La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dont les premiers symptômes apparaissent généralement vers 60 ans. Elle affecte sélectivement le système moteur et provoque une paralysie progressive amenant au décès du patient par défaillance respiratoire en quelques années. À ce jour, il n’existe aucun traitement curatif, d’où la nécessité de comprendre la physiopathologie de la SLA. Bien que de nombreuses altérations dans le muscle aient été mises en évidence, sa contribution dans la SLA reste à définir. Nous avons montré que FUS est enrichi dans les noyaux sous-synaptiques de façon dépendante de l’innervation. De plus, FUS se lie au promoteur des récepteurs de l’acétylcholine et induit leur transcription de façon dépendante d’ERM. Le mutant FUS, quant à lui, est enrichi dans les noyaux extra-synaptiques et entraîne une toxicité musculaire responsable de l’altération de la jonction neuromusculaire (JNM). Au-delà de la JNM, FUS active MEF2A, de façon dépendante de PRMT1 afin de réguler les fonctions mitochondriales et la différenciation musculaire. La toxicité musculaire de FUS joue donc un rôle clé dans la physiopathologie de la SLA. / Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerative whose first symptoms generally appear around age 60. It is characterized by progressive motor neuron degeneration, paralysis and leading to death due to respiratory failure in a few years. Currently, there is no cure so the understanding of ALS physiopathology is necessary. Although many alterations in the muscle have been highlighted, its contribution in ALS remains to be defined. We showed that FUS is enriched in subsynaptic nuclei and this enrichment depended on innervation. Besides, FUS binds directly acetylcholine receptors (AchR) promoter and is required for Ermdependent induction of AChR expression. Conversely, mutant FUS is enriched on extra-synaptic nuclei and induce muscle intrinsic toxicity responsible for neuromuscular junction (NMJ) alteration. Beyond NMJ, FUS is required for muscle mitochondrial function and muscle differentiation through PRMT1-dependent MEF2A activation. Thus, FUS muscular toxicity plays a key role in the ALS physiopathology.

Le syndrome de Schwartz-Jampel (SJS) est une pathologie autosomique récessive rare car seulement plus de 100 cas ont été décrits dans la littérature. Elle est caractérisée par une raideur musculaire permanente et généralisée associée à une chondrodystrophie. Elle est due à des mutations perte de fonction dans le gène HSPG2 codant pour le perlecan, un héparane sulfate protéoglycane ubiquitaire présent dans les membranes basales et les matrices extracellulaires. Une autre pathologie, la dysplasie dissegmentaire de type Silvermann-Handmaker (DDSH) est due à des mutations perte de fonction dans ce gène, et est caractérisée par une chondrodysplasie très sévère menant à la mort du patient dès les premiers jours de vie. Dans une première partie de mon introduction, je décrirai les signes cliniques de ces deux pathologies et les mutations du gène HSPG2 actuellement connues pour chacune. Le perlecan est une des plus grandes protéines connues. Avec une séquence protéique de plus de 4300 acides aminés et un poids moléculaire de plus de 450kDa, il subit des modifications post-traductionnelles et peut alors atteindre un poids moléculaire de 800kDa. Cette protéine immense assure de multiples interactions et fonctions dans les membranes basales dans lesquelles elle est ubiquitairement présente. Afin de mieux comprendre quel rôle cette protéine peut jouer dans la détermination du phénotype dans le SJS, je détaillerai dans une seconde partie les différentes molécules avec lesquelles le perlecan interagit et les fonctions qu'il assume dans les deux principaux tissus d'intérêt de la pathologie : le cartilage et le muscle. Enfin, je décrirai le phénotype de mutants d'orthologues de gène HSPG2 dans les trois organismes modèles que sont la drosophile, le nématode et la souris. Au cours de ma thèse, je me suis plus particulièrement intéressée au phénotype neuromusculaire du SJS. Pour une meilleure compréhension de mes travaux, je rappellerai dans une troisième et dernière partie de mon introduction, la structure, le développement et le fonctionnement de la jonction neuromusculaire, ainsi que les pathologies humaines congénitales associées.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 92-112. Publié aussi en version électronique.

Parallèlement aux adaptations cardiovasculaires et neuromusculaires, les exercices mono-articulaires ou locomoteurs peuvent induire des changements neuroplastiques de muscles impliqués ou non dans l’exercice. Si l’effet de paramètres de l’exercice, comme l’intensité ou la durée, sur les changements neuroplastiques ont déjà été étudiés, l’effet du mode de contraction musculaire reste, quant à lui, moins connu. L’objectif de cette thèse a été d’évaluer les effets du mode de contraction musculaire sur les changements neuroplastiques consécutifs à un exercice locomoteur ou mono-articulaire. La première étude a montré que l’augmentation de l’excitabilité corticospinale d’un muscle non-impliqué dans l’exercice (muscle de la main), observée suite à un exercice de marche/ course, n’était pas modulée par le mode de contraction des muscles extenseurs du genou. En revanche, une modulation spécifique des réseaux intracorticaux par le mode de contraction impliqué lors d’un exercice a été mise en évidence par l’application d’un protocole de stimulation associative jumelée. Des observations similaires ont été faites dans une seconde étude investiguant les changements corticospinaux observés au niveau des muscles extenseurs du genou impliqués dans des exercices mono-articulaires fatigants, effectués dans un mode de contraction concentrique ou excentrique. Une troisième étude a montré que pour un exercice de marche/ course réalisé à même fréquence cardiaque en montée, à plat ou en descente, la modalité en descente induisait une fatigue musculaire des extenseurs du genou plus importante, avec des altérations contractiles plus marquée. La quatrième étude a montré que seule la modalité en descente induisait une augmentation de l’excitabilité corticospinale, et une réduction de l’inhibition corticale des muscles extenseurs du genou. Les travaux de cette thèse proposent que le mode de contraction musculaire lors d’un exercice n’est, en lui-même, pas un facteur prépondérant des changements neuroplastiques observés pour des muscles impliqués dans l’exercice. Ces changements neuroplastiques seraient au contraire dépendant de la magnitude de la fatigue neuromusculaire induite, elle-même dépendante du mode de contraction musculaire. / Along with cardiovascular and neuromuscular changes, mono-articular and locomotor exercises may induced neuroplastic changes from muscles involved, or non-involved, in the exercise. If the effect of exercise intensity or duration on neuroplastic changes has been previously investigated, the effect of the mode of muscle contraction remains unclear. The aim of this thesis was to investigate the effects of the mode of muscle contraction on neuroplastic changes induced a locomotor or a single-joint exercise. The first study showed that the increase in the corticospinal excitability of a non-exercised hand muscle, observed after a walking/ running exercise, was not modulated by the knee extensors mode of muscle contraction. However, a specific modulation of the intracortical networks by the mode of muscle contraction was evidenced using a paired-associative stimulation protocol. Similar findings were made in a second study that investigated corticospinal changes in the knee extensors following a fatiguing single-joint exercise, performed in either a concentric or an eccentric mode of muscle contraction. A third study showed that for a walking/ running exercise performed at the same heart rate in either a inline, a level or a decline condition, the latter condition induced a greater magnitude of neuromuscular fatigue of the knee extensors, with greater contractile impairments. The fourth study reported that only a decline exercise induced an increase in the corticospinal excitability, and a reduction of the cortical inhibition of the knee extensors. Altogether, findings from this thesis suggest that the mode of muscle contraction during an exercise is not, per se, a main factor responsible for neuroplastic changes observed in exercised muscles. Rather, these changes may depend upon the magnitude of neuromuscular fatigue induced, which could depend upon the mode of muscle contraction involved during exercise.

L’optimisation de la performance oblige l’athlète à répéter des séances d’entraînement à haute intensité de travail avec peu de récupération, ce qui génère une fatigue neuromusculaire qui peut être préjudiciable. Ainsi, dans le but de limiter ce phénomène et d’améliorer l’efficacité des séances d’entraînement, le choix d’une récupération adéquate s’impose.La récupération active est la méthode la plus connue et la plus efficace relatée dans la littérature. En effet, de nombreuses études démontrent son effet bénéfique sur la fatigue provoquée lors d’exercices globaux (types course ou pédalage). Cette modalité de récupération correspond à un exercice musculaire léger permettant une augmentation du flux sanguin périphérique et une élimination plus rapide des métabolites. A l’heure actuelle, peu d’études se sont intéressées à la récupération active appliquée de manière locale pour des exercices de renforcement de groupes musculaires spécifiques.L’objectif de ce travail était donc d’étudier la méthode la plus efficace, en termes de modalité et de moment d’application, pour récupérer la force maximale de l’athlète lors d’un exercice de renforcement musculaire. De plus, afin d’assurer une application de cette récupération active, spécifiquement sur les groupes musculaires souhaités, nous avons utilisé l’électromyostimulation (EMS).Nos différents résultats suggèrent qu’il n’est pas nécessaire d’appliquer une modalité particulière pour la récupération des exercices de renforcement musculaire réalisés à intensité maximale. En effet, la récupération active par EMS appliquée au cours d’une séance (entre les séries) ou après une séance ne montre pas de différence avec une récupération passive. De plus, l’application proximale ou distale de l’EMS n’a pas d’influence sur la cinétique de récupération. L’approche neuromusculaire de la fatigue, montre cependant, qu’il s’avère nécessaire d’analyser l’origine des perturbations engendrées par l’exercice, afin de choisir la modalité de récupération la mieux adaptée / The high frequency of resistance training sessions induces heavy strain and fatigue phenomenon, which could be prejudicial for subsequent performance. In this context, it appears necessary to apply proper recovery strategies in order to improve the athlete’s ability to regain an adequate working state for subsequent training.Active recovery is widely described in the literature as the most efficient method for this purpose. It consists in low-intensity exercises, which could improve metabolites washout by increasing peripheral blood flow. To our knowledge, active recovery is usually applied globally, with exercises involving the whole body (light pedalling or running) but little is known regarding a local application after analytical exercises such as strengthening exercise. The aim of our research was therefore to determine the most effective method to recover from resistance training session in terms of maximal strength performance. Among the active recovery modes, electromyostimulation (EMS) is of particular interest since it can be applied on specific muscles groups. Our results showed that active recovery using EMS applied during a session (between the sets) or after a session, did not demonstrate any difference as compared with passive recovery. Also, we demonstrated that EMS was not more efficient when applied distally. However, we highlighted that the investigation of neuromuscular parameters is necessary to better understand the origin of the fatigue induced by a specific exercise in order to apply the most appropriated recovery mode

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones moteurs centraux et périphériques. L’un des premiers signes de la maladie est la dénervation de la jonction neuromusculaire (JNM). Les diverses unités motrices (UM) ne présentent toutefois pas la même vulnérabilité à la dénervation dans la SLA: les UM rapide fatigables sont en fait les plus vulnérables et les UM lentes sont les plus résistantes. Alors que des études précédentes ont démontré dans plusieurs modèles animaux de la SLA de nombreuses variations synaptiques, les découvertes ont été contradictoires. Par ailleurs, le type d’UM n’a pas été tenu en compte dans ces divers travaux. Nous avons donc émis l’hypothèse que la présence de la mutation SOD1 pourrait affecter différemment la transmission synaptique des UM, en accord avec leur vulnérabilité sélective. En effectuant des enregistrements électrophysiologiques et de l’immunohistochimie, nous avons étudié la transmission synaptique des différents types d’UM du muscle à contraction rapide Extensor Digitorum Longus (EDL; rapide fatigable (FF) MU) et du muscle à contraction lente Soleus (SOL; lente (S) and rapide fatigue-résistante (FR) MU) de la souris SOD1G37R et leur congénères WT. Pour identifier le type d’UM, un marquage par immunohistochimie des chaînes de myosine a été effectué. Un triple marquage de la JNM a également été effectué pour vérifier son intégrité aux différents stades de la maladie. À P160, dans la période asymptomatique de la maladie, alors qu’aucune altération morphologique n’était présente, l’activité évoquée était déjà altérée différemment en fonction des UM. Les JNMs FF mutantes ont démontré une diminution de l’amplitude des potentiels de plaque motrice (PPM) et du contenu quantique, alors que les JNMs lentes démontraient pratiquement le contraire. Les JNMs FR montraient quant à elles une force synaptique semblable au WT. À P380, dans la période présymtomatique, de nombreuses altérations morphologiques ont été observées dans le muscle EDL, incluant la dénervation complète, l’innervation partielle et les extensions du nerf. La transmission synaptique évoquée des UM FF étaient toujours réduites, de même que la fréquence des potentiels de plaque motrice miniatures. À P425, à l’apparition des premiers symptômes, l’activité synaptique des JNMs S était redevenue normale alors que les JNMs FR ont montré à ce moment une diminution du contenu quantique par rapport au contrôle. De manière surprenante, aucun changement du ratio de facilitation n’a été observé malgré les changements flagrants de la force synaptique. Ces résultats révèlent que la fonction de la JNM est modifiée différemment en fonction de la susceptibilité des UM dans l’ALS. Cette étude fournit des pistes pour une meilleure compréhension de la physiologie de la JNM durant la pathologie qui est cruciale au développement d’une thérapie adéquate ciblant la JNM dans la SLA. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal late-onset neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of upper and lower motor neurons. Denervation of the neuromuscular junction (NMJ) is an early pathological event in various ALS models. Motor units (MU) appear unequally susceptible to denervation, the fast fatigable (FF) MU being the most vulnerable and the slow (S) MU the most resistant. While previous studies in several ALS models have consistently reported alterations in synaptic transmission, their findings have been contradictory. Interestingly, the MU types were not taken into account in these studies, which could explain these discrepancies. We hypothesized that the MU selective vulnerabilities observed in ALS will be associated with MU-specific NMJ alterations throughout the disease course. Using electrophysiology, we studied synaptic transmission of different types of MU in the fast-twitch Extensor Digitorum Longus (EDL; fast fatigable (FF) MU) and the slow-twitch Soleus (SOL; slow (S) and fast fatigue resistant (FR) MU) of the SOD1 mice and their WT littermates. MU types were identified using immunohistochemical labelling of the respective myosine heavy chains. Immunohistochemistry was also performed to assess NMJ integrity by using antibodies against main NMJ components. At a presymptomatic stage (P160), while no morphological alterations of NMJs were seen in both muscles, evoked activity was altered in a MU-specific manner in SOD1 mice. FF MU from SOD1 mice showed a decrease in EPP amplitude and quantal content whereas S MU showed the opposite. Mutant FR MU showed no difference in evoked activity compared to WT. At presymptomatic stage (P380), various morphological alterations were seen in the SOD1 EDL, including denervation, partial innervation and nerve sprouting. Evoked activity was still reduced in FF MU, as well as mEPP frequency. In contrast, at disease onset (P425), synaptic strength of the S MU was now similar to WT MU, whereas FR NMJs showed a decrease in EPP amplitude and quantal content. Surprisingly, paired-pulse facilitation was not altered in any MU type and at any age despite changes in synaptic strength. Taken together, these results reveal that NMJ function is differentially modified according to MU susceptibility in ALS. This study provides insights for a better understanding of NMJ physiology during the illness that is crucial to the development of a proper NMJ-targeted treatment in ALS.

Les protéines associées aux microtubules (MAP) de structures, telles que celles appartenant à la famille des MAP1 sont connues pour contrôler la stabilité et la dynamique des microtubules (MTs). Elles sont aussi connues pour interagir avec des protéines post-synaptiques telles que les récepteurs GABAergique ou glutamatergique. Cependant, leur rôle pré-synaptique dans la libération de neurotransmetteurs a été très peu étudié. Dans cette thèse, j'utilise l'avantage du modèle Drosophila melanogaster dans lequel il n'y a qu'un seul homologue des MAP1 des vertébrés, nommé Futsch. J'ai étudié la fonction de Futsch à la jonction neuromusculaire (JNM) de larve, où cette protéine n'est trouvée que dans la partie pré-synaptique. Ici, j'ai montré qu'en plus de sa fonction connue sur la morphologie de la JNM (Roos et al., 2000; Gogel et al., 2006), Futsch est également important pour la physiologie de la JNM, par le contrôle de la libération de neurotransmetteurs ainsi que de la densité des zones actives (ZAs). J'ai montré que l'effet physiologique de Futsch n'est pas la conséquence de l'altération du cytosquelette de MTs ou d'un défaut de transport axonal, mais doit être la conséquence d'un effet local de Futsch à la terminaison synaptique. J'ai utilisé la microscopie d'éclairage structuré 3D (3D-SIM) pour étudier plus précisément la localisation de Futsch et des MTs au niveau de la ZA. Futsch et les MTs se trouvent presque toujours à proximité des ZAs, avec Futsch en position intermédiaire entre les MTs et les ZAs. En utilisant la technique de « proximity ligation assays », j'ai aussi démontré la proximité fonctionnelle de Futsch avec Bruchpilot un composant de la ZA, ce qui n'est pas le cas des MTs. En conclusion, mes données sont en faveur d'un modèle pour lequel Futsch stabilise localement les ZAs, en renforçant leur lien avec le cytosquelette de MTs sous-jacent. / Structural microtubule associated proteins like those belonging to the MAP1 family are known to control the stability and dynamics of microtubules (MTs). They are also known to interact with postsynaptic proteins like GABA or glutamate receptors. However, their presynaptic role in neurotransmitter release was barely studied. Here, we took advantage of the Drosophila model in which there is only one MAP1 homologue, called Futsch. We studied the function of Futsch at the larval neuromuscular junction (NMJ), where this protein is found presynaptically only. Here, we show that, in addition to its known function on NMJ morphology (Roos et al., 2000; Gogel et al., 2006), Futsch is also important for NMJ physiology, by controlling neurotransmitter release as well as active zone density. We show that this physiological effect of Futsch is not the consequence of disrupted microtubule bundle and disrupted axonal transport, but must be the consequence of a local effect of Futsch at the synaptic terminal. We used 3D-Structured Illumination Microscopy (3D-SIM) to further study the localization of Futsch and MTs with respect to active zones. Both Futsch and MTs are almost systematically present in close proximity active zones, with Futsch being localized in-between MTs and active zones. Using proximity ligation assays, we further demonstrated the functional proximity of Futsch, but not MTs, with the active zone component Bruchpilot. Altogether our data are in favor of a model by which Futsch locally stabilizes active zones, by reinforcing their link with the underlying MT cytoskeleton.

L’entrainement mental (EM) par imagerie motrice (IM), qui consiste à simuler mentalement une action sans production motrice, constitue un stimulus efficace pour l’amélioration de la force maximale volontaire. Si aucun retour afférent sensitif n’est présent au cours d’une tâche d’IM, il n’en reste pas moins qu’une activation du cortex somatosensoriel est reportée. En effet, l’efficacité de l’IM repose en partie sur une interaction entre les voies motrices et les voies sensitives. Ainsi, il apparait raisonnable de penser que l’ajout de retours afférents sensitifs pendant l’IM pourrait potentialiser les effets de cette dernière et donc améliorer la performance motrice. L’objectif de cette thèse était d’analyser les mécanismes nerveux impliqués dans l’imagerie motrice combinée à la stimulation somatosensorielle. Dans notre première étude, nous avons montré que l’ajout d’une stimulation somatosensorielle des afférences Ia pendant une tâche d’imagerie pouvait potentialiser l’excitabilité corticospinale. Notre deuxième étude n’a cependant pas permis de mettre en évidence une meilleure efficacité d’un entrainement en imagerie motrice combinée à la stimulation somatosensorielle comparativement à un entrainement par imagerie motrice ou par stimulation somatosensorielle seules sur la force maximale volontaire. Enfin, notre troisième étude suggère que cette apparente inefficacité de la stimulation somatosensorielle à potentialiser les effets de l’imagerie, pourrait être en partie liée à un conflit entre l’activation du réseau neuronal en imagerie et l’activation de mécanismes corticaux suite aux retours afférents induits par la SS. / Mental training, which involves mentally simulating an action without motor output, is an effective stimulus to improve the maximal voluntary contraction. If only the motor pathway is activated, an activation of the somatosensory cortex is observed despite the lack of afferent feedback. Indeed, the motor imagery task efficiency is based in part on an interaction between motor and sensory pathway. Thus, it’s seems reasonable to think that the addition of sensory afferent feedback during motor imagery could potentiate the motor imagery effects and thus improve motor performance. In our first study, we showed that the addition of somatosensory stimulation of Ia-afferents during a motor imagery task could potentiate corticospinal excitability. Our second study, however, did not show a better efficacy of a mental training combined with somatosensory stimulation compared to a mental training or a somatosensory stimulation training alone on the maximal voluntary contraction. Finally, our third study suggests that this apparent inefficiency of somatosensory stimulation to potentiate the effects of motor imagery may be partly related to a conflict between the activation of the neuronal network in imaging and the activation of cortical mechanisms following the afferents feedbacks induced by the somatosensory stimulation.

La recherche de méthodes permettant de lutter contre le déconditionnement neuromusculaire à la suite par exemple d’une opération chirurgicale ou d’une immobilisation prolongée intéresse la communauté scientifique depuis de nombreuses années. Ce projet visait à proposer la technique de vibration locale (LV) comme une méthode alternative aux méthodes classiquement utilisées (e.g. vibration corps entier, stimulation électrique neuromusculaire) pour lutter contre ce déconditionnement neuromusculaire. Le premier objectif de ce travail de thèse était de déterminer les effets d’une application aigüe de LV sur la fonction neuromusculaire des muscles fléchisseurs dorsaux et extenseurs du genou de sujets sains. Nos résultats montrent une modulation de l’excitabilité du système nerveux central en réponse à l’application aigüe de LV, ce qui nous a permis d’envisager de potentielles adaptations si cette technique était utilisée de façon répétée sur plusieurs semaines. Ainsi, la seconde orientation de ce travail était d’évaluer les effets d’une application chronique (entraînement) de LV sur les propriétés fonctionnelles (force, hauteur de saut) et nerveuses (mesurées par stimulation magnétique transcrânienne) de sujets sains, jeunes et âgés. Nos résultats ont montré qu’un entraînement par LV était efficace pour améliorer les capacités fonctionnelles de ces deux populations, ces gains s’accompagnant d’adaptations nerveuses. Ces travaux nous ont alors conduits à la mise en place d’une dernière étude (en cours) à visée clinique, qui évaluait l’efficacité de LV en rééducation post-ligamentoplastie du ligament croisé antérieur du genou. / There is a need to find new methods to limit neuromuscular deconditioning that occurs after a surgery or prolonged immobilization. This thesis aimed to assess local vibration (LV) training as an alternative to methods classically used (e.g. whole body vibration, neuromuscular electrical stimulation) to fight against neuromuscular deconditioning. The first aim of this project was to determine the effects of a 30-min acute exposure to LV on the neuromuscular function of dorsiflexor and knee extensor muscles in a healthy population. Our results showed that acute LV intervention changed central nervous system excitability, allowing us to consider long-term adaptations to prolonged LV. Thus, the second aim of this thesis was to assess the effects of a chronic application (training) of LV on functional (maximal strength, squat jump performance) and neural (assessed with transcranial magnetic stimulation) properties of healthy young and old subjects. Our results showed that 4 to 8 weeks of LV increase functional capacities that were due to neural adaptations. Based on these results, an on-going study assessing the effectiveness of LV during a rehabilitation program for subjects who suffered from anterior cruciate ligament lesion has been proposed.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie neurodégénerative progressive se déclarant vers 50-60 ans. Elle est majoritairement de nature sporadique son incidence est estimée à 1 :1000. La SLA mène à une paralysie progressive et entraine généralement à la mort des patients de 2 à 5 ans suivant le diagnostic aux suite d’une fonte musculaire importante liée à la perte des neurones moteurs. Au cours des années, plusieurs mutations ont été identifiées autant chez les patients atteints de SLA sporadique que de SLA familiale. Ces mutations interfèrent avec la fonction de gènes variés, tels que DCTN1, codant pour la protéine dynactine1, sous-unité du complexe multimoléculaire dynactine. Ce complexe sert d’adaptateur au moteur moléculaire dynéine, chargé du transport axonal rétrograde, où sa fonction permettrait de régir l’activité du complexe moteur et sa capacité à lier divers cargos. Nous avons donc entrepris la caractérisation d’une lignée de poissons zèbre mutants pour dynactin1a (nommés mikre okom632, mokm632), plus particulière en terme du développement d’un type de neurone moteur primaire (les CaPs), afin de déterminer l’effet de la perte de fonction de ce gène sur l’axonogenèse, la formation et la stabilisation de la jonction neuromusculaire, sur le comportement de l’embryon, ainsi que sur le transport axonal.Nous suggérons que dynactin1 favorise la stabilité synaptique, où une perte de fonction de ce gène entraine des défauts de croissance, des anomalies éléctrophysiologiques et un comportement anormal. Ce rôle semble être indépendant des fonctions connues de régulateur du moteur dynéine. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult-onset neurodegenerative disease, which is mainly sporadic in nature. This progressive pathology has an estimated incidence of 1:1000 and generally leads to death within 2-5 years of diagnosis due to muscle wasting and severe motor neuron loss. Over the last years, mutations have been identified in both sporadic and familial ALS patients, interfering with the function of many genes, including DCTN1, which encodes for a subunit of the motor protein complex subunit dynactin. The dynactin complex serves as an adaptor for the dynein motor complex, responsible for retrograde axonal transport, and it is believed to regulate dynein activity and the binding capacity for cargos. We set out to characterize a mutant zebrafish line for dynactn1a (named mikre okom632, mokm632), looking specifically at caudal primary motor neurons (CaPs), with regard to axonal development, formation and stability of the neuromuscular junction (NMJ) and the behavioral phenotype produced in embryos, as well as axonal transport metrics. We suggest a role for dynactin1 in synapse stability, where the loss-of-function of this gene leads to growth defects, electrophysiological abnormalities and behavioral deficits. This role appears to be independent of its known function as a regulator of dynein, its implication in axonal transport, or its regulation of microtubule dynamics. With this study, we hope to elucidate key molecular mechanisms in ALS etiology by revealing the role of dynactin1 in NMJ development and maintenance.