação dos níveis de nitrito. Em seguida, diferentes grupos de ratos (n=6) machos, Wistar, pesando entre 250 300g, foram submetidos ao procedimento cirúrgico para colocação de uma cânula no espaço subaracnóideo, para permitir a administração intratecal (i.t) de substâncias. Os animais foram também submetidos à artrite induzida por zymosan (AZy) seguida da realização do teste de suspensão da pata (TSP) para permitir a avaliação da incapacitação articular (IA), refletindo a hiperalgesia no modelo. A modulação farmacológica foi realizada através da administração i.t, de forma profilática ou terapêutica, de um doador de NO (SIN-1), de inibidores de NOS (L-NAME, 1400W), de um inibidor da guanilato ciclase solúvel (ODQ), de um análogo do GMPc (8-Bromo-GMPc) e de um antagonista dos receptores NMDA (MK-801). Em um grupo, o ODQ foi também administrado por via i.a. Os resultados foram expressos em média ± e.p.m., seguida de ANOVA e Teste de Tukey, comparando-se aos grupos que receberam o veículo. Os níveis de nitrito no LCR foram menores à 1 e 3 h após a injeção do zymosan, em relação aos valores basais (P<0,05). O procedimento cirúrgico não alterou a hiperalgesia. SIN-1 i.t (10mcg) reduziu a IA, mas 40 mcg de SIN-1 aumentaram a IA (P<0,05). L-NAME ou 1400W, de forma profilática ou terapêutica, reduziram a IA (P<0,05). ODQ i.t, profilático, mas não terapêutico, reduziu a IA da AZy e também reverteu a IA promovida por 40mcg de SIN-1. Ainda, ODQ, intra-articular, reverteu a IA promovida por 40mcg de SIN-1, i.t., MK-801 i.t inibiu a IA tanto da AZy quanto de 40mcg de SIN-1. Os resultados sugerem um papel antinociceptivo endógeno central do NO na hiperalgesia articular aguda da AZy. O NO, a depender da dose e do local de ação, pode ter efeito pró ou anti-nociceptivo, por ativação de GMPc e excitação de receptores NMDA. De forma inédita, demonstramos a existência de uma via de ativação periférico-central modulando a hiperalgesia articular na fase aguda da AZy.

DIAS, Marília Leite. Atividade antinociceptiva da riparina IV : participação dos receptores TRPV1, TRPM8, receptores glutamatérgicos e do óxido nítrico. 2012. 82 f. Dissertação (Mestrado em farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-11-20T14:00:15Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_mldias.pdf: 915164 bytes, checksum: 85a6dc83f8625a1ac6759c3cdc0dde41 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2012-12-11T15:38:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_mldias.pdf: 915164 bytes, checksum: 85a6dc83f8625a1ac6759c3cdc0dde41 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-12-11T15:38:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_mldias.pdf: 915164 bytes, checksum: 85a6dc83f8625a1ac6759c3cdc0dde41 (MD5) Previous issue date: 2012 / Riparin IV, an alkamide synthesized from Aniba riparia, was tested in standard animal models of pain, as well as the possible mechanisms of action involved. It was used Swiss mice (20-30g), and Riparin IV was administred acutely in all tests, at the doses of 25 and 50 mg/kg, by gavage. It was used the tests of abdominal writhing induced by acetic acid, hot plate test, formalin test, mechanical hypernociception induced by carrageenan, nociception test induced by capsaicin, cinnamaldehyde and menthol, nociception test induced by glutamate, as well as models of behavior that ruled out the possibility of a muscle relaxing activity or induce false-positive results in previous models, such as the open field test and the rota Rod test. The results showed that Riparin IV has an antinociceptive activity at the model of visceral nociception induced by acetic acid. Riparin IV did not show any activity at the hot plate thermal nociception model. Pretreatment with Riparin IV reduced significantly the inflammatory nociception induced at the second phase of formalin test, but did not alter the neurogenic nociception induced at the first phase of formalin test. The animals pretreated with Riparin IV also exhibited a significant reduction at the mechanical hypernociception induced by carrageenan. Related to the participation of the Transient Potential Receptors (TRP), Riparin IV showed an activity at the models of nociception induced by capsaicin and menthol, but did not show any activity at the nociception induced by cinnamaldehyde. Also reduced the nociception induced by administration of glutamate at the rind paw. To study the mechanisms of action of Riparin IV, it was used only the dose of 50 mg/kg of the substance. At the evaluation of participation of the ATP-dependent potassium channels, pretreatment with glibenclamide was not able to reverse the antinociceptive action of Riparin IV, discharging its involvment; at the same way, pretreatment with yohimbine, an a2-adrenergic antagonist, and pCPA, a depletor of the serotonin reservations, were not able of reverse such action, not having any involvement with the mechanism of action of Riparin IV. Pretreatment with L-arginine, a precursor of Nitric Oxide, reversed the antinociceptive action of Riparin IV, suggesting, in part, the participation of nitric oxide pathway at the mechanism of action. The results showed that this substance did not alter the locomotor activity at the open field test, neither diminished the number of falls at the rota Rod test, discharging the possibility of sedation or incoordination by Riparin IV. In summary, the results showed that Riparin IV has an action in animal models of nociception, possibly involving the receptors TRPV1, TRPM8, glutamatergic receptors and the nitric oxide pathway. / A Riparina IV, uma alcamida sintetizada de Aniba riparia, foi testada em modelos animais padronizados de dor, bem como os possíveis mecanismos de ação envolvidos. Foram utilizados camundongos Swiss (20-30g), e a Riparina IV foi administrada de forma aguda em todos os testes, nas doses de 25 e 50 mg/kg, por via oral. Foram utilizados os testes de contorções abdominais induzidas por ácido acético; placa quente; teste da formalina; hipernocicepção mecânica induzida pela carragenina; teste da nocicepção induzida por capsaicina, cinamaldeído, mentol; teste da nocicepção induzida por glutamato, bem como em modelos comportamentais que permitam excluir a possibilidade de uma atividade relaxante muscular ou induzir resultados falso-positivos nos modelos anteriores, tais como testes do campo aberto e rota Rod. Os resultados demonstraram que a Riparina IV possui uma atividade antinociceptiva no modelo de nocicepção visceral induzida por ácido acético. A Riparina IV não demonstrou atividade no modelo de nocicepção térmica da placa quente. O pré-tratamento com a Riparina IV reduziu significativamente a nocicepção inflamatória induzida pela segunda fase da formalina, porém não alterou a nocicepção neurogênica induzida pela primeira fase do teste da formalina. Os animais pré-tratados com a Riparina IV também exibiram uma redução significativa na hipernocicepção mecânica induzida pela carragenina. Em relação à participação dos receptores de potencial transitório (TRP), a Riparina IV demonstrou atividade nos modelos de nocicepção induzida pela administração de capsaicina e mentol, porém não apresentou atividade na nocicepção induzida por cinamaldeído. Também reduziu a nocicepção induzida pela administração intraplantar de glutamato. Para o estudo dos mecanismos de ação da Riparina IV foi utilizada somente a dose de 50 mg/kg da substância. Na avaliação da participação dos canais de potássio ATP-dependentes, o pré-tratamento com glibenclamida não foi capaz de reverter a ação antinociceptiva da Riparina IV, descartando-se o seu envolvimento; da mesma forma, o pré-tratamento com ioimbina, um antagonista α2-adrenérgico, e pCPA, um depletor das reservas de serotonina, também não foram capazes de reverter tal ação, não havendo envolvimento com o mecanismo de ação da Riparina IV. O pré-tratamento com L-arginina, um precursor do óxido nítrico, reverteu a ação antinociceptiva da Riparina IV, sugerindo, em parte, a participação da via do óxido nítrico no seu mecanismo de ação. Os resultados mostraram que essa substância não alterou a atividade locomotora no teste do campo aberto, nem diminuiu o número de quedas no teste do rota Rod, descartando a possibilidade de haver sedação ou incoordenação motora por parte da Riparina IV. Em síntese, os resultados demonstraram que a Riparina IV possui uma atividade em modelos animais de nocicepção, possivelmente envolvendo os receptores TRPV1, TRPM8, glutamatérgicos e a via do óxido nítrico.

PINTO, Ana Carolina Matias Dinelly. Efeito anti-inflamatório sistêmico e imunomodulador de um extrato de Coccidioides posadasii em artrite experimental. 2012. 82 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-05-17T16:15:03Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_acmdpinto.pdf: 7965307 bytes, checksum: 2fe25da357b4f2641963b21664d5f84b (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-05-20T12:59:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_acmdpinto.pdf: 7965307 bytes, checksum: 2fe25da357b4f2641963b21664d5f84b (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-20T12:59:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_acmdpinto.pdf: 7965307 bytes, checksum: 2fe25da357b4f2641963b21664d5f84b (MD5) Previous issue date: 201 / Bioactive Natural Peptides are substances found in diverse species and may alter the immune response against pathogens, being either protective or harmful to the host. There is a growing interest in using natural products for the modulation of inflammatory processes, some of them derived from non-pathogenic fungi. However, pathogenic fungi also have immunomodulatory components. Previous studies showed that extracts of nematodes modulate the immune response in experimental model. Following the same line of research, it was investigated the effect of a protein-rich extract from Coccidioides posadasii in model of zymosan-induced arthritis (ZYA). Rats and mice received 1 mg and 0.1 mg zymosan intra-articularly (i.a.), respectively. Test groups received C. posadasii extract either per os or intraperitoneally (i.p.) 30 min prior to zymosan i.a. Controls received saline. Hypernociception was measured using the articular incapacitation test and the von Frey electronic test. Cell influx, nitrite, and cytokines levels were assessed in joint exudates. The synovia was used for histopathology. Cartilage damage was assessed through determining glycosaminoglycan (GAG) content. Pretreatment with the C. posadasii extract, either i.p. or per os, significantly and dose-dependently inhibited both acute and chronic cell influx as well as hypernociception, with a mild reduction of GAG loss and significant amelioration of the chronic synovitis. Reduction and alkylation of the extract abrogated protector effects seen previously. Administration of the C. posadasii extract did not alter i.a. levels of NO, IL-1β, and TNF-α in rats subjected to ZYA, whereas intra-articularly levels of IL-10 were significantly reduced. Data reveal that a C. posadasii extract reduces iNOS expression that is associated to inhibition of synovial apoptosis and decrease of IL-10 levels released into zymosan-inflamed joints.These data show a systemic anti-inflammatory and immunomodulatory role for the C. posadasii extract in ZYA. A preliminary approach, using electrophoresis, to characterize active components excluded the presence of carbohydrates while pointing to a protein or polypeptide present in extract as responsible for the biological activity. The protective effect of the C. posadasii extract is species-independent. Further characterization of the active components in this extract may unravel mechanistic effects relevant to understand the host response against fungal components. In addition, the anti-inflammatory effect of the extract illustrates the relevance of pursuing studies, since the oral activity may also be of relevance to the treatment of inflammatory diseases. / Peptídeos bioativos naturais são substâncias encontradas em diversas espécies que podem alterar a resposta imune contra patógenos, seja de forma prejudicial ou proteção para o hospedeiro. Há um crescente interesse na utilização de produtos naturais para a modulação de processos inflamatórios, alguns deles derivados de fungos não patogênicos. Fungos patogênicos, no entanto, também apresentam componentes imunomoduladores. Estudos prévios mostraram que extratos obtidos de nematódeos modularam a resposta imune em modelo experimental. Seguindo a mesma linha de pesquisa, foi investigado o efeito de um extrato obtido do fungo Coccidioides posadasii em modelo de artrite induzida por zymosan (AZy). Ratos e camundongos receberam 1 mg e 0,1 mg de zymosan intra-articular (i.a.), respectivamente. Grupos receberam o extrato de C. posadasii por via oral (v.o.) ou intraperitoneal (i.p.) 30 min antes do zymosan i.a. Grupos-controle receberam apenas solução salina. A hipernocicepção foi medida utilizando o teste de incapacitação articular e o von Frey eletrônico. O influxo celular agudo e crônico, bem como os níveis de nitrito e citocinas, foram avaliados no exudato sinovial. A sinóvia foi utilizada para exame histopatológico. O dano na cartilagem foi avaliado mediante determinação de conteúdo de glicosaminoglicanos (GAG). O pré-tratamento com o extrato de C. posadasii, seja i.p. ou v.o., inibiu significativamente e de forma dose-dependente, o influxo de células tanto na fase aguda como na fase crônica, bem como a hipernocicepção, acompanhada por uma ligeira redução na perda de GAG e uma melhora significativa da sinovite crônica. Redução e alquilação do extrato reverteram os efeitos protetores observados anteriormente. A administração do extrato de C. posadasii não alterou os níveis i.a. de NO, IL-1β, TNF-α, IFN-γ e IL-17 em ratos e camundongos submetidos à AZy, enquanto níveis de IL-10 foram significativamente reduzidos. Os dados revelam que um extrato de C. posadasii reduz a expressão de iNOS, que está associado com a inibição da apoptose sinovial e diminuição dos níveis de IL-10 liberados. Esses dados mostram um papel anti-inflamatório sistêmico e imunomodulador para o extrato de C. posadasii em AZy. Uma abordagem preliminar, utilizando técnicas eletroforéticas, para caracterizar componentes ativos excluiu carboidratos carregados enquanto aponta para frações proteicas ou polipeptídeo como responsáveis pela atividade biológica. O efeito do extrato de C. posadasii é espécie-independente. Caracterização adicional dos componentes ativos no extrato pode revelar mecanismos relevantes para compreender a resposta do hospedeiro contra os componentes fúngicos. Além disso, o efeito anti-inflamatório do extrato ilustra a importância da realização de estudos, uma vez que a atividade oral pode também ser relevante para o tratamento de doenças inflamatórias.

LEAL, Renato Mazon Lima Verde. Avaliação do efeito inibitório da n-acetilcisteína no modelo de esteatohepatite induzida por irinotecano em camundongos. 2014. 95 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-02-24T14:11:04Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_rmlvleal.pdf: 2208785 bytes, checksum: e5812e0b6aa6977ba46c4c9311908d9e (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-02-24T14:15:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_rmlvleal.pdf: 2208785 bytes, checksum: e5812e0b6aa6977ba46c4c9311908d9e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-02-24T14:15:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_rmlvleal.pdf: 2208785 bytes, checksum: e5812e0b6aa6977ba46c4c9311908d9e (MD5) Previous issue date: 2014 / Background: Colorectal cancer (CRC) is currently one of the most common cancers worldwide. The liver is the main site of metastasis in advanced CRC. Regimens based on irinotecan (IRI) have been used for the treatment of metastatic CRC, usually resulting in the conversion of unresectable liver metastases into resectable metastases. However, these regimens are associated with the occurrence of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which often limits the treatment. The pathogenesis of NASH caused by IRI remains unclear. Recently, our group developed a novel IRI-induced mouse NASH model. N-acetylcysteine (NAC) is an acetylated derivative of L-cysteine that carries a thiol (-SH) group that reacts and neutralizes free radicals, as well as restores cellular antioxidants such as glutathione. NAC is used in clinical practice for the treatment of liver damage induced by paracetamol. Objectives: To assess the protective effect of NAC on IRI-induced ASH. Methods: Male Swiss mice (25 g, n = 8) received saline (5 mL/kg, i.p), NAC (1,000 mg/kg, s.c), IRI (50 mg/kg, i.p), or NAC (10, 100, or 1000 mg/kg) + IRI 3 ×/week for 7 weeks. Weight variation and survival were assessed. At the end of the treatment, blood was collected for the determination of serum levels of ALT and AST (U/L), and the animals were sacrificed for liver collection and weighing (mg/30 g of animal). Histopathological analysis was performed according to Kleiner’s criteria for NASH (lobular inflammation [0–3], steatosis [0–3], and vacuolization [0–3]), as well as measurement of IL-1β production (pg/mL) and immunohistochemical analysis (IHC) of IL-1β, iNOS and nitrotyrosine. For statistical analysis, ANOVA/student’s Newman Keul test or the Kruskal Wallis/Dunn test was used. The level of significance was set at P < 0.05. (CEPA 1/12). Results: IRI induced a significant (P < 0.05) reduction in survival (44%), a marked increase in the serum concentrations of ALT (48.99 ± 13.4), AST (90.55 ± 19.7), cytokine IL1-β (288.5 ± 35.86), liver weight (1,814 ± 159.3), and an increase in Kleiner scores [5.5 (4–7)] vs. the saline group (survival: 100%; ALT: 17.31 ± 5.2; AST: 44.58 ± 5.4; cytokine IL1-β (104 ± 36.9); liver weight: 1,425 ± 39.5; Kleiner: 0 (0–0). These changes were prevented (P < 0.05) by treatment with NAC. NAC increased the survival of animals injected with IRI (10 mg/kg: 90%; 100 mg/kg: 80%). NAC 10 mg/kg prevented the increase of the enzymes ALT: 26.95 ± 7 and AST: 56.42 ± 4.8; NAC (10 mg/kg and 1,000 mg/kg) inhibited the increase in the levels of cytokine IL-1 (152 ± 23.92 and 149 ± 17.21, respectively); NAC (10 mg/kg and 100 9 mg/kg) reversed the increase in liver weight (1,375 ± 68.2 and 1,467 ± 28.6, respectively), and NAC 10 mg/kg reversed the increase in Kleiner scores: 2 [1–4]) vs. the IRI group. The IHC of the IRI group showed a significant increase in immunostaining for IL-1 (3[1–3]), iNOS (3[3–3]) compared to the saline group (IL-1: 0[0–1]; iNOS: 1[1–2]); and NAC at a dose of 10 mg/kg prevented the increase in immunostaining (IL-1: 1[1–1]; iNOS: 2[1–2]) vs. the IRI group. Conclusion: NAC at a dose of 10 mg/kg prevented changes in the clinical, histopathological, biochemical, and inflammatory parameters of the IRI-induced NASH model. Current studies are focused on identifying the mechanisms involved in this protective effect. / Introdução: O câncer colorretal (CCR) é um dos mais comuns tumores malignos atualmente. Na evolução natural da doença, o fígado é o principal sítio de metástases. Regimes à base de irinotecano (IRI) têm sido utilizados no tratamento do CCR metastático, permitindo muitas vezes a conversão de metástases hepáticas irressecáveis em ressecáveis. Contudo, tais regimes estão associados ao surgimento de esteatohepatite não alcoólica (NASH), muitas vezes limitante do tratamento. A patogênese da NASH por IRI ainda é desconhecida. Recentemente, nosso grupo desenvolveu um modelo inédito de NASH induzida por IRI. N-acetilcisteína (NAC) é um derivado acetilado da L-cisteína que apresenta na sua estrutura química o grupo sulfidrila(-SH), o qual pode reagir e neutralizar radicais livres, além de restabelecer os protetores celulares do estresse oxidativo, como a glutationa. NAC é utilizada na prática clínica para o tratamento da lesão hepática induzida por acetaminofen. Objetivos: Avaliar o efeito protetor da NAC sobre a NASH induzida por IRI. Métodos: Camundongos Swiss machos (25g, n=8) receberam salina (5 mL/Kg, i.p), NAC (1000 mg/Kg, s.c), IRI (50 mg/Kg, i.p) ou NAC (10, 100 ou 1000mg/Kg)+IRI 3x/semana/7semanas. Avaliou-se a variação ponderal e a sobrevida. Ao final do tratamento, o sangue foi coletado para dosagem sérica de ALT e AST (U/L) e realizou-se o sacrifício dos animais para coleta do fígado e pesagem (mg/30g de animal), análise histopatológica de acordo com os Critérios de Kleiner para NASH (inflamação lobular[0-3],esteatose[0-3] e vacuolização[0-3]), mensuração da atividade da citocina Interleucina-1 (IL-1β, pg/mL), e ensaio imunoistoquímico (IMQ) para IL-1β, Óxido Nítrico Sintase induzida (iNOS) e nitrotirosina. Na análise estatística utilizou-se ANOVA/Student Newman Keul ou Kruskal Wallis/Dunn. Um nível de significância menor que 5% foi aceito (p<0,05). (CEPA 21/12). Resultados: O IRI induziu uma significativa (p<0,05) redução de sobrevida (44%), um marcante aumento das concentrações séricas de ALT (48,99±13,4), AST (90,55±19,7), da citocina IL1-β (288,5±35,86), do peso do fígado (1814±159,3) e aumento dos escores de Kleiner [5,5 (4 - 7)] vs o grupo salina (sobrevida: 100%; ALT: 17,31±5,2; AST: 44,58±5,4; citocina IL1-β (104±36,9); peso hepático: 1425±39,5; Kleiner: 0(0-0). Tais alterações, foram prevenidas (p<0,05) pelo tratamento com NAC. NAC aumentou a sobrevida de animais injetados com IRI (10 mg/kg: 90%; 100 mg/kg: 80%). NAC 10 mg/Kg preveniu a elevação das enzimas 7 ALT: 26,95±7 e AST: 56,42±4,8; NAC (10mg/Kg e 1000mg/Kg) inibiram o aumento da IL-1 em (152±23,92 e 149±17,21, respectivamente); NAC (10mg/Kg e 100mg/Kg) reverteram o aumento do peso hepático (1375±68,2 e 1467±28,6, respectivamente) e NAC 1000mg/Kg reverteu o aumento dos escores de inflamação lobular (1[1-3]) vs o grupo IRI. Na IMQ do grupo IRI, observou-se um significativo aumento da imunomarcação para IL-1(3[2-3]), iNOS(3[3-3]) vs o grupo salina (IL-1: 2[0-2]; iNOS: 1[1-3]); NAC na dose de 10mg/Kg previne o aumento da imunomarcação (IL-1: 1,5[0-3]; iNOS: 2[1-3]) vs o grupo IRI. Conclusão: NAC na dose de 10mg/kg previne as alterações dos parâmetros clínicos, histopatológicos e bioquímicos no modelo de NASH induzida por IRI. Estudos adicionais estão sendo realizados para identificar os mecanismos envolvidos nessa proteção.

OLIVEIRA, Ricardo Lira de. Estudo dos efeitos do diabetes, da hipotermia e do bloqueio de óxido nítrico sintetase no escape vascular e na taquifilaxia do rim de coelho. 2003. 169 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2003. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-14T12:05:35Z No. of bitstreams: 1 2003_dis_rloliveira.pdf: 2233264 bytes, checksum: 2df1bf7a2e0b99ac79046ba15d63d7f6 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-14T16:01:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2003_dis_rloliveira.pdf: 2233264 bytes, checksum: 2df1bf7a2e0b99ac79046ba15d63d7f6 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-14T16:01:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2003_dis_rloliveira.pdf: 2233264 bytes, checksum: 2df1bf7a2e0b99ac79046ba15d63d7f6 (MD5) Previous issue date: 2003 / The endothelium plays a crucial role in the vascular tone, releasing relaxing and contracting factors – among the first ones the gas nitric oxide, produced from the amino acid L-arginine and a group of enzimes called nitric oxide synthases (NOS). This study evaluated the effects of L-arginine as well as NOS inibitors on vascular escape and tachyphylaxis of rabbit kidneys. Furthermore the effects of diabetes and hypothermia were studied also. Normal and alloxan treated diabetic rabbit kidneys were perfused with Krebs-Henseleit solution in a non-recirculating system and norepinephrine (NO) 1 microM was infused for three subsequent periods of 20 min each, with an inteval of 10 min for drug wash-out. In the control group L-arginine and D-arginine were added to the solution (both 1 microM) as well as the NOS inibitors L-NMA (10 microM) and LNOARG (10 microM). This group was also submitted to hypothermia (25o C). The kidneys from diabetic animals were separated in non treated and treated with GSH (1 microM) and rutin (1 microM). The treatment with the NOS inibitor LNOARG increased the basal (steady state) pressure (p<0.001). The L-arginine treatment decreased both basal (p<0.05) and maximal (p<0.01) pressures (after NOR infusion). The nitro-methyL-L-arginine treatment increased the maximal pressures (p<0.05). Diabetes increased both basal (p<0.001) and maximal (p<0.001) pressures. In the control kidneys the infusion of NOR promoted an intense vasoconstriction, which was less intense during the second and the third periods of infusion- what is called tachyphylaxis. The kidneys under hypothermia showed tachyphylaxis only in the second period. But the group treated with L-arginine didn’t show tachyphylaxis – instead the values became higher and higher at each period of infusion of NOR. However we should be cautious about these results since they didn’t reach a p<0.05 value. The diabetic group showed a substantially decreased escape when compared to control (p<0.05), but this effect was partially reversed by the treatment with GSH and rutin. In the kidneys from euglycemic rabbits those treated with L-arginine – but not D-arginine – showed an increased escape when compared to control. But this result wasn’t significant. Hypothermia showed a decreased escape too that wasn’t significant, either. / O endotélio exerce relevante papel no controle do tônus vascular, produzindo substâncias vasoativas relaxantes e constritoras – entre as primeiras, o gás óxido nítrico, produzido a partir do aminoácido L-arginina e um conjunto de enzimas chamadas óxido nítrico sintetases (NOS). Esse estudo avaliou os efeitos da L-arginina, bem como de inibidores de NOS sobre o escape vascular e a taquifilaxia de rins de coelhos. Além disso, os efeitos do diabetes e da hipotermia também foram estudados. Rins de coelhos normais e com diabetes aloxânico foram perfundidos com solução de Krebs-Henseleit em um sistema aberto e a norepinefrina (NOR) 1 microM foi infundida por três períodos consecutivos de 20 min cada, com intervalos de 10 min para lavagem. No grupo controle, L-arginina e D-arginina foram adicionadas (ambas a 1 microM), bem como os inibidores de NOS, nitro-metiL-L-arginina (10 microM) e n(omega)-nitro-L-arginina (10 microM). Esse grupo foi também submetido a hipotermia (25o C). Os rins de animais diabéticos foram agrupados em não tratados e tratados com glutationa reduzida (1 microM) e rutina (1 microM). O tratamento com LNOARG elevou a pressão basal (p<0.001). O tratamento com L-arginina reduziu tanto a pressão basal (p<0.05) como a máxima (p<0.01). O tratamento com nitro-metiL-L-arginina elevou a pressão máxima (p<0.05). O diabetes elevou tanto a pressão basal (p<0.001) como a máxima (p<0.01). Nos rins do grupo controle, a infusão de NOR promoveu uma intensa vasoconstrição, a qual foi menos intensa durante o segundo e o terceiro período de infusão – caracterizando o fenômeno de taquifilaxia. Os rins sob hipotermia exibiram taquifilaxia apenas no segundo período. Mas, o grupo tratado com L-arginina não mostrou taquifilaxia – ao contrário, os valores tornaram-se mais altos a cada período de infusão de NOR. Todavia, precisamos encarar esses resultados com reserva, pois não atingiram significância estatística ao nível desejado, ou seja, p<0.05. O grupo diabético mostrou um escape bastante reduzido se comparado ao grupo controle (p<0.05), mas esse efeito foi parcialmente revertido pelo tratamento com glutationa reduzida e rutina. Dentre os rins do grupo de animais euglicêmicos, aqueles tratados com L-arginina – mas não com D-arginina – exibiram um escape elevado se comparados aos do grupo controle. Contudo, esse resultado também não alcançou significância estatística, isto é, p<0.05. A hipotermia, por sua vez, mostrou uma redução no escape, novamente sem o nível de significância almejado (p<0.05).

MELO, Maria Luisa Pereira de. Papel de citocinas, óxido nítrico sintase e ciclooxigenase-2 na mucosite intestinal induzida pelo cloridrato de irinotecano (cpt-11) efeito da pentoxifilina, talidomida e celecoxibe. 2007. 166 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-14T16:44:00Z No. of bitstreams: 1 2007_tese_mlpmelo.pdf: 2728934 bytes, checksum: b232b637d5bbb64e4356be6565f9e412 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-03T14:12:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_tese_mlpmelo.pdf: 2728934 bytes, checksum: b232b637d5bbb64e4356be6565f9e412 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-03T14:12:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_tese_mlpmelo.pdf: 2728934 bytes, checksum: b232b637d5bbb64e4356be6565f9e412 (MD5) Previous issue date: 2007 / Irinotecan (CPT-11) is an inhibitor of DNA topoisomerase I and clinically effective against several cancers. A major toxic effect of CPT-11 is delayed diarrhea; however, the exact mechanism by which the drug induces diarrhea has not been established. Purpose: The aim of the present study was to elucidate the involvement of cytokines (TNF-α, IL-1β and KC), nitric oxide (NO) and prostaglandins (PGs) in the pathogenesis of CPT-11-induced mucositis and the effects of the cytokine production inhibitors, pentoxifylline (PTX) and thalidomide (TLD), as well as the effects of the selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitor, celecoxib (CLX), in the CPT-11 induced intestinal mucositis, in mice. Materials and methods: the animals were treated with CPT-11 (50, 75 or 100 mg/kg, i.p.) or vehicle (0,5 ml, i.p.) daily for four days, in order to investigate the best dose able to induce intestinal mucositis without important mortality. In another set of experiments, the animals received PTX (1.7, 5, 15 mg/kg, s.c.), TLD (15, 30, 60 mg/kg, s.c.), CLX (3, 10, 30 mg/kg, oral gavage) or vehicle (0,5 ml, s.c. or oral gavage) one day before the 1st administration of CPT-11 (75 mg/kg; i.p.) and daily until the sacrifice, on the 5th or 7th day. The systemic parameters evaluated were: diarrhea, body mass variation, survival curve and leucogram. In addition, it was also performed histological analysis, myeloperoxidase (MPO) activity assay, duodenum levels of TNF-α, IL-1β and KC by ELISA and immunohistochemistry for TNF-α, IL-1β, iNOS and COX-2 in the duodenal segments. Results: CPT-11 induced an important diarrhea, weight loss, leucopenia and mortality increase. It was also observed histopathological changes, such as shortened villi, loss of the crypt architecture and inflammatory cells infiltration, observed in the lamina propria, as well as, an increase in MPO activity, TNF-α, IL-1β and KC tissue levels and a marked immuno-staining for TNF-α, IL-1β, iNOS and COX-2. The treatment with PTX inhibited the delayed diarrhea and reduced the following parameters: histopathological alterations, MPO activity, tissue levels of TNF-α, IL-1β and KC, and the immuno-staining for TNF-α, IL-1β and iNOS, however, did not prevent leucopenia, weight loss and mortality. TLD significantly reduced all the inflammatory parameters evaluated, but was not able to prevent diarrhea, leucopenia, weight loss and mortality. On the other hand, CLX did not inhibit the inflammatory nor the systemic alterations induced by CPT-11. Conclusion: These results suggest an important role of TNF-α, IL-1β, KC, NO and PGs in the pathogenesis of intestinal mucositis induced by CPT-11. PTX and TLD showed a protector effect in intestinal structures, however, only PTX reduced the severity of CPT-11-induced diarrhea. / O cloridrato de irinotecano (CPT-11) é um inibidor da topoisomerase I, clinicamente efetivo no tratamento de vários tipos de câncer. Apesar da mucosite intestinal (MI) acompanhada de severa diarréia ser o efeito colateral mais limitante do uso terapêutico do CPT-11, os exatos mecanismos que levam a estes efeitos não são estabelecidos. Objetivo: avaliar o envolvimento de mediadores inflamatórios (citocinas, óxido nítrico – NO e prostaglandinas – PGs) na patogênese dos eventos que acompanham a MI induzida pelo CPT-11; e estudar o efeito de inibidores da síntese e liberação de citocinas, como pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), e de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2), o celecoxibe (CLX), na lesão intestinal induzida pelo CPT-11. Material e Métodos: camundongos Swiss, machos, foram tratados durante quatro dias consecutivos com CPT-11 (50, 75 e 100 mg/kg, i.p.) ou veículo (0,5 mL, i.p.), a fim de se obter a melhor dose capaz de induzir injúrias consistentes com o mínimo de letalidade. Os animais foram tratados com PTX (1,7, 5 e 15 mg/kg, s.c.), TLD (15, 30, 60 mg/kg, s.c), CLX (3, 10, 30 mg/kg, gavagem) ou veículo (0,5 mL, s.c. ou gavagem), um dia antes da primeira administração do CPT-11 (75 mg/kg), e diariamente, até o sacrifício, no quinto ou sétimo dia. Os seguintes parâmetros foram avaliados: diarréia, variação de massa corpórea, leucograma, sobrevida, análise histopatológica, atividade de mieloperoxidase (MPO), dosagem de citocinas (TNF-α, IL-1β e KC) por ELISA e imunohistoquímica para TNF-α, IL-1β, iNOS e COX-2 nas mucosas duodenais. Resultados: CPT-11 induziu diarréia significante, acompanhada de perda acentuada de massa corpórea, leucopenia e redução da sobrevida. As alterações histopatológicas intestinais induzidas pelo CPT-11 caracterizaram-se pela presença de infiltrado inflamatório nas células da lâmina própria, perda da arquitetura das criptas e achatamento dos vilos. Observou-se ainda, aumento intestinal na atividade de MPO e dos níveis de TNF-α, IL-1β e KC, além do aumento significativo na marcação imunohistoquímica para TNF-α, IL-1β, iNOS e COX-2. O tratamento com PTX inibiu a diarréia tardia, reduziu as alterações histopatológicas, a atividade de MPO, e os níveis de TNF-α, IL-1β e KC, assim como a marcação imunohistoquímica para TNF-α, IL-1β e iNOS na mucosa duodenal, entretanto, não preveniu significativamente a perda de massa corpórea, a leucopenia e tampouco a mortalidade dos animais. O tratamento com TLD reduziu as lesões histopatológicas induzidas pelo CPT-11 na mucosa intestinal, os níveis intestinais de MPO e TNF-α, bem como a marcação imunohistoquímica de TNF-α, mas não foi capaz de prevenir a diarréia, a perda de massa corpórea, a leucopenia e a sobrevida. O tratamento com CLX não foi capaz de reduzir os parâmetros inflamatórios e sistêmicos observados nos animais tratados com CPT-11. Conclusão: Estes resultados sugerem o envolvimento de TNF-α, IL-1β, KC, NO e PGs na patogênese da MI induzida pelo CPT-11. PTX e TLD preveniram significativamente as alterações histológicas e inflamatórias induzidas pelo CPT-11, entretanto, somente PTX foi capaz de inibir o curso da diarréia.

SANTOS NETO, Messias Simoes. Um estudo renal das interações entre uroguanilia, urodilatina e bradicinina na presença dos bloqueadores da guanilato ciclase isatin e ODQ. 2008. 189 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-04T16:45:44Z No. of bitstreams: 1 2007_tese_mssantosneto.pdf: 8132448 bytes, checksum: 9ad02a09231aaec89ee52dd6686537a9 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-05T11:32:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_tese_mssantosneto.pdf: 8132448 bytes, checksum: 9ad02a09231aaec89ee52dd6686537a9 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-05T11:32:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_tese_mssantosneto.pdf: 8132448 bytes, checksum: 9ad02a09231aaec89ee52dd6686537a9 (MD5) Previous issue date: 2008 / Guanylins, natriuretic peptides (ANP and urodilatina) and bradykinin are involved in the pathophysiology, with therapeutic potential, of salt metabolism and hypertension. Objective: To study the mechanism of action and possible interactions of these peptides, with the employment of guanylate cyclase inhibitors isatina and ODQ. Method: Experiments were performed on isolated perfused rat kidney with pharmacological tools, isatin (IS; 0.3 or 10μM) or with ODQ (37μM), in studies with uroguanylin (UGN, 0.3 or 0.6μM), bradykinin (BK , 0.3 or 0.9 or 1.8nM) or urodilatin (UD, 0.03nM). It was also investigated possible interactions between those peptides. Results: Alone, IS (0.3μM), ODQ, UGN (0.3μM), BK (0.9 or 0.3nM) did not interfere significantly in perfusion perfusion (PP), in diuresis or in fractional renal tubular reabsorption of electrolytes (sodium - %TNa+; potassium - %TK+; chloride - %TCl-). In experimental conditions, ODQ proved to be effective (p<0.05) in inhibiting the effects of BK (1.8nM) on the PP (ODQ+BK120min: 111+3mmHg; BK120min: 139+5mm Hg) and %TNa+ (ODQ+BK120min: 80+1%; BK120min: 76+2%). IS (3μM) proved to be partially effective in inhibiting effects of UGN (0.6μM; IS+UGN90min: 76+2%; UGN90min: 72+2%) and BK (1.8nM; IS+BK90min: 81+2%; BK60min: 0.76+2%) on %TNa+. UD (0.03nM90min: 86+2%; UGN+UD90min: 73+4%, p<0.05) increased the natriuresis produced by UGN (0.3μM90min: 83+2%), whose vascular effects were inhibited with BK (0.3nM90min: 104+5mmHg; UGN0, 6μM; 90min: 135+4mmHg; UGN+BK90min: 110+2mmHg). Conclusions: IS and ODQ confirmed the participation of the NO-GMP signalling pathway in the mechanism of action of peptides studied. The infusion simultaneously over a peptide, proved that there are interactions in their different signalling pathway. / Guanilinas, peptídeos natriuréticos (ANP e urodilatina) e bradicinina estão implicados na fisiopatologia, com potencial terapêutico, do metabolismo do sal e da hipertensão. Objetivo: Estudar o mecanismo de ação e possíveis interações destes peptídeos, pelo emprego de inibidores da guanilato ciclase isatina e ODQ. Método: Foram realizadas experiências no rim isolado e perfundido de rato com ferramentas farmacológicas, isatina (IS; 0,3 ou 10μM) ou com ODQ (37μM), nos estudos com uroguanilina (UGN; 0,3 ou 0,6μM), bradicinina (BK; 0,3 ou 0,9 ou 1,8nM) ou urodilatina (UD; 0,03nM). Investigaram-se ainda possíveis interações entre os referidos petídeos. Resultados: Isoladamente, IS (0,3μM), ODQ, UGN (0,3μM), BK (0,9 ou 0,3nM) não interferiram signficativamente na presssão de perfusão, na diurese ou na reabsorção tubular fracionada renal de eletrólitos (sódio - %TNa+; potássio - %TK+; cloreto - %TCl- ). Nas condições experimentais, ODQ mostrou-se eficaz (p<0,05) em inibir os efeitos de BK (1,8nM) sobre a pressão de perfusão (ODQ+BK120min: 111+3mmHg; BK120min: 139+5mmHg) e %TNa+ (ODQ+BK120min: 80+1%; BK120min: 76+2%). IS (3μM) mostrou-se parcialmente eficaz em inibir efeitos de UGN (0,6μM; IS+UGN90min: 76+2%; UGN90min: 72+2%) e de BK (1,8nM; IS+BK90min: 81+2%; BK60min: 0,76+2%) sobre %TNa+. UD (0,03nM90min: 86+2%; UGN+UD90min: 73+4%; p<0,05) potencializou a natriurese produzida por UGN (0,3μM90min: 83+2%), cujos efeitos vasculares foram inibidos com BK (0,3nM90min: 104+5mmHg; UGN0,6μM; 90min: 135+4mmHg; UGN+BK90min: 110+2mmHg). Conclusões: IS e ODQ comprovaram a participação da via de sinalização NO-GMP no mecanismo de ação dos peptídeos estudados. A perfusão simultânea com mais de um peptídio, comprovou que há interações em suas diferentes vias de sinalização.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2013-07-16T00:56:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 226452.pdf: 1463507 bytes, checksum: cc42c141dca74c9111dd2a5cc17a5db8 (MD5) / O choque séptico é uma síndrome caracterizada pela presença de hipotensão, hiporeatividade a vasoconstritores e hipoperfusão. Em parte, estes eventos vasculares estão associados a vários mecanismos moleculares que envolvem a expressão da óxido nítrico (NO) sintase induzida (iNOS), síntese de NO, ativação da enzima guanilato ciclase solúvel e canais de K+ e, a formação de S-nitrosotióis. O presente estudo demonstra que a exposição in vitro de anéis de aorta torácica de rato à doadores de NO, S-nitroso-N-acetil-DL-penicilamina (SNAP) e trinitrato de glicerila, induziu hiporeatividade à fenilefrina de longa duração. Em vasos com e sem endotélio, o aumento da intensidade da hiporeatividade à fenilefrina foi dependente do aumento da concentração do SNAP. A ausência da camada endotelial potencializa a hiporeatividade à fenilefrina produzida pelo NO, caracterizando um efeito protetor vascular do endotélio, não associado à produção de ânion superóxido (O2-), angiotensina II, endotelina (via receptores ET-A), produtos derivados das enzimas ciclooxigenase (COX), lipooxigenase, citocromo P-450 e NO sintase endotelial (eNOS). O ácido 5,5'-ditio-bis-(2-nitrobenzóico), DTNB (um agente oxidante que não permeia a membrana celular), previne e reverte a hiporeatividade à fenilefrina de longa duração mediada pelo SNAP e, na ausência do endotélio, o DTNB demonstrou maior eficácia em prevenir o efeito do NO. Estes achados evidenciam a participação de específicos grupamentos sulfidrilas presentes nas proteínas das membranas celulares, e em especial na musculatura lisa vascular. Em vasos com endotélio, a prevenção da hiporeatividade à fenilefrina causada pelo SNAP também foi verificada com outro agente oxidante, a diamida, mas não com o uso de agente redutor como o ditiotreitol (DTT) em anéis sem endotélio. A adição de L-cisteína e N-acetilcisteína, tióis de baixo peso molecular, promoveu marcante relaxamento de longa duração em vasos pré-incubados com SNAP, sugerindo que a hiporeatividade e o vasorelaxamento são eventos relacionados a S-nitrosação de resíduos de cisteína e a mobilização de NO. As várias adições de L-cisteína reverteram a hiporeatividade à fenilefrina em vasos com endotélio pré-incubados com SNAP. O efeito oxidante do DTNB bloqueou o relaxamento promovido pela ativação de canais de K+ sensíveis ao Ca2+ de alta condutância (BKCa) mediado pelo NS1619, sugerindo que o DTNB inibe os eventos vasculares causados pelo NO, hiporeatividade e relaxamento, em parte, via BKCa. Entretanto, o DTNB não foi capaz de modificar o vasorelaxamento causado pelo 8-bromoguanosina 3',5'-monofosfato cíclico (8-Br-GMPc, um análogo de GMPc) e pela acetilcolina, e ainda, não promoveu relaxamento em vasos pré-incubados com SNAP. Em vasos pré-contraídos com endotelina-1 (ET-1), o relaxamento para L-cisteína associado ao SNAP foi prevenido através da exposição vascular ao DTNB. Em contraste, o SNAP não foi eficaz de causar hiporeatividade endotelinérgica de longa duração. Em experimentos ex vivo, o DTNB foi eficiente em reverter a hiporeatividade à fenilefrina em vasos de animais tratados com LPS. Além disso, o co-tratamento de animais com LPS e DTNB, 4 e 6 horas após a endotoxina, também aboliu totalmente a hiporeatividade à fenilefrina, em vasos sem endotélio. O DTNB previne e reverte a hiporeatividade à fenilefrina induzida pelo SNAP in vivo. Em camundongos, a administração de Escherichia coli (E. coli) causou mortalidade na ordem de 60 %, e o DTNB administrado 30 min antes da E. coli ou, a cada 12 horas após a administração da bactéria, reduziu a mortalidade em 20 e 30 %, respectivamente. O vasorelaxamento mediado pela L-cisteína, em anéis de aorta pré-incubados com o SNAP, depende da ativação da guanilato ciclase solúvel e da abertura de subtipos de canais de K+, sensíveis a alta concentração de K+, mas insensíveis ao tetraetilamônio (TEA), 4-aminopiridina, glibenclamina, clotrimazol e caribdotoxina.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-20T14:18:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 194112.pdf: 1437978 bytes, checksum: be23c04fa0061113d12e4c522684eb40 (MD5) / A síndrome de dependência ao álcool ou alcoolismo repercute na qualidade de vida dos indivíduos e pode causar sérios danos em nível orgânico, psicológico e social. A tolerância refere-se a uma redução na intensidade do efeito de drogas, com o seu uso repetido. Para obter o mesmo efeito inicial, uma pessoa tolerante necessita ingerir quantidades crescentes de etanol, mantendo ou agravando a dependência. Ademais, os estudos referentes à tolerância podem prognosticar a susceptibilidade ao alcoolismo, relacionando o consumo e a dependência à droga, além de servir de modelo para outros processos neuroadaptativos.