There is a basic rule to mammalian neocortical expansion: as it expands, so does it fold. The degree to which it folds, however, cannot strictly be attributed to its expansion. Across species, cortical volume does not keep pace with cortical surface area, but rather folds appear more rapidly than expected. As a result, larger brains quickly become disproportionately more convoluted than smaller brains. Both the absence (lissencephaly) and presence (gyrencephaly) of cortical folds is observed in all mammalian orders and, while there is likely some phylogenetic signature to the evolutionary appearance of gyri and sulci, there are undoubtedly universal trends to the acquisition of folds in an expanding neocortex. Whether these trends are governed by conical expansion of neocortical germinal zones, the distribution of cortical connectivity, or a combination of growth- and connectivity-driven forces remains an open question. But the importance of cortical folding for evolution of the uniquely mammalian neocortex, as well as for the incidence of neuropathologies in humans, is undisputed. In this hypothesis and theory article, we will summarize the development of cortical folds in the neocortex, consider the relative influence of growth- vs. connectivity-driven forces for the acquisition of cortical folds between and within species, assess the genetic, cell-biological, and mechanistic implications for neocortical expansion, and discuss the significance of these implications for human evolution, development, and disease. We will argue that evolutionary increases in the density of neuron production, achieved via maintenance of a basal proliferative niche in the neocortical germinal zones, drive the conical migration of neurons toward the cortical surface and ultimately lead to the establishment of cortical folds in large-brained mammal species.

Cognitive processes in the human brain are mediated by complex interactions among distributed brain regions. The interaction between the hippocampus and neocortical regions is crucial for physiologic and pathologic long-term episodic memory processing in the brain. However, the network mechanisms of this hippocampal-cortical communication remain unclear. To address this issue, we first designed organic materials and conformable electronics to create integrated neural interface devices that increase the spatiotemporal resolution of electrophysiologic monitoring. These devices enabled acquisition of local field potentials and action potentials of individual cortical neurons from the surface of the human brain, enhancing the ability to investigate neural network mechanisms without breaching the tissue interface. Next, we employed these devices in tandem with hippocampal probes to analyze hippocampal-cortical interactions in the context of memory tasks in freely moving rodents. We determined that in the physiologic state, the spatial properties of cortical spindle oscillations predict the likelihood of coupling with hippocampal ripples and are modulated by memory demand. In the pathologic state, we showed that interictal epileptiform discharges (IEDs), ubiquitous markers of epileptic networks, disrupt hippocampal-cortical coupling required for memory consolidation. These IEDs induce spindle oscillations in the synaptically connected cortex, producing prolonged, hypersynchronous neuronal spiking and expanding the brain territory capable of generating IEDs. Spatiotemporally targeted closed-loop electrical stimulation triggered on hippocampal IED occurrence eliminated the abnormal cortical activity patterns, preventing spread of the epileptic network and ameliorating long-term spatial memory deficits in rodents. Our findings provide new insights into mechanisms of physiologic and pathologic memory processing and offer novel approaches to therapies aimed at addressing distributed network dysfunction in neuropsychiatric disorders.

Die Erweiterung des grundlegenden Verständnisses der molekularen Mechanismen der Entwicklung, Organisation und Funktion des Neokortex ist ein Schlüssel zur Erforschung von Entwicklungsstörungen des Gehirns und zur Erarbeitung neuer Therapieansätze. Hier untersuchten wir die molekularen Mechanismen stromabwärts von Transkriptionsfaktoren der Neurod-Familie in der neokortikalen Entwicklung der Maus. Neurod1, Neurod2 und Neurod6 sind zentrale Regulatoren der neuronalen Differenzierung, Spezifikation und Axonführung. In dieser Arbeit zeigen wir, dass Neurod-Transkriptionsfaktoren über ein Zwischenmolekül den Tbr2-Transkriptionsfaktor unterdrücken, um eine ordnungsgemäße neuronale Migration und Differenzierung sicherzustellen. Die verlängerte ektopische Tbr2-Expression stört die neuronale Migration, Somagröße und dendritische Verzweigung in embryonalen und postnatalen Perioden. Wir untersuchen den genetischen Crosstalk zwischen Neurod1/2/3- und WWP1/2/miR-140-Wegen zu ihrem gemeinsamen nachgeschalteten Ziel Tbr2 und zeigten, dass diese Wege unabhängig voneinander auf Tbr2 konvergieren. Wir identifizieren neue nachgeschaltete Ziele von Neurod-Transkriptionsfaktoren wie Kcnq3, Bhlhe22 und Prdm8 und demonstrieren ihre entscheidende Rolle bei der richtigen Corpus Callosum-Etablierung. Darüber hinaus wird in dieser Forschung ein In-vitro-System zur Untersuchung der Callosom-Axon-Führung entwickelt und etabliert. Wir stellen fest, dass die Sh3gl2-Expression unter der Kontrolle von Neurod-Transkriptionsfaktoren steht und die Eliminierung von Sh3gl2 zu einer verzögerten Bestimmung des Zellschicksals führt. Wir nehmen an, dass die beeinträchtigte Sh3gl2-Expression in Neurod2/6 dKO- und Neurod1/2/6 tKO-Mutanten die Clathrin-unabhängige Endozytose und die anschließende Internalisierung von Membranrezeptoren stört, was zu einer Störung der Cortex-Zytoarchitektur führt. / Expanding the fundamental understanding of the molecular mechanisms of neocortex development, organization, and function is a key to investigating brain developmental disorders and elaborating new therapeutic approaches. Here, we studied the molecular mechanisms downstream of Neurod family transcription factors in mouse neocortical development. Neurod1, Neurod2, and Neurod6 are pivotal regulators of neuronal differentiation, specification, and axon guidance. In this study, we demonstrated that Neurod transcription factors via an intermediate molecule, repress the Tbr2 transcription factor to ensure proper neuronal migration and differentiation. The prolonged ectopic Tbr2 expression disrupts neuronal migration, soma size and dendritic branching in embryonic and postnatal periods. We investigated the genetic crosstalk between Neurod1/2/3 and WWP1/2/miR-140 pathways to their common downstream target Tbr2 and showed that these pathways converge on Tbr2 independently of each other. We identified new downstream targets of Neurod transcription factors such as Kcnq3, Bhlhe22, and Prdm8, and demonstrated their crucial role in the proper Corpus Callosum establishment. Moreover, an in-vitro system for investigation of the callosal axons guidance was developed and established in this research. We detected that Sh3gl2 expression is under Neurod transcription factors control and the Sh3gl2 elimination results in the delayed cell fate specification. We hypothesize that impaired Sh3gl2 expression in Neurod2/6 dKO and Neurod1/2/6 tKO mutants disrupts the clathrin- independent endocytosis and subsequent membrane receptors internalization, that leads to disturbance of cortex cytoarchitecture.

No description available.

No description available.

Le cortex cérébral constitue l’une des structures les plus évoluées et complexes de notre cerveau. Sa surface est divisée en de nombreuses aires fonctionnelles. La mise en place des aires corticales dépend à la fois de facteurs intrinsèques comme la sécrétion de morphogènes ou l’expression en gradient de différents facteurs de transcription, mais elle dépend aussi de facteurs extrinsèques au cortex, en particulier l'innervation par le thalamus. <p>Les ephrines et leurs récepteurs Eph constituent une famille multigénique de facteurs de signalisation impliqués dans divers événements clé du développement cortical où ils sont exprimés selon des profils spatio-temporels complexes. Aux stades tardifs du développement, EphA7 et l’ephrine-A5 sont exprimés en gradients complémentaires au sein de chaque territoire des aires présomptives, constituant ainsi les marqueurs les plus précoces de ces aires corticales. <p>Par la combinaison d’approches in-vitro utilisant la technique d’électroporation focale de tranches corticales embryonnaires, puis in-vivo en utilisant la technique de transgénèse d’addition, nous avons identifié une séquence régulatrice de EphA7 appelée pA7, capable de mimer l’expression endogène de EphA7 au sein du télencéphale dorsal en développement. La lignée de souris pA7-GFP ainsi générée exprime la GFP spécifiquement au sein du télencéphale dorsal durant les stades précoces. Aux stades périnataux cette expression se régionalise au sein de la plaque corticale de chacune des aires présomptives selon des gradients récapitulant ceux observés pour EphA7. Nous avons ensuite purifié des neurones exprimant différents niveaux d’EphA7 par la technique de FACS «Fluorescence-Activated Cell Sorting » et l’analyse de leur transcriptome nous a permis de trouver un grand nombre de gènes différentiellement exprimés. Tous ceux testés par la technique d’hybridation in situ sont exprimés selon un gradient latéral fort et médial faible dans le cortex pariétal, similaire à celui d’EphA7. L’examination de leur profil au sein de cortex de souris dépourvus d’afférences thalamiques, nous a permis de conclure que l’expression de ces gènes incluant EphA7 s’établit indépendamment de celles-ci. Ainsi, notre étude a permis d'identifier un répertoire de gènes neuronaux, pouvant agir en amont ou en combinaison avec EphA7 pour contrôler les facteurs intrinsèques essentiels à l’établissement des aires corticales./<p>The cerebral cortex is subdivided into distinct cortical areas characterized by specific patterns of gene expression and neuronal connectivity. The patterning of cortical areas is thought to be controlled by a combination of intrinsic factors that are expressed in the cortex, and external signals such as inputs from the thalamus. EphA7 is a member of the ephrin/Eph family of guidance factors that is involved in key aspects of the development of the cortex, and is expressed in several gradients within developing cortical areas. <p>By combining in vitro transcriptional assays and mouse transgenics, we identified a regulatory element of the EphA7 promoter, named pA7, that can recapitulate salient features of the pattern of expression of EphA7 in the developing forebrain, including gradients in the cortex. Using a mouse reporter line where GFP expression recapitulates EphA7 expression, we developed a GFP-based cell sorting procedure to isolate cortical neuron populations displaying different levels of EphA7 expression. Transcriptome analysis of these populations enabled to identify a specific array of differentially expressed genes. All genes validated further in vivo were confirmed to be expressed along distinct gradients in the developing cortical plate, similarly to EphA7. The expression of these genes was unchanged in mutant mice defective for thalamocortical projections, indicating that their graded pattern is largely intrinsic to the cortex. Our study identifies a novel repertoire of cortical neuron genes that may act upstream of, or together with EphA7, to control the intrinsic patterning of cortical areas. <p> <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

The neocortex is considered the seat of higher cognitive function in humans. It develops from a sheet of neural progenitor cells, most of which eventually give rise to neurons. This process of cell fate determination is controlled by precise temporal and spatial gene expression patterns that in turn are affected by epigenetic mechanisms including Polycomb group (PcG) regulation. PcG proteins assemble in multiprotein complexes and catalyze repressive posttranslational histone modifications. Their association with neurodevelopmental disease and various types of cancer of the central nervous system, as well as observations in mouse models, has implicated these epigenetic modifiers in controlling various stages of cortex development. The precise mechanisms conveying PcG-associated transcriptional repression remain incompletely understood and are an active field of research. PcG activity appears to be highly context-specific, raising the question of species-specific differences in the regulation of neural stem and progenitor regulation. In this review, we will discuss our growing understanding of how PcG regulation affects human cortex development, based on studies in murine model systems, but focusing mostly on findings obtained from examining impaired PcG activity in the context of human neurodevelopmental disorders and cancer. Furthermore, we will highlight relevant experimental approaches for functional investigations of PcG regulation in human cortex development.

Проблематику алгоритмизации мышления и исследования в области создания систем искусственного интеллекта объединяет вопрос «Может ли машина мыслить?» Несмотря на то, что две данные области по-разному отвечают на вопрос о возможности мышления машины, результаты достигнутые в одной области могут повлиять на другую. Объектом исследования являются проблематика алгоритмизации мышления и интеллект в концепции Дж. Хокинса. Предметом исследования являются ограничения на алгоритмизацию в связи с моделью «память-предсказание». Цель исследования - рассмотреть проблематику алгоритмизации мышления в связи с концепцией Дж. Хокинса. Методы, применяемые в исследовании: концептуальный и логический анализ. Новизна данной диссертационной работы заключается в сопоставлении проблематики алгоритмизации мышления с современным исследование в области создания ИИ, концепцией Дж. Хокинса. В результате исследования установлено, что в основе интеллекта лежит модель «память-предсказание». Используя данную модель, становится возможным решить практически все проблемы, связанные с ограничениями на алгоритмизацию мышления. Выяснено, что концепт обозримости доказательства можно применить для оптимизации работы интеллектуальных систем. / The problem of algorithmizing thinking and research in the field of creating artificial intelligence systems unites the question "Can the machine think?" Although these two areas of knowledge respond differently to the question of the machine's thinking capabilities, the results achieved in one area can affect the other. The object of research work are problems of algorithmization of thinking and intellect in the theory of J. Hawkins. The subject of the research work are constraints on algorithmization in connection with the memory-prediction model. The purpose of the research work is to consider the problems of algorithmizing thinking in connection with the theory of J. Hawkins. Methods used in the research work: conceptual and logical analysis. The novelty of this research work is to compare the problems of algorithmizing thinking with modern research in the field of creating AI, the concept of J. Hawkins. As a result of the research it was established that the intellect is based on the memory-prediction model. Using this model, it becomes possible to solve almost all the problems associated with limitations on the algorithmization of thinking. It is clarified that the concept of surveyability of proof can be applied to optimize the operation of intelligent systems.

In lokalen neokortikalen Netzwerken stellen GABAerge Interneurone die Quelle der Inhibition dar, wobei sie inhibitorische Verbindungen mit benachbarten exzitatorischen und anderen inhibitorischen Neuronen bilden. Man geht davon aus, dass synaptische Transmission in vivo als Folge spontaner Aktionspotentiale während aktiven depolarisierten Erregungszuständen des Netzwerks auftritt. Ziel dieser Studie war es monosynaptische inhibitorische Verbindungen in vivo zu detektieren um den Zusammenhang zwischen der Konnektivität kortikaler Interneurone und deren Spontanaktivität untersuchen zu können. Dafür wurden von zwei bis drei benachbarten GABAergen Interneuronen gleichzeitig gezielte elektrophysiologische Ganz-Zell-Ableitungen unter visueller Kontrolle des Zwei-Photonen-Mikroskops gemacht. Die Ableitungen wurden an Zellen in Schicht 2/3 des primären somatosensorischen Kortex der Vorderpfote von Mäusen durchgeführt, welche mit Urethan narkotisiert waren. Hierbei wurden zwei Mauslinien eingesetzt, um elektrophysiologische Ableitungen von genetisch identifizierten Interneuronen zu erhalten. GAD67-GFP Mäuse wurden genutzt, um Interneurone allgemein und unabhängig von ihrem Subtyp untersuchen zu können. Die Züchtung der dreifach transgenen Linie GIN-VIPcre-Ai9 erlaubte gezielte Ableitungen von SST und VIP Zellen. In beiden Linien konnten monosynaptische inhibitorische Verbindungen zwischen Interneuronen detektiert werden, wobei die Konnektivitätsrate zwischen ''nicht-schnell'' feuernden Interneuronen in GAD67-GFP Mäusen höher war als für SST und VIP Zellen. Die inhibitorische synaptische Transmission wurde jeweils stark vom aktuellen Erregungszustand des Kortex moduliert wobei ein Anstieg der IPSP-Amplitude während depolarisierter Zustände des Netzwerks festgestellt wurde. Es konnten subtyp-spezifische Korrelationen in der Aktivität neokortikaler Interneurone beobachtet werden, welche sich im unterschwelligen Membranpotential und auch der spontanen Feuerrate der Zellen zeigte. / GABAergic interneurons provide the source of inhibition in local neocortical networks, where they form inhibitory connections with nearby excitatory and other inhibitory neurons. In cortical circuits in vivo synaptic transmission is thought to emerge during depolarized active network states, when spontaneous spiking can occur. The aim of this study was to identify monosynaptic inhibitory connections in vivo in order to relate interneuron connectivity to their spontaneous activity. Therefore simultaneous two-photon targeted whole-cell recordings were made from two to three neighboring layer 2/3 GABAergic interneurons in the forepaw primary somatosensory cortex of urethane anesthetized mice. Two different mouse strains were used to record from genetically identified interneurons: in GAD67-GFP animals interneurons could be examined regardless to their subtype. Breeding of the triple transgenic mouse line GIN-VIPcre-Ai9 allowed to specifically target SST and VIP cells. Monosynaptic inhibitory connections could be identified in both mouse lines, with higher connectivity rates of non-fast spiking interneurons recorded in GAD67-GFP animals than for SST and VIP cells. Overall, the ongoing state of the cortex powerfully modulated inhibitory synaptic transmission, with IPSPs increasing in amplitude in depolarized network states. Subtype-specific correlations in the activity of neocortical interneurons could be observed and were reflected in the subthreshold and also spontaneous firing activity of cells.

Die Entwicklung komplexer Verhaltensweisen, welche das Entstehen von Kultur, Wissenschaft, Kunst und Literatur ermöglichten, wurden mit der Expansion des Neokortex im Laufe der menschlichen Evolution in Verbindung gebracht. Unterschiede in der Neuronenanzahl von Säugetieren sowie die einzigartige Intelligenz des Menschen wurden mit dieser Expansion assoziiert. Es gibt Hinweise darauf, dass Variationen in der Neuronenanzahl von Säugetieren durch Unterschiede in der proliferativen Kapazität von neuralen Vorläuferzellen (engl. NPCs) widergespiegelt werden. Daher kann die Untersuchung der Mechanismen, welche die Proliferation von NPCs fördern, dazu beitragen, die Expansion des menschlichen Neokortex besser zu verstehen. Differenzen in der proliferativen Kapazität von NPCs zwischen den Säugetierarten wurden mit dem Auftreten genetischer Neuheiten während der Evolution in Verbindung gebracht. Mehrere spezifisch menschliche Gene wurden als treibende Kräfte der Expansion des menschlichen Neokortex identifiziert. Dennoch wurde die Mehrheit der Veränderungen im menschlichen Genom in nicht-kodierenden Bereichen beschrieben, was darauf hindeutet, dass Veränderungen der Genregulations-Sequenzen sowie deren Auswirkung auf das Genexpressions-Muster an der Expansion des menschlichen Neokortex beteiligt sein könnten. Der transkriptomische Vergleich zwischen sich entwickelnden Gehirnen von Maus, einer Spezies mit kleinem Gehirn, und Mensch hat die Bedeutung der extrazellulären Nische während der Gehirnentwicklung hervorgehoben. Dennoch wurden Studien der Genregulations-Mechanismen von differentiell exprimierten Genen (engl. DEG), die mit der extrazellulären Nische in Verbindung gebracht werden, noch nicht beschrieben. In dieser Arbeit wurde nach DEG zwischen sich entwickelndem Neokortex von Maus und Mensch gesucht und drei Kandidatengene, namentlich Acan, Lamc2 und Ereg, auf Grund ihrer Assoziation mit der extrazellulären Nische, ausgewählt. Die Gene Acan und Lamc2 kodieren für zwei Proteine der extrazellulären Matrix (engl. ECM), AGGRECAN und die Gamma-2- Untereinheit von LAMININ-5, während Ereg für den Wachstumsfaktor EPIREGULIN kodiert. Für alle drei Gene ist die Expression während der menschlichen, aber nicht der murinen Gehirnentwicklung vorhanden. In dieser Studie wurden alle drei Proteine, AGGRECAN, LAMININ-5 und EPIREGULIN, untersucht, um ihre Rolle bei der Proliferation von NPCs zu bestimmen. Allerdings zeigte nur EPIREGULIN, dass es die Proliferation von NPCs durch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (engl. EGFR) im sich entwickelnden Neokortex der Maus förderte. Zusätzlich zeigte die Ablation von EREG in menschlichen kortikalen Organoiden eine Verringerung der NPC-Proliferation und der Neuronenbildung. Interessanterweise förderte EPIREGULIN die Proliferation von NPCs in Gorilla-, nicht aber in menschlichen kortikalen Organoiden. Schließlich identifizierten wir potenzielle Enhancer-Regionen in der Nähe des menschlichen EREG-Gens, die an der Regulation der EREG-Expression während der Neokortexentwicklung beteiligt sein könnten. Zusammenfassend legt diese Studie nahe, dass inter-spezies Unterschiede in der EREG-Expression, vermittelt durch Chromatin-Regulation, die Proliferation von NPCs während der Gehirnentwicklung fördern könnte, was zu einer erhöhten Neuronenbildung und zur Expansion des Neokortex beitragen haben könnte.