Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:17Z (GMT). No. of bitstreams: 3 Marcia Bruschi.pdf: 1447481 bytes, checksum: 9167778faf308c7c784cba022bf22e92 (MD5) Marcia Bruschi.pdf.txt: 164415 bytes, checksum: 05463637576c35d9cd4085d38b088783 (MD5) Marcia Bruschi.pdf.jpg: 3373 bytes, checksum: b0a58d14b52a24617b54a774ddbef2fc (MD5) Previous issue date: 2010-08-23 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Acne is a chronic disease with an inflammatory disorder of the pilosebaceous follicle, characterized by open and closed comedones, papules, pustules and nodules. One of the drugs used to treat it is adapalene, which has fewer side effects compared to other retinoids, exerting an appropriate anti-inflammatory and comedolytic activity. Even with these advantages over other retinoids it is relevant the use in the exact site of action, the keratinocytes, focusing an increase of the drug activity and a reduction of side effects. As a result, nanocarrier systems have been extensively studied to improve the selectivity and efficiency of the formulations. This study presents as objective developing, characterize and evaluate the physical and chemical stability as well as the release and skin permeation of a semisolid topical formulation with base of Carbopol 940® containing adapalene-loaded nanocapsules. For this, they were needed physics, chemical, mathematics and pharmacy knowledgements, once Nanoscience presents a multidisciplinary character. All studies were performed comparing adapalene-loaded nanocapsules with the free form. The samples were stored at room temperature (25 ± 2 ° C), refrigerator (-4 ± 2 ° C) and oven (40 ± 2 ° C and 75 ± 5% RH) for 90 days and analyzed at 0, 7, 14, 30, 60 and 90 days in relation to physical-chemical characteristics organoleptic, rheological and drug contents. The average particle size was (201.1 ± 32.8 nm) and was maintained at refrigerator temperature and remained stable during the ninety days of analysis. The values of zeta potential (-23.4 ± 0.2 mV) and pH (5.94 ± 0.16) remained stable for all formulations regardless of storage temperature. The semisolid formulations, independent of the dispersion of the drug, exhibited a non-Newtonian behavior presenting pseudoplastic characteristics and determination of their values (85 a 98 %) remained unchanged during the 90 days of experiment. For release assays and skin permeation it was observed that most of the drug was retained on the surface and stratum corneum of the skin, but the adapalene-loaded nanocapsules obtained a higher permeation into the dermis and epidermis when compared with the free form. Through the results, we can conclude that the incorporation of nanocapsules of adapalene in a semisolid formulation in Carbopol® gels showed satisfactory physical-chemical stability, representing technological feasibility. / A acne é uma doença crônica com desordem inflamatória do folículo pilossebáceo, caracterizada por comedões, pápulas, pústulas e nódulos. Um dos fármacos utilizados para o tratamento é o adapaleno, uma molécula sintética que apresenta menos efeitos colaterais quando comparado a outros retinóides, exercendo uma atividade comedolítica e antiinflamatória apropriada. Mesmo com essas vantagens sobre os demais retinóides, ainda tornase relevante a administração mais direcionada no sítio de ação, os queratinócitos, objetivando um aumento da atividade do fármaco e uma redução dos efeitos colaterais. Em vista disso, sistemas nanocarreadores têm sido bastante estudados com objetivo de melhorar a seletividade e a eficiência das formulações. Este trabalho teve como objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar a estabilidade físico-química, bem como a permeação cutânea de uma formulação semissólida com base de Carbopol 940® contendo adapaleno na forma nanoencapsulada. Para isso, foi necessário um conhecimento em física, química, matemática e farmácia, uma vez que a Nanociência apresenta um caráter interdisciplinar. Todos os estudos foram realizados comparando o adapaleno na forma nanoencapsulada com a forma livre. As amostras foram armazenadas à temperatura ambiente (25 ± 2 °C), geladeira (-4 ± 2 °C) e em estufa (40 ± 2 °C e 75 ± 5% UR) durante 90 dias e analisadas em 0, 7, 14, 30, 60 e 90 dias com relação às características físico-químicas, organolépticas, reológicas e teor do fármaco. O tamanho médio das partículas (201,1±32,8 nm) armazenadas em temperatura ambiente e geladeira mantiveram-se estáveis durante os noventa dias de análises. Os valores de potencial zeta (-23,4±0,2 mV) e pH (5,94±0,16) permaneceram estáveis para todas as formulações independente da temperatura de armazenamento. As formulações semissólidas independente da forma de dispersão do fármaco apresentaram fluxo não-newtoniano, comportamento pseudoplástico e mantiveram seus valores de doseamento (85 a 98 %) sem alterações durante os 90 dias de experimento. Para os testes de permeação cutânea, foi observado que a maior parte do fármaco ficou retida na superfície e estrato córneo da pele, porém para o fármaco nanoencapsulado (1,23 μg/cm²) obteve-se uma maior permeação até a derme e epiderme quando comparada com a forma livre (0,84 μg/cm²). Através dos resultados, pode-se concluir que a incorporação das suspensões contendo nanocápsulas de adapaleno em uma formulação semissólida utilizando como veículo o Carbopol 940® apresentou características físico-químicas e estabilidade adequada, representando viabilidade tecnológica.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-15T14:23:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_KellyCristineZatta.pdf: 2655855 bytes, checksum: 40a81657cb3b6d7945a2bc834a0dacb6 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-15T14:23:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_KellyCristineZatta.pdf: 2655855 bytes, checksum: 40a81657cb3b6d7945a2bc834a0dacb6 (MD5) Previous issue date: 2011-03-21 / Keeping in mind the problematic that photoaging and hyperpigmentation represent, the development of a topical formulation containing vitamin C (ascorbyl palmitate) and açai oil associated to nanoparticules may represent a protection of the cellular membrane against oxidation, due to a better permeation and the synergic acting of both active. This study has as its objective the development and the characterization of cream-gel formulations containing ascorbyl palmitate associated to nanocarriers, in the presence or absence of the açai oil as the oily nucleus. Associated to that, the stability of the freeze-dried nanocoated active was tested after the incorporation in a silicon basis. Suspensions containing the AP associated t o the nanocapsules (NCAP), nanoemulsions (NEAP) and nanodispersions (NDAP) were developed, being the latter used as active protection comparative parameter without the active (NCBC). With the purpose of assessing the influence of the water on the stability of the active, AP was incorporated in a methanolic solution (SMAP), to which was put in an aging study during 30 days in environment temperature (22 ºC + 2 ºC), refrigeration (4 ºC + 2 ºC), greenhouse (40 ºC + 2 ºC) and chamber UVC (254 nm), along with the formulations cited previously. The sample characterizations was carried out soon after its obtaining and on days 7, 15, 21 and 30, as to the AP content quantification, average particle diameter, polydispersity index, zeta potential and pH. The NCAP, NEAP, NCBC suspensions were incorporated in semi-solid basis of Hostacerin SAF® cream-gel and later stored for the accelerated aging study (21 days) and alternated cycles of heating-cooling, which were analysed at the beginning and end of this period through the determination of the particle average diameter, polydispersity index, zeta potential, pH, active content quantification, organoleptic characteristic determination, spreadability determination and rheological behavior, and centrifugation test. NCAP and NCBC suspension samples were freeze-dried and incorporated to the silicon base (CSNCAPLIO and CSNBCLIO, respectively), and stored in heating-freezing cycles. In this same basis, the active in the free form (CSAP) was incorporated. Soon after its obtaining, the suspensions presented active content equal to 97,51%±0,93 to NCAP, 80,68% + 1,25 to NEAP and 83,10% + 3,10 to NDAP, and remaining desirable paramaters to nanometric systems. However, in the 30th day of storing, all the physical-chemical characteristics suffered significant alteration, being evident in the active loss, which was detected only in the NCAP and NEAP samples conditioned under refrigeration (24,42 % + 1,0 e 21,37 % + 1,27,, respectively). Contrasting with these results, the SMAP kept the active stable and in effective concentrations during 90 days of storing, revealing the fragility of the AP structure in the presence of an aqueous environment. As to the cream-gel formulations, all presented physical-chemical parameters appropriate for the nanoparticle formulations and slightly acid pH, satisfactory for the structure of the active in the non-dissociated form (smaller than the AP pKa value), homogeneous aspect of the sensorial optimum. For those, a proper spreadability was obtained, considering the function and action local, intended. The formulation rheogram demonstrated to have a non-Newtonian character and pseudoplastic flux, which is desired in pharmaceutical formulations, for the initial resistance for the semi-solid formulation to flow diminished, reflecting the application easiness. The greatest active concentration for the samples containing the nanocoated active was obtained, suggesting a greater initial protection of the active in the presence of polymer film and the açai oil. However, at the end of the 21-day period, it was verified the destabilization of the formulation containing the active by the total freeze-drying of those, not being possible to carry out the final tests. The cream in silicone basis samples were analyzed only according to the active content soon after the incorporation of the freeze-dried, which demonstrated an average initial loss of 30% under the previous to the freeze-drying quantification, while for the sample containing the free active, the initial content was superior. This result may be justified possibly by the prolonged exposition to humidity and light during the freeze-drying process. After the 7-day storing in ES, the essay was repeated, obtaining for the CSNAPLIO an average of 15 % + 2,03 of AP content, being that for the CSAP the quantification due to the active oxidation total was not possible. These data restate the destabilization of the active faced with the heat, even for the water free formulation. From the obtained results it was possible to verify the AP instability faced with the heat, light and water conditions. However, keeping in mind its therapy potentiality t is considered relevant to the continuity of this research with the purpose of searching for more ascorbyl palmitate stability keeping it viable for topical application. It is suggested the incorporation to the drying of the suspensions for nano-spry-drying and the incorporation of those in different semi-solid basis, with emulsions, silicones and non-ionic bases for the long-term stability study, searching for evidences which take to definite conclusions on the product stability. / Tendo-se em vista a problemática que o fotoenvelhecimento e a hiperpigmentação representam, o desenvolvimento de uma formulação tópica contendo vitamina C (palmitato de ascorbila) e óleo de açaí associada à nanopartículas pode representar a proteção das membranas celulares contra a oxidação, devido à melhor permeação e a atuação sinérgica de ambos os ativos. Este estudo teve por objetivo o desenvolvimento e caracterização de formulações de creme-gel contendo palmitato de ascorbila associado à nanocarreadores, na presença e ausência do óleo de açaí como núcleo oleoso. Associado a isso, foi testada a estabilidade de liofilizados do ativo nanoencapsulado após incorporação em base de silicone. Foram desenvolvidas suspensões contendo o AP associado à nanocapsulas (NCAP), nanoemulsões (NEAP) e nanodispersões (NDAP), tendo sido esta última utilizada como parâmetro comparativo de proteção do ativo pela total ausência de filme polimérico e núcleo oleoso. Como branco utilizou-se uma suspensão de nanocápsulas sem o ativo (NCBC). A fim de avaliar a influência da água sobre a estabilidade do ativo, incorporou-se AP em uma solução metanólica (SMAP), a qual foi colocada em estudo de envelhecimento durante 30 dias em temperatura ambiente (22 ºC + 2 ºC), refrigeração (4 ºC + 2 ºC), estufa (40 ºC + 2 ºC) e câmara climatizada UVC (254 nm), juntamente com as formulações citadas anteriormente. A caracterização das amostras foi realizada logo após sua obtenção e nos dias 7, 15, 21 e 30, quanto à quantificação do teor de AP, diâmetro médio de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta e pH. As suspensões de NCAP, NEAP, NCBC foram incorporadas em bases semissólidas de creme-gel Hostacerin SAF® e posteriormente armazenadas para estudo de envelhecimento acelerado (21 dias) em ciclos alternados de aquecimento – resfriamento, as quais foram analisadas ao início e final deste período através das determinações de diâmetro médio de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, pH, quantificação do teor de ativo, determinação das características organolépticas, determinação da espalhabilidade e comportamento reológico, e teste de centrifugação. Amostras de suspensões de NCAP e NCBC foram liofilizadas e incorporadas em base de silicone (CSNCAPLIO e CSNCBCLIO, respectivamente), e armazenadas em ciclos de aquecimento-resfriamento. Nesta mesma base, foi incorporado o ativo na forma livre (CSAP). Logo após sua obtenção, as suspensões apresentaram teor de ativo iguais a 97,51% + 0,93 para NCAP, 80,68% + 1,25 para NEAP e 83,10% + 3,10 para NDAP, e demais parâmetros desejáveis para sistemas nanométricos. Contudo, no 30o dia de armazenamento, todas as características físico-químicas sofreram significativa alteração, sendo evidente a perda de ativo, o qual foi detectado somente apenas nas amostras de NCAP e NEAP acondicionadas sob refrigeração (24,42 % + 1,0 e 21,37 % + 1,27, respectivamente). Contrastando com estes resultados, a SMAP manteve o ativo estável e em concentrações efetivas durante 90 dias de armazenamento, revelando a fragilidade da estrutura do AP em presença de meio aquoso. Quanto às formulações de creme-gel, todas apresentaram parâmetros físico-químicos adequados para formulações de nanopartículas e pH levemente ácido, satisfatório para a estrutura do ativo na forma não-dissociada (menor que o valor de pKa do AP), aspecto homogêneo de ótimo sensorial. Para as mesmas obteve-se espalhabilidade adequada, considerando a função e local de ação, pretendidos. O reograma das formulações demonstrou haver caráter não-newtoniano e fluxo pseudoplástico, o qual é desejado em formulações farmacêuticas, pois a resistência inicial para a formulação semissólida fluir diminui, refletindo a facilidade de aplicação. Obteve-se a maior concentração de ativo para as amostras contendo o ativo nanoencapsulado, sugerindo a maior proteção inicial do ativo em presença do filme polimérico e do óleo de açaí. Contudo, ao final do período de 21 dias, verificou-se desestabilização das formulações contendo o ativo pela total liquefação das mesmas, não sendo possível a realização dos testes finais. As amostras de creme em base de silicone foram analisadas somente segundo o teor de ativo logo após a incorporação do liofilizado, o qual demonstrou uma perda inicial média de 30 % sob a quantificação anterior à liofilização, enquanto que para a amostra contendo o ativo livre, o teor inicial foi superior. Este resultado pode ser justificado possivelmente pela exposição prolongada à umidade e luz durante o processo de liofilização. Após os primeiros 7 dias de armazenamento em ES, o ensaio foi repetido, obtendo-se para o CSNCAPLIO uma média de 15 % + 2,03 de teor de AP, sendo que para o CSAP não foi possível a quantificação devido a total oxidação do ativo. Estes dados reafirmam a desestabilização do ativo frente ao calor, mesmo para formulação isenta de água. A partir dos resultados obtidos foi possível verificar a instabilidade do AP frente a condições de calor, luz e água. Contudo, tendo em vista sua potencialidade terapêutica considera-se relevante a continuidade desta pesquisa de forma a buscar maior estabilidade do palmitato de ascorbila mantendo-o viável para aplicação tópica. Sugere-se a incorporação a secagem das suspensões por nano-spray-drying e incorporação das mesmas em diferentes bases semissólidas, como emulsões, silicones e bases não-iônicas para estudo de estabilidade de longo prazo, buscando indícios que levam a conclusões definitivas sobre a estabilidade do produto.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-16T20:20:00Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AnaJuliaFigueiroDalcin.pdf: 1880693 bytes, checksum: 994407ff94e18668a6d303e7d72b7fd6 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-16T20:20:00Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AnaJuliaFigueiroDalcin.pdf: 1880693 bytes, checksum: 994407ff94e18668a6d303e7d72b7fd6 (MD5) Previous issue date: 2015-08-28 / Nosocomial infections associated with biofilm formation in urinary catheters are among the leading causes of complications due to high antimicrobial resistance. An alternative is Dihydromyricetin (DHM), a flavonoid compound extracted mainly from grossedentata Ampelopsis plant, a vine of southern China, where you been widely used as a kind of healthy tea by the population. DHM has demonstrated different pharmacological properties. Among them stands out strong antimicrobial activity to various microorganisms.Therefore, the DHM has low lipid solubility consequently low biodisponibility. The nanoencapsulation can contribute to the improvement of the characteristics of drugs, as increased apparent solubility, protection against toxicity, increased drug activity and stability, sustained release and protection from degradation have been reported. The aim of this study was to evaluate the feasibility of DHM encapsulation and evaluate the influence on antimicrobial and antibiofilm activities in front of urinary catheters with Pseudomonas aeruginosa strains. The analytical method was devoloped and validated to indicate the stability of DHM and to determinaton it in polymeric nanocapsules by high-performance liquid chromatography. The developed method proved to be linear, specific, precise, accurate and robust for determining of DHM in polymeric nanocapsules. The results of the stability indicative studies demonstrated greater stability of nanocapsules than compared with free DHM, suggesting a protective the degradation of the nanostructure. The physicochemical characterization and the stability study of formulations demonstrated to be appropriate with nanometer diameter, positive zeta potential, the quantification of DHM close to the theoretical content, spherical morphology and uniform distribution of particles. The best conditions for storage of the suspensions without losing its physical and chemical characteristics during the period of 90 days was under refrigeration. The results showed that antimicrobial activity of the compound in the free form eliminate the microbial population in 12 hours while the nanocapsules containing DHM took 24 hours to remove the microbial population, extending up to 96 hours in a sustained manner. The antibiofilm activity of the formulations resulted in the eradication of biofilms both in free DHM formulations as in nanocapsules of DHM during the analyzed periods. However, within 96 hours the results of the inhibition of biofilm by DHM nanocapsules were more effective compared with free DHM, 67% of eradicating biofilm population. Thus, the formulation of nanocapsules DHM may be employed in the eradication of biofilms urinary catheters, it may be used as an innovative strategy. / As infecções hospitalares associadas à formação de biofilmes em cateteres urinários estão entre as principais causas de complicações devido à alta resistência antimicrobiana. Uma alternativa é a Dihidromiricetina (DHM), um composto flavonóide extraído principalmente da planta Ampelopsis grossedentata, uma videira do Sul da China, a qual te sido amplamente utilizada como uma espécie de chá saudável pela população. DHM tem demonstrado diferentes propriedades farmacológicas. Dentre elas destaca-se forte atividade antimicrobiana a diferentes microrganismos. Porém a DHM, possui baixa solubilidade lipídica, consequentemente baixa biodisponibilidade. A nanoencapsulação pode contribuir para a melhora das características de fármacos, pois aumento da solubilidade aparente, proteção contra toxicidade, aumento da atividade farmacológica e estabilidade, liberação sustentada e proteção contra degradações têm sido relatada. O objetivo do presente estudo foi avaliar a viabilidade da encapsulação e verificar sua influência sobre atividade antimicrobiana e antibiofilme em cateteres urinários frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa. Foi desenvolvido e validado um método analítico indicativo de estabilidade para quantificação de DHM em nanocápsulas através de cromatografia líquida de alta eficiência. O método desenvolvido demonstrou-se linear, específico, preciso, exato e robusto para determinação de DHM em nanocápsulas poliméricas. Os resultados do estudo indicativo de estabilidade nas condições testadas demonstraram uma maior estabilidade da formulação de nanocápsulas de DHM quando comparada com DHM livre, sugerindo uma proteção da nanoestrutura frente às degradações. A caracterização físico-química e o estudo de estabilidade das formulações demonstraram-se adequadas com diâmetro nanométrico, potencial zeta positivo, teor próximo ao teórico, morfologia esférica e distribuição de partícula uniforme. A melhor condição para o armazenamento das suspensões sem perder suas características físico-químicas durante o período de 90 dias foi sob refrigeração. Os resultados da atividade antimicrobiana revelaram que o composto na forma livre eliminou a população microbiana em 12 horas enquanto as nanocápsulas contendo DHM levaram 24 horas para eliminar a população microbiana, estendendo-se até 96 horas de forma sustentada. A atividade antibiofilme das formulações resultou na erradicação dos biofilmes tanto nas formulações de DHM livre quanto nas nanocápsulas de DHM durante os períodos analisados. No entanto, em 96 horas os resultados da inibição do biofilme pelas nanocápsulas de DHM foram mais efetivos quando comparados com DHM livre, erradicando 67% da população do biofilme. Sendo assim, a formulação de nanocápsulas de DHM poderá ser empregada na erradicação de biofilmes em cateteres urinários, podendo ser utilizado como uma estratégia inovadora.

Made available in DSpace on 2014-08-20T13:32:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao_eduarda_schultze.pdf: 1903452 bytes, checksum: 1fd6d0e0478c9c31687ae8d7882532ea (MD5) Previous issue date: 2013-02-26 / Retinoid derivatives and analogs have been widely studied as antitumor agents due to their effects on cell proliferation and differentiation. Tretinoin (TT), also known as retinoic acid is a retinoid derivative that has been used as an adjuvant in the treatment of acute promyelocytic leukemia with excellent rates of remission. This compound has antiproliferative activity in various tumor types. However, non small cell lung cancer in general exhibit strong resistance to the effects of TT, which may be related to the deficiency in the cellular up-take of TT in that cell type. A strategy to enhance the antiproliferative activity of TT is to increase the cellular internalization of the compound through carriers such as liposomes or other vesicles or nanospheres or nanocapsules. Here we evaluated TT lipid-core nanocapsules (TT-LCNC) for their power to inhibit growth, induce apoptosis and interfere with the cell cycle of lung adenocarcinoma, A549 cell line, which is resistant to treatment with TT. The results showed that TT-LCNC was able to overcome the cellular resistance to treatment with TT, reducing cell viability and inducing apoptosis, upregulation of P21 and cell cycle arrest in G1 phase. / Derivados e análogos retinóides têm sido largamente estudados como agentes antitumorais devido a seus efeitos sobre a proliferação e diferenciação celular. Tretinoína (TT), também conhecida como ácido retinóico é um derivado retinóide que tem sido usado como adjuvante no tratamento de leucemia promielocítica aguda com excelentes índices de remissão da doença. Este composto exerce atividade antiproliferativa em diversos tipos de tumores. Entretanto, células de adenocarcinoma de pulmão humano em geral exibem uma forte resistência aos efeitos da tretinoína, a qual pode estar relacionada com a deficiência na internalização celular de tretinoína nesse tipo de célula. Uma estratégia para aumentar a atividade antiproliferativa de tretinoína é aumentar a captação celular do composto através de carreadores como lipossomas ou outras vesículas como nanocápsulas ou nanoesferas. Neste trabalho nanocápsulas de núcleo lipídico contendo tretinoína (TT-LCNC) foram avaliadas quanto ao seu potencial de inibir o crescimento, induzir a apoptose e interferir com o ciclo celular de células de adenocarcinoma de pulmão, linhagem A549, resistentes ao tratamento com TT livre. Os resultados demonstraram que TT-LCNC foi capaz de superar a resistência celular ao tratamento com TT, reduzindo a viabilidade celular e induzindo apoptose, superexpressão de P21 e parada do ciclo celular em G1.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The association of haloperidol (HP) with polymeric nanocapsules causes a significant improve in therapeutic efficacy prolongs the drug time of action and reduces motor side effects in rats. However, in view of the HP toxicity on organs such as liver and kidney and besides due the lack of knowledge about the toxicity of polymeric nanocapsules, the objective of this study was to evaluate the effects of formulation containing haloperidol-loaded lipid-core nanocapsules on biochemical parameters and oxidative stress (OS) markers in the same tissues, besides DNA damage in blood. For this study, 28 rats were divided in four groups (n = 7) and treated with aqueous solution containing 5% polysorbate 80 (v/v) (C group), free haloperidol suspension (FH group), blank nanocapsules suspension (B-Nc group) and haloperidol-loaded lipid-core nanocapsules suspension (H-Nc group). All suspensions were administered in the animals (0,5 mg/kg-ip) once a day, for 28 days. The results showed that a subchronic treatment with FH increased oxidative damage evidenced by the elevation in lipid peroxidation levels and diminution in antioxidant defenses like vitamin C and superoxide dismutase enzyme, decreased cell integrity and increased plasma levels of AST and ALT enzymes. FH also caused damage to kidney, but to a lesser extent, and caused damage to blood DNA. On the other hand, rats treated with H-Nc did not present these alterations. Through this comparative study was possible evidence that H-Nc did not show subchronic toxicity in liver and kidney of animals, preserving these tissues from oxidative damage and loss of cell integrity, which were observed in animals treated with free drug. / A associação de haloperidol (HP) a nanocápsulas poliméricas proporciona uma significante melhora na eficácia terapêutica, prolonga o tempo de ação e reduz efeitos adversos motores em ratos. No entanto, tendo em vista a toxicidade do HP sobre órgãos como fígado e rim e o pouco conhecimento sobre a toxicidade das nanocápsulas poliméricas, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da formulação contendo haloperidol nanoencapsulado sobre parâmetros bioquímicos e marcadores de estresse oxidativo (EO) nestes mesmos tecidos, além do dano no DNA no sangue. Para este estudo, 28 ratos foram separados em quatro grupos experimentais (n=7) e tratados com solução aquosa contendo 5% polissorbato 80 (v/v) (grupo C), suspensão de haloperidol livre (grupo FH), suspensão de nanocápsulas branca (grupo B-Nc) e suspensão de haloperidol nanoencapsulado (grupo H-Nc). Todas as suspensões foram administradas aos animais (0,5 mg/kg-ip) uma vez por dia, durante 28 dias. Os resultados mostraram que o tratamento subcrônico com FH causou danos no fígado, evidenciado pelo aumento nos níveis de peroxidação lipídica e diminuição das defesas antioxidantes como vitamina C e superóxido dismutase, diminuição na integridade celular e aumento nos níveis plasmáticos das enzimas AST e ALT. O FH também causou danos no rim, mas em menor extensão, e causou danos ao DNA sanguíneo. Por outro lado, ratos tratados com H-Nc não apresentaram estas alterações. A partir deste estudo comparativo foi possível evidenciar que o haloperidol nanoencapsulado (H-Nc) não causou toxicidade subcrônica hepática e renal aos animais, preservando estes tecidos dos danos oxidativos e da perda da integridade celular, os quais foram observados nos animais tratados com o fármaco livre.

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, multisystem inflammatory disease characterized by symmetric and erosive synovitis. The purinergic signaling system plays an important role in the modulation of inflammatory and immune responses through extracellular biomolecules as nucleotides adenine and its adenosine nucleoside derivative, whose extracellular concentrations are controlled by ectoenzymes action as ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase (E-NTPDase) and ecto-adenosine deaminase (E-ADA) present on the surface of various cells. The deficiency of vitamin D, a hormone known to play an important role in calcium homeostasis, has been related the several autoimmune diseases, including RA. This fact is due to its immunomodulatory role, where it inhibits the proliferation of T lymphocytes, especially Th1 lymphocytes as well as in the production and action of cytokines. Due to high doses of vitamin D can lead to hypercalcemia and intoxication it was tested the use of a nanoencapsulation system able to release in a controlled and sustainable manner, a reduced dose on site of action. Based on these principles, the effect of vitamin D3 free and nanoencapsulated was evaluated in the score for arthritis, thermal hyperalgesia and paw edema as well as histological analyzes and in the activity of the E-NTPDase and E-ADA enzyme lymphocytes from animals with arthritis induced by complete Freud‟s adjuvant (CFA). Hematological and biochemical parameters, including serum concentrations of vitamin D, were determined. Adult Wistar rats were divided into ten groups: I: control (CN); II: adjuvant-induced arthritis (AR); III: control vehicle (CV); IV: AR+V; V: vitamin D3 free at a dose of 120 IU/day (VD3); VI: AR+VD3 (120 IU/day); VII: control of white formulation (CF); VIII: AR+F; IX: vitamin D3 lipid-core nanocapsules formulation at a dose of 15.84 IU/day (LNC-D3) and X: AR+LNC-D3 (15.84 IU/day). The initiation of treatment was 15 days after the induction of arthritis in a period of 15 days. The results of this study demonstrated that VD3 was able to reduce arthritis score, thermal hyperalgesia and paw edema in rats with AR. At the same time, treatment with LNC-D3 only reduced thermal hyperalgesia and paw edema. The histological analyzes showed that both formulations were able to reduce inflammatory changes induced by CFA. The levels AST showed an increased in the CN group compared to the others. In the group treated with VD3 it was observed an increase in the levels of 25 (OH)D. The activity of the E-NTPDase in lymphocytes from rats that developed AR was higher in comparison with the control group, whereas the activity of E-ADA was lower. This effect was reversed after 15 days of treatment with VD3 and LNC-D3. In addition, both vitamin D3 formulations did not alter the activity of E-NTPDase and E-ADA enzymes in healthy animals. Data from this study indicate that vitamin D3, either in free or nanoencapsulated forms, seems to contribute mitigating the inflammatory process induced by CFA, possibly by modulating the activities of ectonucleotidases, can be used, after further studies, as a complementary therapeutic agent for the treatment of rheumatoid arthritis. / A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica, multissistêmica, caracterizada por sinovite simétrica e erosiva. O sistema de sinalização purinérgica desempenha um papel importante na modulação das respostas inflamatórias e imunes, através de biomoléculas extracelulares, como os nucleotídeos de adenina e seu derivado nucleosídeo adenosina, cujas concentrações extracelulares são controladas por ação de ectoenzimas, como ecto-nucleosídeo trifosfato difosfoidrolase (E-NTPDase) e ecto-adenosina desaminase (E-ADA) presentes na superfície de diversas células. A deficiência da vitamina D, um hormônio conhecido por desempenhar importante papel na homeostase do cálcio, vem sendo relacionada a diversas doenças autoimunes, entre elas a AR. Este fato deve-se a seu papel imunomodulador, onde atua na inibição da proliferação de linfócitos T, especialmente linfócitos Th1, bem como na produção e na ação de citocinas. Como altas doses podem levar à hipercalcemia e à intoxicação, foi testada a utilização de um sistema de nanoencapsulação capaz de liberar, de forma controlada e sustentada, uma dose reduzida no local de ação. Com base nestes princípios, foi avaliado o efeito da vitamina D3 livre e nanoencapsulada no escore de artrite, na hiperalgesia termal e no edema de pata, bem como em análises histológicas e na atividade das enzimas E-NTPDases e E-ADA de linfócitos de animais com artrite induzida por adjuvante Completo de Freund (CFA). Parâmetros hematológicos e bioquímicos, entre eles a concentração sérica de vitamina D, foram determinados. Ratas adultas Wistar foram divididas em dez grupos: I: controle (CN); II: artrite (AR); III: controle veículo (CV); IV: AR+V; V: vitamina D3 livre na dose de 120 UI/dia (VD3); VI: AR+VD3 (120 UI/dia); VII: controle da formulação branca (CF); VIII: AR+F; IX: vitamina D3 nanoencapsulada na dose de 15,84 UI/dia (LNC-D3) e X: AR+LNC-D3 (15,84 UI/dia). O início do tratamento foi após 15 dias da indução da artrite, em um período de 15 dias. Os resultados do presente estudo demonstraram que VD3 foi capaz de reduzir escore de artrite, hiperalgesia térmica e edema da pata em ratos com AR. Ao mesmo tempo, o tratamento com LNC-D3 reduziu apenas a hiperalgesia térmica e o edema da pata. As análises histológicas mostraram que ambas as formulações foram capazes de reduzir as alterações inflamatórias induzidas por CFA. Os níveis de AST apresentaram um aumento no grupo AR em comparação com os demais. No grupo tratado com a VD3 observou-se um aumento nos níveis de 25(OH)D. A atividade da E-NTPDase em linfócitos de ratos que desenvolveram AR foi maior em comparação ao grupo controle, ao passo que a atividade da E-ADA foi menor. Este efeito foi revertido após 15 dias de tratamento com VD3 e LNC-D3. Além disso, ambas as formulações de vitamina D3 não alteraram a atividade das enzimas E-NTPDase e E-ADA em animais saudáveis. Os dados do presente estudo apontam que a vitamina D3, tanto na forma livre quanto nanoencapsulada, parece contribuir amenizando o processo inflamatório induzido pelo CFA, possivelmente por modular as atividades das ectonucleotidases, podendo após estudos adicionais ser utilizada como um agente terapêutico complementar para o tratamento da artrite reumatoide.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This study aimed to obtain semisolids formulations and lipid core nanocapsules containing borage oil associated or not with betamethasone dipropionate, for their application in the treatment of atopic dermatitis. A gel-cream containing borage oil was prepared and presented satisfactory results for performed tests (pH, spreadability and viscosity suitable for topical application). The in vivo assay showed topical anti-inflammatory action of the oil in rats. Additionally, nanocapsule suspensions containing borage oil and betamethasone dipropionate were prepared by interfacial deposition of preformed polymer method and were characterized. The colloidal suspensions, showed a slightly acid pH (6.0-6.2), nanosized particles (180-210 nm), with a low polydispersity index (<0.1), negative zeta potential (-9 to -16 mV), betamethasone content was close to theoretical and encapsulation efficiency of approximately 100%. After 15 days of storage at room temperature, only zeta potential. Photodegradation study of of betamethasone dipropionate using UVC light was performed. It was observed a protection against photodegradation conferred by the nanostructured drug delivery systems. The in vitro release study of betamethasone dipropionate from nanocapsule suspensions demonstrated the ability of nanostructures to decrease the drug release. These nanostructures were incorporated into hydrogels (Carbopol® Ultrez and Cellosize®). The hydrogels were evaluated and showed acidic pH, nanosized particle, betamethasone content near to theoretical (0.5 mg / g) and pseudoplastic behavior (Herschel-Bulkley model). In vitro release study of betamethasone dipropionate from the hydrogels demonstrated a reduced release of the drug in the different analysis times, as compared with hydrogels containing the non-associated drug. The in vivo anti-inflammatory assay showed the anti-inflammatory activity of the hydrogels containing the nanostructures, which can demonstrate the drug and the oil activity when combined with polymeric nanocapsules. / Esse trabalho buscou obter formulações semissólidas e nanocápsulas de núcleo lipídico contendo o óleo de borragem associado ou não ao dipropionato de betametasona, visando sua aplicação no tratamento da dermatite atópica. Uma formulação semissólida do tipo creme-gel contendo o óleo de borragem foi preparada e apresentou resultados satisfatórios para os testes empregados (pH, espalhabilidade e viscosidade adequadas para aplicação tópica). O ensaio in vivo realizado em ratos Wistar evidenciou a ação anti-inflamatória tópica do óleo. Adicionalmente, suspensões de nanocápsulas foram preparadas pelo método de deposição interfacial de polímero pré-formado, contendo o óleo de borragem e dipropionato de betametasona, as quais foram caracterizadas em relação ao tamanho médio de partículas, índice de polidispersão (PdI), potencial zeta, microscopia de transmissão eletrônica, pH, teor de fármaco e eficiência de encapsulamento. As formulações apresentaram pH levemente ácido (6,0-6,2), partículas de tamanho nanométrico (180-210 nm), baixo índice de polidispersão (< 0,1), potencial zeta negativo (-9 a -16 mV), teor de betametasona próximo ao teórico e eficiência de encapsulamento de, aproximadamente, 100%. No período de 15 dias de armazenamento, a temperatura ambiente, apenas o potencial zeta. O estudo de fotodegradação do dipropionato de betametasona frente à luz UVC foi realizado e evidenciou a relevância dos sistemas nanoestruturados na proteção do fármaco. O estudo de liberação in vitro a partir das suspensões demonstrou a capacidade das nanocápsulas em reduzir a liberação do fármaco. As nanoestruturas foram incorporadas em hidrogéis (Carbopol® Ultrez e Cellosize®), os quais foram avaliados quanto ao pH, tamanho de partículas, espalhabilidade, propriedades reológicas e teor de fármaco. Os hidrogéis apresentaram pH ácido, tamanho de partícula nanométrico, teor de betametasona próximo ao teórico (0,5 mg/g) e comportamento pseudoplástico (modelo Herschel-Bulkley). No estudo de liberação in vitro do dipropionato de betametasona a partir dos hidrogéis verificou-se uma liberação menor do fármaco nos diferentes tempos de análise em comparação com os hidrogéis contendo o fármaco não associado. O ensaio in vivo para avaliar a atividade anti-inflamatória dos hidrogéis contendo as nanoestruturas foi também realizado, sendo possível comprovar a atividade do fármaco e do óleo quando associados à nanocápsulas poliméricas.

Orientador: Liliane Maria Ferrareso Lona / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Química / Made available in DSpace on 2018-08-27T17:40:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bigon_JoicePalma_M.pdf: 3554482 bytes, checksum: 613d2feb1ca89033c773d6e4555ce420 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O estudo das nanocápsulas poliméricas tem crescido significativamente nas últimas décadas em diversas áreas, pois estas permitem a encapsulação de materiais com diferentes princípios ativos, contribuindo com uma ampla variedade de funções que vão desde a liberação controlada de medicamentos e perfumes até a melhora na retenção de pigmentos de tintas para impressão. Uma das técnicas que tem sido utilizada para a síntese das nanocápsulas poliméricas é a polimerização em miniemulsão, que apresenta como uma de suas vantagens a praticidade de se poder utilizar um iniciador organossolúvel ou hidrossolúvel, bem como obter as nanocápsulas poliméricas com um alto grau de eficiência em apenas uma única etapa. Além disso, a polimerização em miniemulsão é conduzida em água, sendo um importante fator quando relacionado ao aspecto ambiental. Entretanto, para se obter uma polimerização em miniemulsão estável, é necessária a adição de um coestabilizador. Muitos artigos na literatura apresentam o hexadecano como um coestabilizador eficiente, uma vez que ele apresenta baixa massa molar e é insolúvel em água. Entretanto, a aplicabilidade das nanocápsulas pode ser aumentada quando materiais biodegradáveis e biocompatíveis são usados. Por isso, neste trabalho foi proposto o estudo de três óleos vegetais (coco, argan e jojoba) como novos coestabilizadores para reações de polimerização em miniemulsão. O óleo de coco é constituído principalmente de ácido láurico, e possui propriedades anti-inflamatórias. O óleo de jojoba é formado principalmente de ésteres, e assim como o óleo de coco, possui propriedades anti-inflamatórias, entre outras. Já o óleo de argan é constituiído principalmente de ácido oleico e linoleico, e possui propriedades muito benéficas para a pele e cabelo. Para as reações de polimerizaçãoem miniemulsão, foi utilizado o iniciador organossolúvel 2,2¿-azobis-isobutironitrila, o monômero metacrilato de metila e o lauril sulfato de sódio como surfactante. Diferentemente da literatura estudada, a polimerização foi realizada em reator tanque agitado de 1 litro de capacidade, e foram estudados os efeitos dos óleos vegetais como coestabilizador na polimerização em miniemulsão de metacrilato de metila. Além disso, foi estudada a distribuição da massa molar, a cinética da reação, a temperatura de transição vítrea bem como o tamanho médio das nanocápsulas poliméricas. A partir dos resultados obtidos, concluiu-se que todos os óleos vegetais atuam como eficientes coestabilizadores, prevenindo o sistema da degradação difusional e da coalescência das gotas / Abstract: The study of polymeric nanocapsules has grown significantly in recent decades in many areas, as they enable the encapsulation of materials with different active ingredients, contributing to a wide variety of functions ranging from the controlled release of drugs and perfumes to the improvement in retention paint pigments for printing. One of the techniques that has been used for the synthesis of polymeric nanocapsules is the miniemulsion polymerization, presenting as one of its advantages the convenience of being able to use either a water or oil soluble initiator, and to obtain the nanocapsules with a high efficiency degree in only one step. Furthermore, miniemulsion polymerization is conducted in water, being an important factor when relating to the environmental aspect. However, to obtain a stable miniemulsion polymerization, adding a co-stabilizer is required. Many articles in the literature cited hexadecane as an efficient co-stabilizer, since it presents low molar mass and it is insoluble in water. However, the applicability of the nanocapsules can be increased when biodegradable and biocompatible materials are used. Therefore, this study proposed the study of three vegetable oils (coconut, argan and jojoba) as new co-stabilizers for polymerization miniemulsion reactions. The coconut oil is composed primarily of lauric acid, and it has anti-inflammatory properties. Jojoba oil is composed primarily of esters, and as coconut oil, presents anti-inflammatory properties, among others. Argan oil is composed mainly of oleic and linoleic acid and it has very beneficial properties for skin and hair. For miniemulsion polymerization reactions, it was used the oil soluble initiator 2¿2-azobisisobutyronitrile, the monomer methyl methacrylate and sodium lauryl sulfate as surfactant. Different from other studies, the polymerization was conducted in stirred tank reactor of 1 liter of capacity, and the effect of the vegetable oils acting as co-stabilizer in the methyl methacrylate miniemulsion polymerization was studied. In addition, the molar mass distribution, the kinetics of the reaction, the glass transition temperature and the average size of the polymeric nanocapsules were studied. It was concluded that the vegetable oils act in the stability of the miniemulsion polymerization, preventing the system from diffusion of monomers and coalescence / Mestrado / Desenvolvimento de Processos Químicos / Mestra em Engenharia Química

Les bactéries multirésistantes (BMR) représentent un véritable problème de santé publique. Les antibiotiques conventionnels commencent à devenir inefficaces et des bactéries qu’à une époque étaient contrôlées, commencent à devenir de plus en plus pathogènes. L’utilisation des actifs dérivant des plantes comme certains composants issus des huiles essentielles ont déjà démontré une action bactérienne contre plusieurs bactéries dites résistantes. Pour l’administration de ces actifs, à nature lipophile, nous les avons encapsulés à l’intérieur des nanocapsules au cœur lipidique (NCL) grâce à une modification de la méthode d’inversion de phase développé dans le laboratoire Inserm U1066 au début des années 2000. Le but de cette thèse est de trouver une association avec des antibiotiques qui puisse s’avérer synergique contre des BMR. Nous avons obtenu une synergie sur plusieurs souches bactériennes avec un mélange avec trois actifs différents : l’eugénol, le carvacrol et le cinnamaldéhyde et la doxycycline (antibiotique bactériostatique de la famille des tetracyclines). Cette synergie a été également testée in vivo sur un modèle pneumopatique de souris avec des résultats qui semblent en concordance avec les résultats in vitro. Nous nous sommes servis des méthodes physico-chimiques comme l’angle de contact ou la mobilité électrophorétique, dans le but d’étudier les interactions entre les NCL et les bactéries. Les résultats obtenus semblent indiquer que les NCL recouvrent la surface de la bactérie et libèrent leurs actifs, néanmoins nous n’écartons pas l’hypothèse qu’une certaine quantité des NCL puisse aussi pénétrer la bactérie. / Multiresistant bacteria (MRB) present today a public health problem. Some antibiotics are ineffective and bacteria formerly controlled, begin to become more and more pathogenic. The use of drugs derived from plants as some components from essential oils have demonstrated a bactericidal effect against resistant bacteria.For the administration of these lipophilic drugs, they have been encapsulated in the core of lipidnanocapsules (LNC), formulated via the phase inversion method. This method was developed in the laboratory Inserm U1066 in the early 2000s.The aim of this thesis is to find a combination with an antibiotic that prove to be synergistic against MRB. We have found a synergistic effect with the combination of doxycycline (bacteriostatic antibiotic of the tetracycline class) and the LNC of a mixture of three aromatic components of essential oils (eugenol,carvacrol and cinnamaldehyde). This synergy was also tested in vivo in a pneumopathicmice model with interesting results which appear consistent with in vitro results.The interactions between LNC and bacteria were studied using physicochemical method as electrophoretic mobility and contact angle measurement. Obtained results suggest that LNC cover the surface of the bacteria and release the aromatic components. These results are also observed by confocal microscopy. Nevertheless, we also accept the hypothesis that, a certain amount of LNC can cross the bacteria.

A prospect in utilizing thermal energy in development of energy systems is by the useof phase change materials (PCMs). PCMs are materials that can store and releaseenergy during phase changes, e.g. from solid to liquid. By-products from the woodand pulping industry could be of interest in this area, in part to add value to theby-products, enhance the yield of the raw product of wood and become less dependenton fossil based fuels. Capsules of lignin and tall oil pitch/tall oil fatty acids weresuccessfully produced with a straightforward coprecipitation method. The solventused was acetone and the antisolvent was distilled water. Dynamic light scatteringanalysis showed average particle diameters of 300 to 500 nm and fairly lowpolydispersity, between 0.2 to 0.3, indicating spherical particles. Scanning electronmicroscopy confirmed particle size and the formation of capsules with shell thicknessless than 100 nm. The particle dispersions showed sufficiently high zeta potential tomaintain a stable colloidal system. Thermal analysis confirmed stability in atemperature range of at least -40 °C to +50 °C, and resistance to decomposition at leastup to around 200 °C. There were also indications of enhanced thermal stability of talloil pitch due to encapsulation. A desired feature for a phase change material is theability to keep a constant temperature during phase change. Regarding using thesynthesized material as phase change material, the results show that the temperaturerange in which phase change, such as melting, occurs is too broad. Latent heat of fusionof 4.7 J/g for the material is also very low compared with commercial phase changematerials. Further studies in modifying the system to impact melting point andenhancement of latent heat is needed if the material should be applicable as an efficientand competitive phase change material.