Dissertation (Ph.D.)--University of Toledo, 2010. / "Submitted to the Graduate Faculty as partial fulfillment of the requirements for the Doctor of Philosophy Degree in Biomedical Science." Title from title page of PDF document. "A Dissertation entitled"--at head of title. Bibliography: p. 54-56, 81-82, 113-128.

Thesis (Ph. D.)--University of Oklahoma. / Bibliography: leaves 190-220.

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2006. / Title from first page of PDF file. Includes bibliographical references (p. 198-229).

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2006. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains xi, 261 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2006. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 161-178).

Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T13:26:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lourenco_GustavoJacob_M.pdf: 17814526 bytes, checksum: 4b05f16607bfec15eee0533ac8440e33 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: A angiogênese é um importante processo para o desenvolvimento e progressão do câncer de mama esporádico (CME). Há evidências de que as células tumorais podem produzirproteínas antiangiogènicas como a endostatina (ES). A ES é codificada pelo gene COL18A1. Recentemente, um polimorfismo do gene COL18A1, o D104N, foi associado ao aumento do risco de ocorrência do adenocarcinoma de próstata. Considerando que não há descrições sobre a influência do polimorfismo D104N na susceptibilidade ao CME, este foi definido como o objetivo do estudo. Assim, o DNA genômico de 181 mulheres com CME e 448 controles foi analisado por meio da reação em cadeia da polimerase e digestão enzimática com a enzima Msél. O método ELISA foi utilizado para a quantificação da ES sérica de 118 pacientes com CME e 158 controles. As amostras dos controles estiveram no Equilíbrio de Hardy-Weinberg (X = 2,15; P= 0,14). Em contraste, as amostras das pacientes não confirmaram a expectativa de Hardy-Weinberg no lócus D104N do gene COL18A1 (X2= 22,87; P< 0,0001). Observamos que a freqüência do polimorfismo 104NN foi maior em pacientes do que em controles (2,8% vs 0,0%; respectivamente). Os indivíduos com o genótipo NN apresentaram um risco infinitamente maior de ocorrência da doença do que aqueles com os outros genótipos (P= 0,003). As freqüências do polimorfismo 104NN foram similares em pacientes estratificados por variáveis clínicas (idade, raça, idades da menarca, menopausa, da primeira gestação a termo, lactação, terapia de reposição hormonal e hábito de fumar) e laboratoriais (histologia, graus histológico e nuclear, padrão dos receptores de estrogênio e progesterona e estágio TNM do tumor). A mediana das concentrações da ES foi maior em pacientes do que em controles (P< 0,001). Valores similares foram encontrados em pacientes (P> 0,759) e controles (P= 0,535) estratificados por genótipos. Os nossos resultados sugerem que o polimorfismo 104NN do gene COL18A1 está associado à susceptibilidade do CME, possivelmente devido à anormalidade funcional da proteína. / Abstract: Angiogenesis is an important step in sporadic breast cancer (SBC) development and progression There is evidence that neoplastic cells play a role in the generation of endogenous antiangiogenic proteins, such as endostatin (ES). ES is codified by the COL18A1 gene. Recently, a COL18A1 polymorphism (D104N) was associated with increased risk for the prostatic adenocarcinoma. Considering that it is unknown whether the D104N polymorphism of the COL18A1 gene alters the risk for SBC, this was the aim of this study. Thus, genomic DNA from peripheral blood of 181 SBC women and 448 controls were analysed using the polymerase chain reaction followed by restriction endonuclease digestion with Msel. ELISA for quantification of ES was performed in serum from 118 SBC woman and 158 controls. Controls' samples were in Hardy-Weinberg equilibrium (X2= 2.15, P= 0.14). In contrast, patients' samples did not confirm the Hardy-Weinberg expectations at the D104N locus (X2= 22.87, P< 0.0001). We observed a higher frequency of 104NN polymorphism in SBC patients than in controls (2.8% vs 0.0%, respectively). Individuals with the 104NN polymorphism had an infinite risk for disease (P= 0.003) when compared with those with other genotypes. The frequencies of the 104NN polymorphism were similar in patients stratified by clinical (age, ethnical origin, ages of menarche, menopause, first full-term pregnancy, lactation, hormone replacement therapy, and smoke habit) and laboratory variables (tumour histology, histological and nuclear grades, status of estrogen and progesterone receptors, and stage TNM of the tumour). The median values of ES was higher in patients than in controls (P< 0.001). Similar median values of ES were seen among patients (P> 0 759) and controls (P= 0.535) stratified by genotypes However, differences in clinical and laboratory manifestation and levels of ES may not have reached statistical significance due to the small number of individuals with the 104N allele, enrolled in study. Our results suggest that the 104NN genotype of the COLI8AI gene is associated with SBC susceptibility, possibly due to an abnormal ES function. / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2016-08-04T18:17:11Z No. of bitstreams: 2 Mestrado -Luciana Lavigne Linhares - 2016.pdf: 5586092 bytes, checksum: e3eb26a179f1a588ae5f1b655c9bde54 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-08-05T13:33:31Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Mestrado -Luciana Lavigne Linhares - 2016.pdf: 5586092 bytes, checksum: e3eb26a179f1a588ae5f1b655c9bde54 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-05T13:33:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Mestrado -Luciana Lavigne Linhares - 2016.pdf: 5586092 bytes, checksum: e3eb26a179f1a588ae5f1b655c9bde54 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-03-29 / The aim of this study was to compare the sunitinib loaded nanospheres with its free form, in the inhibition of induced corneal neovascularization, in albino rabbits, identifying the degree of inhibition of this neovascularization by measuring the area of corneal neovascularization. The eyes of eleven animals were divided into two groups. Group A (right eye of each rabbit) - sunitinib loaded nanospheres and Group B (left eye of each rabbit) - sunitinib solution. Both groups were submited to corneal alkaline burn by sodium hydroxide 1 mol/L. 12 hours after the corneal burn procedure, the group A received topical nanospheres loaded with sunitinib 0.5 mg/mL (Axon Medchem BV, Groningen, Holland), and the group B received 0.5 mg/mL of the sunitinib solution (Axon Medchem BV, Groningen, Holland). Treatment was initiated 12 hours after the surgical and was administered topically 2 times a day during 14 days. After 14 days of treatment all the rabbits were submitted to the examination of the anterior segment slit lamp examination and were photographed using the iSight camera of 8 megapixels with pixels of 1.5 μ. After euthanasia, the eyes were enucleated and sent for histopathological analysis. Neovascularization area in the upper cornea was measured in groups A and B. There was no statistically significant difference between the corneal neovascularization area in each group (p = 0.949). No changes were observed in ophthalmological clinical examination compatible with toxicity to the topical use of sunitinib loaded nanospheres and its free form. No histopathologic diferences were observed in both groups. We conclude that both the free form of sunitinib and sunitinib loaded nanospheres show no difference in inhibiting corneal neovascularization. / O objetivo deste estudo foi comparar a formulação de nanoesfera do malato de sunitinibe com a sua forma livre ou não encapsulada, na inibição de neovascularização corneana induzida em coelhos albinos, identificando o grau de inibição dessa neovascularização pela medida da área de neovasos corneanos. Os olhos de 11 (onze) animais foram divididos em 2 (dois) grupos. O grupo A (olho direito de cada coelho) e o grupo B (olho esquerdo de cada coelho). Ambos os grupos foram submetidos a queimadura corneana por hidróxido de sódio 1 mol/L. 12 horas após o procedimento de queimadura corneana, o grupo A recebeu solução tópica de nanoesfera de sunitinibe 0,5 mg/mL (Axon medchem BV, Groningen, Holanda), e o grupo B recebeu 0,5 mg/mL da forma livre do sunitinibe (Axon medchem BV, Groningen, Holanda). O tratamento foi iniciado 12 horas após o procedimento cirúrgico e foi topicamente administrado 2 vezes ao dia durante 14 dias. Após 14 dias, todos os coelhos foram submetidos ao exame de biomicroscopia do segmento anterior e fotografados usando a câmera iSight de 8 megapixels com pixels de 1,5 μ. Após eutanásia dos coelhos, os olhos foram enucleados e encaminhados para análise histopatológica. Foi realizada a mensuração da área de neovasos (em mm2) no terço superior da córnea dos grupos A e B. Não houve diferença estatisticamente significante entre as áreas de neovascularização corneana em cada grupo (p= 0,949). Não foram observadas alterações no exame clínico oftalmológico compatíveis com toxicidade tanto com a nanoesfera de sunitinibe como com a forma livre de sunitinibe. Não foram observadas diferenças histopatológicas nos dois grupos estudados. Conclui-se que tanto o sunitinibe associado à nanoesfera quanto a sua forma livre não apresentam diferença na inibição da neovascularização corneana induzida.

Na ortopedia humana e veterinária é frequente a necessidade de reparação óssea após grandes traumas e fraturas, sendo indispensável o uso de implantes para correção estética e funcional dos membros. Os materiais de origem biológica, conhecidos como biomateriais, estão sendo usados principalmente na confecção de próteses e órteses. A utilização de ferramentas não invasivas e com menor ônus no pós-operatório de cirurgias ortopédicas está em grande avanço, e a utilização do Power Doppler na visualização de neovascularização auxilia na previsão de regeneração, assim como as variações térmicas verificadas pela termografia auxiliam na previsão de não-união, ou processo inflamatório exacerbado. Falhas ósseas foram realizadas nas tíbias de ovinos e preenchidas com biomaterial à base de quitosana, colágeno e hidroxiapatita, sendo que um membro foi considerado controle e outro membro tratado segundo estudo randomizado. Foram realizadas avaliações termográficas e por ultrassonografia Power Doppler em todos os animais do estudo, semanalmente, por 56 dias do período pós-operatório. Não houve diferenças significativas com relação à temperatura mínima, máxima e média entre os grupos com biomaterial e controle nas imagens termográficas. Houve variações estatísticas com relação ao tempo dentro de ambos os grupos. Com relação à presença de vasos na ultrassonografia Power Doppler não houve diferenças estatísticas entre os grupos, exceto no dia 21 (p = 0,031). O Power Doppler foi realizado com duas configurações PRF 1 (1,4 kHz) e PRF 2 (6, 7 kHz). Houve diferença significativa entre os grupos com biomaterial e controle na PRF 1 nos dias 21 (p = 0,016) e 28 (p = 0,031), onde o grupo controle apresentou maior número de vasos nos dois momentos. Não houve diferença estatisticamente significativa com relação à mesma avaliação com a PRF 2. Na observação cruzada entre presença de vasos e temperatura houve diferença significativa no dia 21 dos membros com biomaterial, para a temperatura mínima (p = 0,049), máxima (p = 0,056) e média (p = 0,052), onde nos membros que não apresentaram vasos esta mostrou-se maior quando comparada aos que possuíam neovascularização, o que não ocorreu no caso dos membros controles. Dentro das possibilidades de avaliação que os exames de imagem fornecem, a termografia e a ultrassonografia Power Doppler mostraram-se ferramentas não invasivas de avaliação pós-operatória de processo inflamatório e neovascularização, e não houve indícios de complicações relacionadas ao biomaterial / Trauma and large fractures frequently need repair in human and veterinary medicine, and bone implants are imperative for esthetics and functional limb correction. Biological material, known as biomaterials has been used in the manufacture of prostheses and orthoses. Non-invasive methods with lower burden for the orthopedic postoperative period are in great advance, and Power Doppler for neovascularization evaluation aid in regeneration forecast, such as thermal variations visualized with thermography supports non-union or inflammation exacerbation. Bone defects was performed in both ovine tibia and it was filled with chitosan, collagen and hydroxyapatite biomaterial. One limb was filled with the biomaterial and the other one was left as control following randomized study. Thermographic and Power Doppler ultrasonography assessment was performed in all animals, weekly, for 56 postoperative days. There was no difference in minimum, maximum and average temperature between the biomaterial and control groups in the thermographic evaluation. Statistical variations were visualized according to the time in both groups. Neovascularization evaluated by Power Doppler showed no statistic variation between groups, except at 21 postoperative days (p = 0,031). Two Power Doppler PRF configuration was performed PRF 1 (1,4 kHz) e PRF 2 (6, 7 kHz). Significant difference among biomaterial and control groups was noted with PRF 1 at the 21 (p = 0,016) and 28 (p = 0,031) postoperative days, in which the control group demonstrated higher number of vessels, in both moments. No statistical differences were founded in the same evaluation with PRF 2. In crossing information (neovascularization presence and temperature) at the 21 day, the biomaterial group presented higher minimum (p = 0,049), maximum (p = 0,056) and average (p =0,052) in the without vessels limbs. This was not visualized in the control group. Within the imaging evaluation possibilities, thermography and Power Doppler ultrasonography presented noninvasive potential for the postoperative period inflammatory and neovascularization evaluation and there was no evidence of biomaterial related complications

Orientador: José Paulo Cabral de Vasconcellos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T03:32:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Medina_FlavioMacCord_D.pdf: 2571030 bytes, checksum: 442e6e86f7bd3a0d6fae088740a1e85e (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: O fator de complemento H (CFH) é um componente do sistema imunológico que possui ação imunomoduladora sobre a resposta inflamatória. A gravidade da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é determinada em parte por um estado inflamatório sustentado por atividade aberrante da via alternativa do complemento. As evidências na literatura da relação entre o polimorfismo Y402H do gene CFH e a resposta ao tratamento da DMRI exsudativa permanecem controversas. Objetivo: Avaliar a associação entre as variantes do polimorfismo Y402H do gene CFH e os efeitos funcional e morfológico a curto prazo, assim como a evolução a longo prazo, dos antiangiogênicos em pacientes com DMRI exsudativa. Métodos: Vinte e cinco pacientes recém diagnosticados com DMRI exsudativa foram avaliados em um estudo de curto prazo com acuidade visual medida pela tabela do ETDRS e espessura retiniana central por tomografia de coerência óptica (OCT) de alta resolução, submetidos a injeção intravítrea de bevacizumabe e prospectivamente reexaminados em 7 e 28 dias. Quarenta e seis pacientes previamente submetidos ao tratamento com antiangiogênicos tiveram seus prontuários e exames retrospectivamente avaliados em um estudo de longo prazo quanto às evoluções funcional e morfológica ao longo de um ano. Esses parâmetros foram comparados com o genótipo do CFH, cuja análise molecular do polimorfismo Y402H foi realizada por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciamento direto. Resultados: No estudo de curto prazo, houve melhora da acuidade visual no dia 28 em relação ao valor inicial (D0 vs. D28) em todos os genótipos. Entretanto, no grupo homozigoto para o alelo de risco (CC), ocorreu diferença apenas no dia 28 em relação ao dia 7 (D7 vs. D28), enquanto nos grupos CT e TT, a acuidade visual melhorou mais precocemente, no dia 7 em relação ao valor inicial (D0 vs. D7). A espessura retiniana central apresentou redução nos grupos CT (D0 vs. D7 e D0 vs. D28) e TT (D0 vs. D28), enquanto não houve mudança significativa no grupo CC. No estudo de longo prazo, foi evidenciada melhora da acuidade visual ao longo de um ano de acompanhamento apenas no grupo de pacientes sem o alelo C, sem diferença significativa no grupo de pacientes com o alelo de risco. A espessura retiniana central apresentou redução nos genótipos CT e TT, enquanto que no grupo CC não houve significância. Número de injeções, persistência de atividade neovascular e percepção subjetiva de melhora não diferiram entre os genótipos. Conclusão: O perfil de genótipo do CFH parece influenciar o efeito funcional e morfológico da injeção intravítrea de bevacizumabe com uma ação mais precoce em pacientes sem o genótipo de risco. A presença do alelo de risco parece estar relacionada à ausência de melhora visual ao longo de um ano de tratamento com inibidores do VEGF. Esses resultados sugerem que o perfil do genótipo do CFH possa exercer efeito farmacogenético nesse grupo de pacientes brasileiros, influenciando negativamente a resposta ao tratamento da DMRI exsudativa com antiangiogênicos / Abstract: Introduction: The complement factor H (CFH) is a component of the immune system that has immunomodulatory action on the inflammatory response. The severity of age-related macular degeneration (AMD) is determined in part by an inflammatory state sustained by aberrant activity of the alternative complement pathway. Evidences in the literature of the relationship between the Y402H polymorphism of CFH gene and response to treatment of wet AMD remain controversial. Purpose: To evaluate the association between variants of the Y402H polymorphism of CFH gene polymorphism and the short-term functional and morphological effects, as well as long-term evolution, of antiangiogenic drugs in patients with exudative AMD. Methods: Twenty-five patients with newly diagnosed exudative AMD were evaluated in a short-term study with visual acuity on ETDRS chart and central retinal thickness measured with high resolution optical coherence tomography (OCT), underwent intravitreal injection of bevacizumab and were prospectively reviewed in 7 and 28 days. Forty-six patients previously submitted to treatment with VEGF inhibitors had their medical charts retrospectively evaluated in a long-term study about the functional and morphological evolutions over one year. These parameters were compared with the CFH genotype, whose molecular analysis of Y402H polymorphism was performed by polymerase chain reaction (PCR) and direct sequencing. Results: In the short-term study, there was improvement in visual acuity at day 28 compared to baseline (D0 vs. D28) in all genotypes. However, in the group homozygous for the risk allele (CC), differences occurred only on day 28 compared to day 7 (D7 vs. D28), while the CT and TT groups, visual acuity improved earlier in the day 7 compared the initial value (D0 vs. D7). The central retinal thickness decreased in groups CT (D0 vs. D7, D0 vs. D28) and TT (D0 vs. D28), while there was no significant change in group CC. In the long-term study, it was noticed improvement in visual acuity over one year of follow-up in the group of patients without the C allele and no significant difference in the group of patients with the risk allele. The central retinal thickness decreased in the CT and TT genotypes, whereas in the CC group the difference was not significant. Number of injections, persistent neovascular activity and subjective perception of improvement did not differ between genotypes. Conclusion: The profile of the CFH genotype seems to influence the functional and morphological effect of intravitreal injection of bevacizumab with an earlier action in patients without the risk genotype. The presence of the risk allele seems to be related to the lack of visual improvement over one year of treatment with inhibitors of VEGF. These results suggest that the profile of the CFH genotype may present pharmacogenetic effect in this group of Brazilian patients, negatively influencing the response to treatment of exudative AMD with antiangiogenic drugs / Doutorado / Oftalmologia / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Aparecida Machado de Moraes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T14:06:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pimentel_CamilaBianco_M.pdf: 2170672 bytes, checksum: 382d051a461d1bf38d120f7595ee3e8d (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A criocirurgia é uma técnica terapêutica muito eficaz no tratamento de diversas lesões cutâneas benignas e malignas. O principal mecanismo de ação desta técnica está relacionado aos seus efeitos vasculares no tecido tratado. Após o procedimento criocirúrgico ocorre a formação de um tecido de granulação exuberante no local da aplicação, provavelmente por estímulo angiogênico do criógeno e da resposta inflamatória, particularmente nas células endoteliais. Objetivos: avaliar e comparar os efeitos angiogênicos da criocirurgia, por método histopatológico (hematoxilina-eosina), na pele normal e previamente submetida a injúria experimental de ratos, utilizando-se o nitrogênio líquido como criógeno de escolha. Métodos: Foram realizadas duas feridas experimentais no dorso de 20 ratos, machos, linhagem Lewis, adultos jovens, com peso entre 180 e 220gramas, utilizando-se punch de 5mm, distantes 2 cm uma da outra. Após 3 dias, foi realizada criocirurgia com nitrogênio líquido em uma delas, utilizando-se a técnica do spray aberto por 15 segundos. Os animais foram divididos de forma aleatória em dois grupos de dez animais. Após 7 dias (grupo I) e 14 dias (grupo II), as amostras foram coletadas e encaminhadas para análise histológica, para avaliação da celularidade (angiogênese) local nos diferentes momentos e situações. Resultados: Foi possível comprovar que a criocirurgia, apesar de promover morte celular logo após sua aplicação e um processo inflamatório local acentuado, induz em um segundo momento, uma rápida proliferação celular e a manutenção desta taxa de celularidade, quando comparada ao mesmo fenômeno na cicatrização tecidual sem este procedimento. Conclusão: Estes achados, juntamente com o conhecimento de que existe uma relação direta entre as células mononucleares e neovascularização, e que há o desenvolvimento de um rico sistema de novos vasos em injúria causada pelo frio, sugerem que a criocirurgia, apesar de levar a uma cicatrização completa em um tempo mais prolongado, possuí estímulo angiogênico / Abstract: Cryosurgery is a very efficient therapeutic technique to treat benign and malignant cutaneous diseases. The primary active mechanism of cryosurgery is related to vascular effects in treated tissue. After a cryosurgical procedure, exuberant granulation tissue is formed at the injection site, probably as a result of angiogenic stimulation of the cryogen and inflammatory response, particularly in endothelial cells. The objective of this study is to evaluate the angiogenic effects of freezing, as part of the phenomenon of healing rat skin subjected to previous injury. Methods: 20 young adult Lewis strain male rats were used, weighing between 180 and 220 grams. Each rat received two wounds that were administered 2 cm apart using a 5mm punch. After 3 days, cryosurgery with liquid nitrogen for 15 seconds, using the open spray technique, was done in one of them. These rats were divided randomly into two groups of 10 animals, group I (GI) and group II (GII). After 7 days (GI) and 14 days (GII), samples were collected cut and stained to realize histopathological examination, to assess the local angiogenesis in differents moments and situations. Results: It was possible to demonstrate that cryosurgery, in spite of promoting cell death and accentuated local inflammation soon after its application, induces a more rapid cell proliferation in the affected tissue and maintenance of this rate in a second phase, than in tissue healing without this procedure. Conclusion: These findings, together with the knowledge that there is a direct relationship between mononuclear cells and neovascularization (the development of a rich system of new vessels in injury caused by cold), suggest that cryosurgery possesses angiogenic stimulus, even if taking longer for complete healing to occur / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica