Infecção persistente por tipos oncogênicos de papilomavírus humano (HPV) é considerada como o principal fator de risco para desenvolvimento de carcinoma invasivo do colo uterino (CCU) e de lesões intraepiteliais cervicais (SIL). Fatores genéticos do hospedeiro, como o polimorfismos de genes HLA (human leukocyte antigen), também têm sido implicados na suscetibilidade a estas patologias e à infecção por (HPV), como observado em diversos estudos caso-controle. Neste estudo investigou-se em uma coorte de mulheres (Ludwig-McGill cohort) se a variabilidade dos genes HLA-DRB1 e -DQB1 influenciam na história natural das infecções por HPV e no risco de SIL. A tipificação de DRB1 e DQB1 foi realizada em 620 amostras provenientes de um estudo epidemiológico prospectivo. A positividade para HPV foi testada em amostras da mesma paciente coletadas a cada 4 meses, obtidos durante o primeiro ano de seguimento, enquanto os resultados de citologia perfazem os 2 primeiros anos de seguimento. Infecções persistentes de curta ou longa duração foram definidas como 2 e 3 resultados consecutivos positivos para o mesmo tipo de HPV, respectivamente. As associações foram estimadas através de razões de chance e intervalos de confiança de 95%, ajustadas para potenciais fatores de confusão. Os resultados obtidos indicam que a prevalência da infecção por HPV e o risco de persistência variam dependendo do haplótipo HLA. O haplótipo DRB1*0301-DQB1*0201 mostrou-se protetor contra a infecção por HPV, e DRB1*1102-DQB1 *0301 contra infecções persistentes. Já os haplótipos DRB1*1601-DQB1*0502 e DRB1 *0807-DQB1*0402 foram fatores de risco para infecções persistentes por HPV. Não foi observada uma forte concordância entre risco de infecção por HPV e risco de SIL associados a determinado HLA, em parte porque o número de pacientes com SIL foi um fator limitante neste estudo. Um risco aumentado de SIL, independente da infecção por HPV, foi associado com DRB1*0301 e DR12. Portadoras de DR4 e DQB1*0601 tiveram uma maior probabilidade de desenvolver SIL e HSIL, respectivamente. Uma associação negativa entre o alelo DQB1*0301 e HSIL foi verificada. Análise do dimorfismo na posição 86 da cadeia β de HLA-DR mostrou que valina nesta posição tem um efeito protetor para prevalência e persistência de infecção por HPV, e maior risco de SIL no grupo com infecções transitórias por HPV. Em outra análise, investigamos a distribuição de grupos alélicos de DRB1 em uma série independente de amostras provenientes de pacientes com CCU. Observamos um risco diminuído de desenvolvimento de CCU associado a DR3. Por outro lado, DR4 e DR8/12 mostraram-se fatores de risco para o CCU nesta população. Estes resultados sugerem que o polimorfismo de HLA desempenha um papel na história natural das infecções por HPV, SIL e CCU. Também analisamos respostas linfoproliferativas em pacientes com CCU, contra peptídeos derivados de E6 e E7 de HPV16. As respostas positivas foram mais freqüentes contra peptídeos de E6 do que E7. Não observamos resposta contra um peptídeo ou região em particular. Parte desta diversidade nas respostas linfoproliferativas pode ser relacionada com o polimorfismo de genes HLA e seu papel na seleção de epítopos. / Persistent infection with oncogenic human papillomavirus (HPV) is the major risk factor for the development of malignant lesions in the uterine cervix. Host factors have also been implicated in the pathogenesis of these diseases. Associations between human leukocyte antigen (HLA) polymorphisms and cervical cancer, precursor lesions or HPV infections have been reported by case-control studies in several populations. This study investigated through cohort analysis if human leukocyte antigen (HLA)-DRB1 and DQB1 variability is related to human papillomavirus (HPV) infection and squamous intraepithelial lesions (SIL) prevalence and persistence. HLA-DRB1 and DQB1 genes were typed in 620 samples from the Ludwig-McGill cohort. HPV positivity was tested in specimens collected every 4 months during the first year of follow-up. Persistent and long-term infections were defined as at least 2 or 3 consecutive positive results for the same HPV type, respectively. Analysis of SIL included data obtained during the two first years of follow-up. The magnitudes of associations were estimated by unconditional logistic regression analysis adjusted for potential confounders. Certain HLA alleles and haplotypes were associated with HPV either HPV prevalence or persistence. The DRB1*0301-DQB1*0201 haplotype was associated with a lower risk for HPV infection and DRB1*1102-DQB1*0301 for HPV persistence. DRB1*1601-DQB1*0502 and DRB1*0807-DQB1*0402 were associated with a increased risk for persistent HPV infection. It was not observed a strong concordance between the associations verified for HPV prevalence/persistence and SIL, possibly due to the limited number of SIL specimens. A higher risk for SIL, independent of HPV infection, was observed for DRB1*0301 and DR12. DR4 and DQB1*0601 carriers showed a higher frequency of SIL and HSIL, respectively. A negative association between DQB1*0301 and HSIL was verified. Valine at position 86 of the DRβ chain was associated with reduced risks of HPV positivity and persistence, as compared to glycine carriers. However, valine carriers had a higher risk of SIL if transiently infected by HPV. We also analyzed an independent sample of patients with invasive cervical, and a protective effect was observed for DR3. On the other hand, DR4 and DR8/12 were associated with a higher risk for cervical cancer in this population. Our results suggest that HLA class II polymorphisms and pocket 1 profile are involved in clearance and maintenance of HPV infection and the risk of SIL and CCU, consistent with the hypothesis that genetic background is important in the natural history of HPV infections and associated lesions. We also analyzed lymphoproliferative responses against HPV16 E6 and E7 peptides, in patients with invasive cervical cancer. Lymphoproliferative responses were more frequent for E6 peptides than for E7 peptides. The responses were not restricted to a particular peptide, which is expected based on HLA variability observed among patients.

En los últimos años, el INDECOPI ha conocido y se ha pronunciado, de oficio o por denuncia de parte, sobre las actividades empresariales desarrolladas por determinadas Entidades del Estado. Debido a que muchas de estas, usando los recursos económicos del Estado y la infraestructura pública, entran a competir en un determinado mercado y afectan la libre competencia. De ahí se deriva la relevancia de analizar este tipo de casos. De acuerdo al modelo económico adoptado por la Constitución de 1993 (economía social de mercado), se determinó que la libre competencia es el mejor sistema económico para el Perú, pero admite la intervención del Estado en determinados supuestos. El artículo 60 de la Constitución Política del Perú de 1993 reguló los requisitos para que las Entidades del Estado puedan intervenir en un mercado (estos requisitos son autorización por ley expresa, la actividad tiene que ser subsidiaria y ser una actividad de interés público). Con la entrada en vigencia del Decreto Legislativo No. 1044, Ley de Represión de la Competencia Desleal (en adelante, “Ley de Competencia Desleal”), la actividad empresarial de Estado sin cumplir con los requisitos dispuestos por el artículo 60 de la Constitución de 1993 es sancionada. El Estado no puede utilizar infraestructura pública para realizar actividad empresarial, sin que medie un procedimiento transparente y se cumpla con lo dispuesto por la Constitución. Lo contrario significaría afectar el proceso competitivo y usar de forma ilegal los recursos del Estado. El presente Informe tiene como finalidad analizar si el INEN cumple con los requisitos para poder intervenir dentro del mercado, ello de acuerdo al procedimiento establecido por el INDECOPI para analizar este tipo de casos. Además, verificaremos las condiciones en que se prestan los servicios brindados por el INEN a las personas. Mi conclusión, luego de haber analizado a detalle este caso, es que el INEN no posee (i) una ley que autorice la actividad empresarial, y (ii) que el INDECOPI no ha analizado y determinado el mercado relevante de forma adecuada, lo cual genera cambios sustanciales en el análisis de subsidiariedad. Además, no se puede hacer diferenciaciones en las prestaciones de salud, lo cual origina que el servicio se brinde de forma inequitativa. Es por ello que concluyo que el INEN no se encuentra autorizado para realizar actividad empresarial.

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2016-05-17T21:35:19Z No. of bitstreams: 1 Mario Cezar Saffi Junior.pdf: 600477 bytes, checksum: 389162272a6d7d9eb1d1a097d21a6d9a (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-17T21:35:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mario Cezar Saffi Junior.pdf: 600477 bytes, checksum: 389162272a6d7d9eb1d1a097d21a6d9a (MD5) Previous issue date: 2015-01-22 / The cervical cancer is the first cancer of the female genital tract in Brazil and HPV is essential factor for carcinogenesis. The Brazilian program tracking proposes conventional cervical cytology as the primary method to detect cervical cancer, despite its low sensitivity. Risk factors associated with the spread of HPV are despised and not rely on a biomolecular tool that can increase the program offered by the Ministry of Health. The aim of this study was to determine whether the risk factors for cervical cancer may contribute to the conventional cervical cytology to increase diagnostic sensitivity and assess whether the mRNA indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) and mRNA CDKN2A / p16 may increase the diagnostic yield of this neoplasm. The logistic regression analysis was based on clinical variables (risk factors), cytological and biomolecular to seek an association with pathological results. The proportion of explained variance (PVE) for each variable studied was calculated by the formula omega, whereas the sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were calculated by the formulas of Galen and Gambino. We conclude that oral contraceptive showed greater predictive power of high-grade lesions compared to other risk factors, and that both the IDO mRNA as CDKN2A mRNA / p16 may help screening of cervical cancer, either when used alone, or in conjunction with conventional cervical cytology, increasing their sensitivity and maintaining a considerable specificity. / O câncer de colo uterino apresenta-se como a principal neoplasia do trato genital feminino no Brasil, sendo o HPV fator essencial para a carcinogênese. O programa brasileiro de rastreamento propõe a citologia oncológica cervical convencional como principal método para detectar o câncer do colo uterino, apesar da sua baixa sensibilidade. Os fatores de risco associados ao contágio do HPV são desprezados e não contamos com uma ferramenta biomolecular que possa incrementar o programa oferecido pelo Ministério da Saúde. O objetivo desse trabalho foi verificar se os fatores de risco para o câncer de colo uterino podem contribuir com a citologia oncológica cervical convencional para aumentar a sensibilidade diagnóstica e avaliar se o RNAm Indoleamine 2,3 dioxigenase (IDO) e o RNAm CDKN2A/p16 podem incrementar a capacidade diagnóstica dessa neoplasia. A análise de regressão logística foi baseada nas variáveis clínicas (fatores de risco), citológicas e biomoleculares a fim de buscar uma associação com o resultado anatomopatológico. A proporção de variação explicada (PVE) por cada uma das variáveis estudada foi calculada pela fórmula ômega, enquanto que a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo foram calculados pelas fórmulas de Galen e Gambino. Concluímos que o uso do contraceptivo oral mostrou um maior poder de predição de lesões de alto grau em relação aos demais fatores de risco, e que tanto a RNAm IDO quanto o RNAm CDKN2A/p16 poderem auxiliar no rastreamento do câncer de colo uterino, seja quando usados de forma isolada, seja conjuntamente com a citologia cervical convencional, elevando sua sensibilidade e mantendo uma considerável especificidade.