Proefschrift--Universiteit Leiden, 2003. / Notes bibliogr. en fin de chap.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 88-93 [71 réf.].

La narcolepsie avec cataplexie est un trouble du sommeil rare et handicapant. Cette affection est induite par la destruction spécifique des neurones produisant l'orexine et localisés dans l'hypothalamus latéral. Cette pathologie est associée à des facteurs génétiques, environnementaux et biologiques, qui pointent vers une origine auto-immune. Par ailleurs, en 2009, la campagne de vaccination contre le virus grippal H1N1, utilisant le vaccin Pandemrix(r), a aboutit à une augmentation drastique du nombre de cas de narcolepsie en Europe. Les modèles animaux actuels de narcolepsie ne permettent pas l'étude de l'étiologie de cette affection. Notre objectif était donc de générer un modèle murin, permettant l'étude de la physiopathologie de la narcolepsie, ainsi que des mécanismes auto-immuns qui peuvent mener à la perte des neurones à orexine. Dans un premier temps, nous avons développé une souche de souris (Orex-HA), exprimant l'hémagglutinine (HA) du virus influenza, au sein des neurones à orexine. Ensuite, nous avons injecté des lymphocytes CD4 Th1, ainsi que des lymphocytes T CD8 cytotoxiques spécifiques de HA chez ces animaux et des souris non transgéniques, afin d'analyser leur capacité à créer de l'inflammation, au sein de l'hypothalamus. De façon intéressante, nous avons remarqué que, si les deux populations migrent au sein de la zone des neurones à orexine, seuls les lymphocytes T cytotoxiques sont capables d'induire une perte des neurones à orexine uniquement chez les souris Orex-HA. Cette destruction d'environs 70% des neurones aboutit à des signes électrophysiologiques et comportementaux proches des ceux observés dans la narcolepsie humaine. Dans un deuxième temps, pour tester l'impact de la vaccination, nous avons transféré des lymphocytes T CD4 et/ou CD8, naïfs spécifiques de HA, chez les souris Orex-HA et non transgéniques, avant de les immuniser avec le vaccin Pandemrix(r). La vaccination par Pandemrix(r) induit alors la différentiation des lymphocytes T CD4 et CD8 en sous-types inflammatoires chez les souris sauvages ou Orex-HA. Par contre, seul le transfert de lymphocytes T CD4 ou de la combinaison de lymphocytes T CD4 et CD8, aboutit à un infiltrat hypothalamique chez les animaux transgéniques. De manière intéressante, les lymphocytes T CD8 représentent la majorité des lymphocytes T, infiltrant le système nerveux central. Ces résultats indiquent que les lymphocytes T, sont à même d'induire une destruction des neurones à orexine de façon antigène dépendante. De façon cohérente, si l'on considère l'association de la narcolepsie avec un variant du locus HLA de classe II, les lymphocytes T CD4 semblent jouer un rôle clé dans l'initiation de la pathologie. Cependant dans notre modèle, les lymphocytes T CD8 sont les effecteurs finaux d'une destruction au sein de l'hypothalamus. Ces résultats encouragent à poursuivre l'investigation des processus auto-immuns à l'œuvre dans la narcolepsie, afin de proposer des immunothérapies aux patients. / Narcolepsy with cataplexy is a rare and severe sleep disorder caused by the selective destruction of hypothalamic neurons secreting orexin. This disease has been associated with genetic, environmental and biological factors pointing to an autoimmune origin. Furthermore, in 2009, the pandemic H1N1 influenza vaccination campaign using Pandemrix(r)(GlaxoSmith Kline Vaccine) led to a marked increase of narcoleptic cases in Europe. Current animals models of narcolepsy do not allow studying the etiology of this disorder. Our goal was to develop a mouse model in order to study pathophysiology of narcolepsy including the immune mechanisms in response to vaccination leading to orexin neuron loss. We have generated mice (called Orex-HA) expressing influenza virus hemagglutinin (HA) in the orexin neuron. First, we have injected either CD4 Th1 cells or CD8 cytotoxic T lymphocytes in Orex-HA mice and controls, in order to analyze their ability to create hypothalamic inflammation. Interestingly, whereas both subsets were able to create local inflammation within the hypothalamus, only cytotoxic T lymphocytes were able to induce orexin neuron loss. This destruction, of about 70% of orexin neurons in Orex-HA, led to development of both electrophysiological and behavioral manifestations reminiscent of human narcolepsy. To test the impact of vaccination on development of narcolepsy, we transferred naive HA-specific CD4 and/or CD8 T cells into Orex-HA recipients before immunizing with Pandemrix(r). The vaccination with Pandemrix(r) induced pro-inflammatory differentiation of both CD4 and CD8 T cells in Wild Type (WT) and Orex-HA animals. However, only the transfer of CD4 or combination of CD4 and CD8 T cells led to hypothalamic inflammation in transgenic animals. Interestingly, CD8 T cells were the main population of T lymphocytes infiltrating the brain. Collectively, these findings demonstrate that T cells can mediate the destruction of orexin neurons. Consistent with the outstanding genetic association of narcolepsy with a specific class II HLA variant, CD4 T cells are likely to play a major role in enhancing the pathogenic autoimmune response in periphery. However, CD8 T cells appeared as the final effector of neuronal destruction in the central nervous system. These results incite to continue to study in depth the autoimmune origin of this disorder in order to propose immunoactive treatment to narcoleptic patients.

La narcolepsie, une maladie neurologique rare débute dans 50% des cas avant l'âge adulte, est caractérisée par la somnolence diurne excessive, cataplexie, la paralysie du sommeil et les hallucinations hypnagogiques. Ces manifestations affectent les aspects psychologiques, sociaux et scolaires des enfants. Sa physiopathologie est décrite par la perte de neurones à hypocrétine dans l'hypothalamus postérieur, probablement dû d'une attaque auto-immune, ainsi que par les systèmes à histamine. Au contraire de la narcolepsie adulte, les études pédiatriques ne sont pas nombreuses et peuvent être la lumière pour la compréhension de sa pathogenèse et de son évolution. L'objectif principal de la thèse est de caractériser la maladie et sa prise en charge dans population pédiatrique. Nous avons utilisé des bases de données clinique, anthropométriques, électrophysiologiques et pharmacologiques des enfants, adolescents et adultes narcoleptiques suivis dans les cinq Centres de Référence Nationale de Narcolepsie et d'Hypersomnie. Nous avons montré que la narcolepsie chez l'enfant peuvent avoir différents phénotypes, tels de da prise de poids rapide, de l'obésité, du TDAH, de la dépression, des allergies et autres, ainsi que les caractéristiques de la narcolepsie plus sévères que la population adulte, principalement l'obésité et le TDAH. Nous décrivons nos expériences du traitement et par le Pitolisant dans la narcolepsie. En conclusion, il existe un aspect distinctif de la narcolepsie adulte et pédiatrique (obésité et symptômes du TDAH plus sévères). L'obésité affecte environ 60% des enfants narcoleptiques, la plupart chez les jeunes au début de la maladie, et a un impact néfaste sur la qualité du sommeil et l'absentéisme scolaires. Le Pitolisant ont été efficace pour traiter la somnolence avec des améliorations sur la cataplexie, et bien que ont présenté un bon rapport risques/bénéfices / Narcolepsy is a rare neurological disease and it starts, in 50% of cases, before adulthood. It is characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy, sleep paralysis and hypnologic hallucinations, events that affect the psychological, social and school children. This pathophysiology is described by the loss of neurons in the posterior hypothalamus hypocretin, probably due to an autoimmune attack, and by histamine systems. Instead of narcolepsy adult, pediatric studies aren’t numerous and can be a light to the understanding of this pathogenesis and her evolution. The main objective of the thesis is to characterize the disease and her treatment in pediatric population. This rechearch used clinical databases, anthropometric, electrophysiological and pharmacological in children’s, adolescents and adults, with narcolepsy followed within five Centers National Reference Narcolepsy and hypersomnia. The results have shown that narcolepsy in children may have different phenotypes (rapid weight gain, obesity, ADHD, depression, allergies and others) and It can be most severe than adult population, principality obesity and ADHD. The thesis describes our experience of treatment and the utilization of pitolisant in narcolepsy (effective for treating sleepiness with improvements on cataplexy, has been presented a good risk/benefit ratio). In conclusion, there is a distinctive aspect of adult and pediatric narcolepsy (obesity and symptoms of more severe ADHD, in the way that obesity affects about 60% of narcoleptic children, most youth early in the disease, and has a negative impact on sleep quality and school absenteeism

Introduction : La narcolepsie et l'hypersomnie idiopathique sont des troubles d'hypersomnie centrale peu compris, caractérisés par une somnolence diurne excessive causant des perturbations majeures au niveau du fonctionnement diurne et de la qualité de vie. Bien que certains aspects cliniques soient propres à chaque condition, plusieurs caractéristiques se chevauchent et ces dernières demeurent très difficile à diagnostiquer adéquatement. Le manque de distinction entre les troubles d'hypersomnolence centrale est extrêmement problématique, limitant la compréhension des mécanismes physiopathologiques sous- jacents. Objectif : À l'aide de la morphométrie cérébrale, l'objectif de l'étude est d'établir des différences anatomiques (c.-à-d., épaisseur corticale, volume sous-cortical) entre la narcolepsie avec cataplexie (NT1), la narcolepsie sans cataplexie (NT2), l'hypersomnie idiopathique (HI) et des participants en santé contrôles dans diverses régions du cerveau qui sont fonctionnellement liées au sommeil et au maintien de l'éveil. Méthodes : Une séquence d’acquisition d’images IRM anatomiques pondérées en T1 fut acquise sur 15 patients NT1, 15 NT2, 15 HI et 15 participants contrôles en santé (n = 60). Les images anatomiques furent traitées avec la suite logicielle FreeSurfer (FreeSurfer version 6.0.1) afin d'obtenir des mesures d'épaisseur corticale et de volume sous-cortical. Les mesures morphométriques obtenus pour différentes régions furent comparées entre les groupes par ANOVAs, ajustées pour l'âge. Résultats : Les résultats ont démontré une réduction volumétrique de la matière grise dans plusieurs structures sous-corticales associées au sommeil et au maintien de l'éveil dont l'hypothalamus et l'amygdale pour les patients NT1 et les patients NT2, comparés aux participants contrôles en santé. Les patients HI quant à eux n'ont pas démontré de différence volumétrique au niveau de l'hypothalamus comparativement aux participants contrôles, mais plutôt une diminution du volume de l'amygdale et du noyau accumbens, des structures associées à un réseau fonctionnel modulant la vigilance. Aucune différence significative d'épaisseur corticale n'a été retrouvée entre les groupes. Conclusion : Les résultats montrent des changements neuroanatomiques distincts entre les patients NT1 et HI, suggérant des mécanismes physiopathologiques différents et soulignent le phénotype hétérogène des patients NT2. / Introduction : Narcolepsy and idiopathic hypersomnia are poorly understood central disorders of hypersomnolence characterized by excessive daytime sleepiness leading to severe daytime disturbances and poor quality of life. Although some clinical features are specific to each condition, many characteristics overlap, and a reliable diagnosis remains difficult to achieve. The lack of clinical distinction between central disorders of hypersomnolence is extremely problematic and hinders the understanding of their underlying pathophysiological mechanisms. Objective : Using brain morphometry, the objective of this study is to establish anatomical differences (i.e., cortical thickness and subcortical volume) between narcolepsy with cataplexy (NT1), narcolepsy without cataplexy (NT2), idiopathic hypersomnia (HI) and healthy controls in brain regions involved in the modulation of sleep and wakefulness. Methods : T1-weighted MRI sequences were acquired in 15 NT1 patients, 15 NT2, 15 HI and 15 healthy controls (n = 60). Anatomical images were preprocessed using the FreeSurfer software package (FreeSurfer version 6.0.1) to obtain measures of cortical thickness and subcortical volume. Group differences in brain morphometric measurements acquired for different brain regions were analyzed using ANOVAs, adjusted for age. Results : Results displayed reduced gray matter volume in subcortical structures associated with the modulation of sleep and wakefulness, including the hypothalamus and the amygdala in NT1 and NT2 patients, compared to healthy controls. On the other hand, HI patients did not show volume changes in the hypothalamus compared to healthy controls, but instead showed a volume reduction of the amygdala and the nucleus accumbens, both structures associated with a functional network involved in the modulation of alertness. No significant group difference in cortical thickness was found. Conclusion : These results show distinct neuroanatomical changes between NT1 patients and HI patients, suggesting separate pathophysiological mechanisms and underline the heterogeneous phenotype of NT2 patients.

Introduction : Les analyses de connectivité cérébrale dans les trois troubles majeurs d'hypersomnolence centrale, la narcolepsie de type I (NT1), de type II (NT2) et de l’hypersomnie idiopathique (HI) sont rares dans la littérature. Les études de connectivité structurelle indiquent comment les réseaux de fibres de matière blanche sont organisés et affectés dans le cas de patients atteints de troubles du système nerveux central. L’objectif principal de cette étude est d’observer si la connectivité structurelle est affectée dans la NT1, NT2 et l’HI comparativement à des sujets sains. Une diminution dans les mesures de connectivité globale dans les troubles d’hypersomnolence centrale et leur association à la sévérité des symptômes comme la somnolence sont supposées. Méthodes : Des sujets sains (HC, n=8) et des patients diagnostiqués avec soit l’HI (n=14), la NT1 (n=15) ou la NT2 (n=14) ont suivi une séance d'IRM avec l’imagerie pondérée en diffusion. Les mesures d’intégration (efficacité globale) et de ségrégation (efficacité locale et transitivité), l’index de petit monde, et le degré nodal ont été utilisés. Les variables cliniques d’inertie de sommeil, la somnolence, la dépression, l’anxiété, la sévérité d’hypersomnolence et la durée symptomatique ont été évaluées. Résultats et conclusion : Seul le groupe HI a démontré une efficacité globale significativement plus élevée que le groupe HC, qui pourrait être expliquée par une augmentation de la transmission GABAergique. Le groupe NT2 a démontré une association entre l’efficacité globale et les scores au ESS et HSI. Aucune autre différence significative n’a été démontrée pour les autres mesures globales ni pour les mesures régionales entre les groupes. / Introduction: Structural connectivity studies comparing all three central primary hypersomnolence disorder types, i.e., narcolepsy type I (NT1), type II (NT2) and idiopathic hypersomnia (IH) have been scarce. Differences in structural connectivity may indicate how circuits in the brain are affected in hypersomnolence disorders compared to healthy controls. The main goal of this study is to assess if differences exist between NT1, NT2 and IH patients compared to controls using structural imaging analyses. A decrease in global connectivity measures in all three central hypersomnolence disorders compared to healthy controls and an association to symptom severity like sleepiness is hypothesized. Methods: Patients diagnosed with either NT1 (n=15), NT2 (n=13) or IH (n=14), as well as healthy participants (HC, n=8) were recruited and underwent a DWI session. Data were preprocessed and analyzed using a model based on constrained spherical deconvolution with multi-shell and multi-tissue parameters. Integration (global efficiency) and segregation measures, small-world index and nodal degree were used to evaluate structural connectivity. Clinical variables of sleep inertia, sleepiness, hypersomnia severity, depression, anxiety, and disease duration were evaluated. Results and conclusion: Only IH patients showed a significantly higher global efficiency than HC. An increase in GABAergic transmission is a potential mechanism, but how it relates to IH symptoms is unclear. Global efficiency was also demonstrated to be associated with ESS and HSI scores in the NT2 group. There were no differences between groups for any of the other global or local measures.

La narcolepsie est une maladie rare, touchant une personne sur 2000. Elle se caractérise par l'association d'une somnolence diurne excessive, d'épisodes de cataplexie, de paralysies du sommeil, d'hallucinations hypnagogiques. et d'une fragmentation du sommeil. La narcolepsie sans cataplexie constitue un sous-type hétérogène. Le diagnostic de narcolepsie peut être clinique, mais bien souvent un Test Itératif de Latence d'Endormissement (T1LE), précédé d'une polysomnographie nocturne (NPSG). sont utilisés pour porter le diagnostic.La cause de la plupart des cas de narcolepsie avec cataplexie a été découverte au début des années 2000: la destruction, probablement d'origine auto-immune. des neurones à hypocrétine de l'hypothalamus. Un déficit en hypocrétine à la ponction lombaire constitue désormais un test de référence pour établir le diagnostic, ce qui offre l'opportunité d'optimiser les critères actuels et de tester de nouvelles hypothèses diagnostiques en regard de ce test de référence. Peu d'études ont à ce jour spécifiquement porté sur la narcolepsie sans cataplexie et son diagnostic. Nous avons donc cherché à identifier les prédicteurs du déficit en hypocrétine dans la narcolepsie sans cataplexie. De plus, dans la narcolepsie-cataplexie, l'utilisation comme critère diagnostique d'une latence courte d'apparition du sommeil paradoxal à la NPSG n'a jamais été évaluée en utilisant comme test de référence le déficit en hypocrétine, et nous avons donc cherché à en déterminer l'utilité diagnostic et la valeur-seuil optimale.Afin de mener à bien ces projets de recherche, nous avons initié et participé au développement du logiciel d'analyse ROC (Receiver Operating Characteristic) SoftROC. Dans la narcolepsie sans cataplexie. nous avons montré que les paramètres électrophysiologiques, plus que cliniques, différaient entre les patients avec un taux bas d'hypocrétine et ceux avec un taux normal. Dans la narcolepsie avec cataplexie. nous avons établi qu'une latence courte (< 15 minutes) d'apparition du sommeil paradoxal à la NPSG était un test diagnostique spécifique, mais peu sensible, pour la narcolepsie avec déficit en hypocrétine. Nos résultats ont contribué à la révision des classifications internationales des troubles du sommeil. / Narcolepsy is characterised by excessive diurnal sleepiness, cataplexy, sleep paralysis, hypnagogic hallucinations andsleep fragmentation. Narcolepsy without cataplexy is a heterogeneous subtype. Diagnosis can be established clinically,but a Mulitple Sleep Latency Test (MSLT) following a Nocturnal PolySomnoGraphy (NPSG), is used most of the time.Auto-immune loss of hypocretin cells is responsible for narcolepsy with cataplexy. Hypocretin deficiency at lumbarpuncture is a gold standard for diagnosis.Few studies have focused specifically on narcolepsy without cataplexy. Our aim was to identify predictors of hypocretindeficiency in this condition. Moreover, in narcolepsy with cataplexy, a short REM sleep latency at NPSG has never beenevaluated as a diagnostic test using hypocretin deficiency as a gold standard, and we therefore have aimed at assessing itsdiagnostic utility and optimal cut-off.In order to conduct our research, we have contributed to developing a ROC analysis software (SoftROC).In narcolepsy without cataplexy- objective (NPSG and MSLT) more than clinical parameters were predictors ofhypocretin-deficiency. In narcolepsy-cataplexy, a short (< 15 mins) REM latency at NPSG was a specific, but notsensitive. diagnostic test. Our results contributed to the revision of international diagnostic classifications.

La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie neurologique rare caractérisée par une hypersomnolence diurne et des cataplexies - pertes de tonus musculaire pendant l'éveil provoqué par une émotion forte. Chez l'homme, la NT1 est due à la mort spécifique et postnatale des neurones à orexine (Orex) promoteurs de l'éveil, et est considérée comme une pathologie de l'éveil. Toutefois, les observations cliniques suggèrent une dérégulation du sommeil paradoxal (SP) dans cette pathologie. Les patients NT1 ont une latence d'apparition du SP très courte et de fréquents endormissements en SP. De plus, la similitude entre l'atonie musculaire de la cataplexie et celle caractéristique du SP nous mène à penser que la narcolepsie serait également une pathologie du SP. Cette hypothèse a été testée à travers deux études menées sur un modèle murin de narcolepsie : la souris Orex-KO. Dans une 1ère étude nous avons objectivé que malgré une régulation homéostasique du SP intacte, la souris Orex-KO a une propension élevée à faire du SP pendant la phase active. Nous avons alors suggéré un nouveau rôle pour le neuropeptide Orex, celui d'inhibition du SP. Puis, nous avons cherché à déterminer si le réseau neuronal de l'atonie musculaire du SP était recruté pendant les cataplexies. Nos données suggèrent que contrairement à l'hypothèse généralement admise, les neurones glutamatergiques du noyau sublatérodorsal (SLD) ne sont pas suffisants à la mise place des cataplexies et ne seraient que partiellement impliqués dans ce symptôme. Ce travail de thèse a permis de mieux comprendre le rôle des Orex dans la NT1, et d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes neurobiologiques de la cataplexie / Narcolepsy type 1 (NT1) is a rare neurological disease characterized by an excessive daytime sleepiness and episodes of cataplexy – a sudden loss of muscular tone triggered by strong emotions during wakefulness. In humans, NT1 is due to the specific and postnatal loss of orexin (Orex) neurons involved in wake promotion. It led to describe NT1 as a wake disease. However, clinical observations have suggested a disrupted regulation of paradoxical (or REM) sleep in narcolepsy. Indeed, NT1 patients have shorter latency to enter REM sleep and frequent sleep onset in REM sleep. More, muscular atonia observed in cataplexy is one of the main feature of REM sleep. Together, those data led to the hypothesis that narcolepsy would be also a REM sleep disease. We’ve investigated this hypothesis in two different studies performed on a recognize model of murine narcolepsy: the Orex-KO mouse. In a 1st study, we found that despite an intact REM sleep homeostasic regulation, Orex-KO mice had an increased REM sleep propensity during active phase. We’ve suggested a new role of REM sleep inhibition for the neuropeptide Orex. Then, we aimed to determine whether REM sleep atonia and cataplexy shared the same neuronal network. In contrast to the currently admitted hypothesis, we demonstrate that glutamatergic neurons of the sublaterodorsal nucleus (SLD) are not sufficient to generate cataplexy, and are only partially involved in this symptom. Taken together, data harvested during this thesis help us to better understand the role of Orex in NT1 and to improve our knowledge about the neurobiological mechanisms of cataplexy

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Les mouvements périodiques des jambes sont de courts mouvements involontaires qui surviennent de façon périodique au cours du sommeil ou de l’éveil. Ils sont présents dans certains troubles du sommeil, mais également chez des sujets sans plainte reliée au sommeil. Le premier objectif de cette thèse visait une meilleure description de la prévalence de ces mouvements. Nous avons montré que chez les sujets sans plainte de sommeil, la prévalence des mouvements périodiques des jambes en sommeil augmentait de façon importante à partir d’environ 40 ans, tandis que l’index des mouvements périodiques des jambes à l’éveil évoluait avec l’âge selon une courbe en U. Chez les sujets atteints de narcolepsie, on retrouvait davantage de mouvements périodiques des jambes que chez les sujets témoins, mais leur patron d’évolution avec l’âge était similaire. Le deuxième objectif de cette thèse visait l’étude des mouvements périodiques des jambes en relation avec le système nerveux autonome cardiovasculaire. Nous avons non seulement confirmé la présence d’une tachycardie suivie d’une bradycardie lors des mouvements périodiques des jambes durant le sommeil chez les patients atteints du syndrome d’impatiences musculaires à l’éveil et chez les sujets sans plainte de sommeil, mais nous avons également décrit ces mêmes changements de la fréquence cardiaque, quoiqu’avec une plus faible amplitude, chez les sujets atteints de narcolepsie. Finalement, nous avons montré pour la première fois que les mouvements périodiques des jambes en sommeil des sujets atteints du syndrome d’impatiences musculaires à l’éveil et des sujets sans plainte de sommeil étaient aussi associés à des augmentations importantes et significatives de la pression artérielle. / Periodic leg movements are short involuntary movements occurring periodically during sleep or wakefulness. They occur in some sleep disorders, but also in healthy subjects not complaining of sleep problems. The first objective of this thesis was to provide a better description of the prevalence of these movements. In healthy non-complaining subjects, the prevalence of periodic leg movements during sleep increased dramatically from about age 40, whereas the age-related evolution of periodic leg movements during wakefulness followed a U curve. In narcoleptic patients there were more periodic leg movements than in control subjects, but their evolution with age showed the same pattern. The second objective of this thesis was to study periodic leg movements in relationship with cardiovascular autonomic nervous system. We not only confirmed that periodic leg movements during sleep were associated with a tachycardia followed by a bradycardia in restless legs syndrome patients and in healthy non-complaining subjects, but that these heart rate changes were also present in narcoleptic patients, albeit of a lower amplitude. Finally, we showed for the first time that periodic leg movements during sleep in restless legs syndrome patients and in healthy non-complaining subjects were also associated with significant and important rises of blood pressure.