La mejora en la calidad de vida ha favorecido considerablemente el aumento de la esperanza de vida de las personas con síndrome de Down (SD), motivo por el cual es preciso describir las características neuropsicológicas que presenta su proceso de envejecimiento. Es fundamental conseguir una mayor precisión en la detección inicial de los cambios cognitivos, con la finalidad de realizar una adecuada prevención y una intervención ajustada a las necesidades de cada persona. Sin embargo, todavía existen pocos estudios sobre el perfil de deterioro neuropsicológico en el proceso de envejecimiento de los adultos con SD, con muestras representativas y que integren la evaluación de las diferentes funciones cognitivas. En este sentido, en la presente investigación se pretende determinar el patrón de deterioro cognitivo y la evolución de los cambios neuropsicológicos en el proceso de envejecimiento en las personas con SD. También se observará el beneficio de la actividad laboral en el rendimiento cognitivo, con la finalidad de obtener las bases que permitan una detección temprana de dichos cambios. En esta tesis se ha realizado un estudio multicéntrico en el que han participado un total de 217 personas adultas con SD, a partir de los datos obtenidos al administrar el Screening Aura de Seguimiento Neuropsicológico (SAS-NPS). Este screening permite obtener una valoración general y básica del estado cognitivo de los participantes detectando las áreas que pueden estar inicialmente más afectadas. Se trata de un conjunto de pruebas obtenidas de diferentes baterías neuropsicológicas validadas en la población general y también por algunas pruebas elaboradas ad hoc para la realización de este estudio. Los resultados nos indican que las personas adultas con SD de edades comprendidas entre los 38 y los 62 años presentan cambios neuropsicológicos significativos en las áreas de lenguaje, memoria y estado cognitivo general, en relación a las personas adultas con SD más jóvenes, teniendo en cuenta la edad cronológica y el rendimiento cognitivo general de cada persona. Además, observamos que la actividad laboral aporta beneficios en el rendimiento cognitivo, especialmente en las funciones relacionadas con la memoria, las habilidades lingüísticas y las funciones ejecutivas. En conclusión, las personas adultas con SD presentan cambios neuropsicológicos asociados a la edad, cuyo seguimiento en el proceso de envejecimiento favorece la detección temprana y la prevención del deterioro cognitivo, promoviendo así un envejecimiento activo y saludable. / La millora en la qualitat de vida ha afavorit considerablement l'augment de l'esperança de vida de les persones amb síndrome de Down (SD), motiu pel qual cal descriure les característiques neuropsicològiques que presenta el seu procés d'envelliment. És fonamental aconseguir una major precisió en la detecció inicial dels canvis cognitius, amb la finalitat de realitzar una adequada prevenció i una intervenció ajustada a les necessitats de cada persona. No obstant, encara hi ha pocs estudis sobre el perfil de deteriorament neuropsicològic en el procés d'envelliment dels adults amb SD, amb mostres representatives i que integrin l'avaluació de les diferents funcions cognitives. En aquest sentit, en la present investigació es pretén determinar el patró de deteriorament cognitiu i l'evolució dels canvis neuropsicològics en el procés d'envelliment en les persones amb SD. També s’observarà el benefici de l'activitat laboral en el rendiment cognitiu, amb la finalitat d'obtenir les bases que permetin una detecció primerenca d'aquests canvis. En aquesta tesi s'ha realitzat un estudi multicèntric en el qual han participat un total de 217 persones adultes amb SD, a partir de les dades obtingudes a l'administrar l’Screening Aura de Seguiment Neuropsicològic (SAS-NPS). Aquest screening permet obtenir una valoració general i bàsica de l'estat cognitiu dels participants detectant les àrees que poden estar inicialment més afectades. Es tracta d'un conjunt de proves obtingudes de diferents bateries neuropsicològiques validades en la població general i també formada per algunes proves elaborades ad hoc per a la realització d'aquest estudi. Els resultats ens indiquen que les persones adultes amb SD d'edats compreses entre els 38 i els 62 anys presenten canvis neuropsicològics significatius en les àrees de llenguatge, memòria i estat cognitiu general, en relació a les persones adultes amb SD més joves, tenint en compte l'edat cronològica i el rendiment cognitiu general de cada persona. A més, observem que l'activitat laboral aporta beneficis en el rendiment cognitiu, especialment en les funcions relacionades amb la memòria, les habilitats lingüístiques i les funcions executives. En conclusió, les persones adultes amb SD presenten canvis neuropsicològics associats a l'edat, el seguiment dels quals en el procés d'envelliment afavoreix la detecció primerenca i la prevenció del deteriorament cognitiu, promovent així un envelliment actiu i saludable. / The improvement in the quality of life has significantly contributed to increase the life expectancy of people with Down syndrome (DS). That is why it is necessary to describe the neuropsychological characteristics during their aging process. It is essential to achieve greater accuracy in the early detection of cognitive changes, in order to make a proper prevention and intervention adjusted to the needs of each person. However, there are still few studies about the profile of neuropsychological impairment in adults with DS when their get old, including representative samples and integrating the evaluation of several cognitive functions. In this sense, this research aims to determine the pattern of cognitive impairment and evolution of neuropsychological changes in the aging process in people with DS, as well as observe the benefits of labor activity on cognitive performance, in order to obtain the foundations for early detection of such changes. This thesis has conducted a multicenter study in which participated a total of 217 adults with DS. Neuropsychological Monitoring Screening Aura (SAS-NPS) was applied. This screening allows a general and basic assessment of cognitive status of participants, detecting areas that may be more affected initially. It is a set of tests obtained from different neuropsychological batteries validated in the general population. It also includes some ad hoc tests developed to specifically conduct this study. The results indicate that adults with DS between 38 and 62 years have significant neuropsychological changes in the areas of language, memory and general cognitive status in relation to younger adults with DS, considering chronological age and general cognitive performance of each person. Moreover, labor activity is beneficial for cognitive performance, specifically functions related to memory, language skills and executive functions. In conclusion, adults with DS have neuropsychological changes associated with age, that when monitoring the aging process facilitates an early detection and prevention of cognitive decline, thus promoting active and healthy aging.

L’esperança de vida de les persones amb síndrome de Down (SD) ha augmentat considerablement les últimes dècades gràcies a la millora de les condicions de vida i als avenços en el camp de la salut, la qual cosa obre nous interrogants sobre el seu procés d’envelliment. La seva participació activa en la societat està incidint favorablement en la seva vida adulta i en la manifestació dels diferents factors cognitius, conductuals i emocionals. L’objectiu d’aquest estudi consisteix en descriure i analitzar quins són els aspectes que intervenen en el procés d’envelliment de les persones adultes amb SD des d’una visió holística, és a dir, considerant quins són els processos cognitius, emocionals i conductuals, socials, laborals i de salut que intervenen en l’etapa adulta de les persones amb SD, amb la finalitat de identificar quins són els factors o aspectes sensibles al deteriorament. Aquesta tesi doctoral planteja determinar el perfil dels canvis neuropsicològics en el procés d’envelliment a partir d’un estudi longitudinal, així com també identificar quin és el perfil conductual i emocional, de salut, oci i temps lliure; i les activitats laborals, de les persones adultes amb SD que duen una vida activa. L’estudi s’ha realitzat amb una mostra de 51 persones adultes amb SD amb edats compreses entre els 30 i els 49 anys, laboralment actives en la modalitat de treball amb suport en empreses ordinàries. , als quals s’ha fet un seguiment longitudinal del rendiment cognitiu durant un interval de temps de 2,9 anys. També s’ha realitzat una anàlisi transversal dels canvis emocionals i conductuals, recollint també dades a partir dels registre de salut, oci temps i lliure, activitats formatives i un registre del preparadors laborals. Els resultats posen de manifest que les persones majors de 40 anys, laboralment actives, mantenen un rendiment cognitiu estable, i que les més joves mostren un procés de millora en el rendiment cognitiu. Els perfils conductuals, emocionals i de salut presenten canvis relacionats amb l’edat . L’entorn laboral facilita la millora de conductes adaptatives, sent els majors de 40 anys els que mostren un millor nivell d’adaptació en les activitats funcionals. En conclusió, la vida activa de les persones adultes amb SD alenteix el procés d’envelliment i afavoreix el manteniment funcional, per la qual cosa és fonamental promoure programes de estimulació bio-psico-social destinats a garantir un envelliment saludable. / La esperanza de vida de las personas con síndrome de Down (SD) ha aumentado considerablemente en las últimas décadas gracias a la mejora de las condiciones de vida y los avances en el campo de la salud, lo que abre nuevos interrogantes sobre su proceso de envejecimiento. Su participación activa en la sociedad está incidiendo favorablemente en su vida adulta y en la manifestación de los diferentes factores cognitivos, conductuales y emocionales. El objetivo de este estudio consiste en describir y analizar cuáles son los aspectos que intervienen en el proceso de envejecimiento de las personas adultas con SD desde una visión holística, es decir, considerando cuáles son los procesos cognitivos, emocionales y conductuales, sociales, laborales y de salud que intervienen en la etapa adulta de las personas con SD, con el fin de identificar cuáles son los factores o aspectos sensibles al deterioro. Esta tesis doctoral plantea determinar el perfil de los cambios neuropsicológicos en el proceso de envejecimiento a partir de un estudio longitudinal, así como también identificar cuál es el perfil conductual y emocional, de salud, ocio y tiempo libre; y las actividades laborales, de las personas adultas con SD que llevan una vida activa. El estudio se ha realizado con una muestra de 51 personas adultas con SD con edades comprendidas entre los 30 y los 49 años, laboralmente activas en la modalidad de empleo con apoyo en empresas ordinarias, a los que se ha hecho un seguimiento longitudinal del rendimiento cognitivo durante un intervalo de tiempo de 2,9 años. También se ha realizado un análisis transversal de los cambios emocionales y conductuales, recogiendo también datos a partir de los registros de salud, ocio tiempo y libre, actividades formativas y un registro de los preparadores laborales. Los resultados ponen de manifiesto que las personas mayores de 40 años, laboralmente activas, mantienen un rendimiento cognitivo estable, y que las más jóvenes muestran un proceso de mejora en el rendimiento cognitivo. Los perfiles conductuales, emocionales y de salud presentan cambios relacionados con la edad. El entorno laboral facilita la mejora de conductas adaptativas, siendo los mayores de 40 años los que muestran un mejor nivel de adaptación en las actividades funcionales. En conclusión, la vida activa de las personas adultas con SD ralentiza el proceso de envejecimiento y favorece el mantenimiento funcional, por lo que es fundamental promover programas de estimulación bio-psico-social destinados a garantizar un envejecimiento saludable. / Life expectancy for people with Down syndrome (DS) has increased substantially in recent decades thanks to improved living conditions and developments in the field of health, which opens new questions about the process aging. This active participation in society is impacting positively on their adult life and the manifestation of various cognitive, behavioral and emotional factors. The aim of this study is to describe and analyze what aspects are involved in the aging of adults with DS from a holistic view, i.e., considering the factors of cognitive, emotional and behavioral, social, health. Including labor involved in adulthood for people with DS in order to identify the factors or issues sensitive to damage. This thesis proposes to determine the profile of neuropsychological changes in the aging process from a longitudinal study, as well as identify behavioral profile, emotional health, leisure time; and work activities of adults with DS who lead an active life. The study was conducted with a sample of 51 adults with DS aged between 30 and 49 years professionally active in the form of supported employment in ordinary companies. This has become the longitudinal track cognitive performance during a time interval of 2.9 years. We have also performed a cross-sectional analysis of behavioral and emotional changes, collected data from the registry of health, leisure time and free training activities and a log of occupational trainers. The results show that people that over 40 years professionally active, maintain a stable cognitive performance, and that younger show a process of improvement in cognitive performance. Behavioral, emotional and health profiles have age-related changes. The workplace provides improved adaptive behaviors, being over 40 years showing a higher level of adaptation in functional activities. In conclusion, the active life of adults with SD slows the aging process and promotes functional maintenance, so it is essential to promote programs of bio-psycho-social stimulation designed to ensure healthy aging.

En esta Tesis Doctoral hemos identificado los componentes de la amígdala extendida (EA) de aves, en base a su posición topológica, perfil genético y origen embrionario. En EA central de pollo y pinzón, identificamos las masas intercaladas y amígdala central, con células de origen estriatal dorsal y/o ventral, pero con subpoblaciones menores de otros orígenes. Además, el núcleo lateral de la estria terminal, de origen palidal, contiene subpoblaciones de células inmigrantes de origen estriatal, preóptico o eminencial. En EA medial del pinzón, hemos identificado distintas subpoblaciones celulares en la amígdala medial y el núcleo medial de la estria terminal con origen palidal, preóptico, hipotalámico o eminencial. Nuestros datos indican que EA está formada por múltiples corredores celulares con distinto origen y perfil genético, lo que supone un cambio de paradigma para entender la conectividad y función de cada tipo celular en el control de las emociones, motivación y comportamiento social. / In this Ph.D. Dissertation, we have identified the components of the avian extended amygdala (EA), based on their topological position, genetic profile and embryonic origin. In central EA of chicken and zebra finch, we identified the intercalated masses and the central amygdala, with cells derived from the dorsal and/or ventral striatal domains, but with minor subpopulations from other origins. Moreover, the lateral bed nucleus of the stria terminalis, with pallidal origin, contains subpopulations of immigrant cells with striatal, preoptic or eminential origins. In medial EA of zebra finch, we identified different cell subpopulations with pallidal, preoptic, hypothalamic or eminential origins. Our data indicate that EA is formed by multiple cell corridors with different origin and genetic profile, which opens new venues for investigating the connections and function of each neuron subtype in the control of emotions, motivation and social behavior. / En aquesta Tesi Doctoral hem identificat els components de l'amígdala estesa (EA) d'aus, en base a la seva posició topològica, perfil genètic i origen embrionari. En EA central de pollastre i pinsà, hem identificat les masses intercalades i l'amígdala central, amb cèl·lules estriatals dorsal i/o ventral, però amb subpoblacions menors d'altres orígens. A més, el nucli lateral de l’estria terminal, d'origen palidal, conté subpoblacions de cèl·lules immigrants d'origen estriatal, preòptic o eminèncial. En EA medial del pinsà, hem identificat diferents subpoblacions cel·lulars en l'amígdala medial i el nucli medial de l’estria terminal amb origen palidal, preòptic, hipotalàmic o eminèncial. Les nostres dades indiquen que EA està formada per múltiples corredors cel·lulars amb diferent origen i perfil genètic, la qual cosa suposa un canvi de paradigma per entendre la connectivitat i funció de cada tipus cel·lular en el control de les emocions, motivació i comportament social.

Introducció: El coneixement sobre el rendiment de la memòria i la capacitat d'aprenentatge en l'envelliment normal destaca com a pauta important per a la detecció del deteriorament cognitiu lleu. La memòria és el símptoma que, principalment, s'acostuma a associar amb la malaltia d'Alzheimer. El Test de Record Lliure i Selectivament Facilitat (TRLSF) es basa en la dinàmica d'un aprenentatge controlat amb un record facilitat efectiu per a distingir els dèficit de memòria genuïns, deguts a l'alteració dels processos específics de la memòria, dels dèficit deguts a alteració en altres processos cognitius que poden limitar la memorització. Aquest estudi s'engloba dins d'un ampli projecte de normalització de test neuropsicològics (Neuronorma.es). Objectius: 1) Obtenir dades normatives per al TRLSF en població espanyola per a persones més grans de 49 anys d'edat, analitzant la influència de l'edat, l'escolaritat i el gènere en les diferents variables del test. 2) Analitzar la validesa discriminadora de dita prova com a ajuda diagnòstica en la distinció de les alteracions de memòria pròpies de l'envelliment normal, del deteriorament cognitiu lleu (DCL), i de la malaltia d'Alzheimer (MA). Mètode: La mostra està formada per 345 controls, 75 pacients amb DCL i 77 pacients amb MA. Es fa una anàlisi detallada de les dades del grup control per a l'obtenció de dades normatives i l'estudi de les influències sociodemogràfiques en els resultats. Per tal de determinar la validesa discriminadora es calculen els paràmetres de precisió diagnòstica: sensibilitat, especificitat, kappa (concordança diagnòstica), raó de verosimilitud d'un resultat positiu (RVP), raó de verosimilitud d'un resultat negatiu (RVN), valor predictiu positiu (VPP), i valor predictiu negatiu (VPN), per a diferents taxes de prevalença basal de malaltia i per a la prevalença observada en la mostra estudiada i per a tots els punts de tall possibles. Com a mesura de precisió diagnòstica del test, es presenten algunes corbes ROC. Resultats: És evident la influència sociodemogràfica en el rendiment del TRLSF, encara que les diferents característiques tenen una repercussió de diferent intensitat i no totes les variables del test es veuen afectades de la mateixa manera. La major capacitat discriminadora del TRLSF es dóna en la comparació entre controls i MA on, el suggerit punt de tall de 24 per a la variable RT mostra uns excel·lents paràmetres psicomètrics: sensibilitat: .93; especificitat: .98; ABC: .98; VPP: .92; VPN: .99; kappa: .9. Es suggereixen uns punts de tall orientatius per a la discriminació entre les condicions analitzades. / Introducción: El conocimiento sobre el rendimiento de la memoria y la capacidad de aprendizaje en el envejecimiento normal se erige como una pauta importante para la detección del deterioro cognitivo leve. La memoria es el síntoma que, principalmente, se suele asociar a la enfermedad de Alzheimer. El Test de Recuerdo y Selectivamente Facilitado (TRLSF) se basa en la dinámica de un aprendizaje controlado con un recuerdo facilitado efectivo para distinguir los déficit de memoria genuinos, debidos a la alteración de los procesos específicos de la memoria, de los déficit debidos a alteración en otros procesos cognitivos que pueden limitar la memorización. El presente estudio se engloba dentro de un amplio proyecto de normalización de test neuropsicológicos (Neuronorma.es). Objetivos: 1) Obtener datos normativos para el TRLSF en población española para personas mayores de 49 años de edad, analizando la influencia de la edad, la escolaridad y el género en las distintas variables del test. 2) Analizar la validez discriminadora de dicha prueba como ayuda diagnóstica en la distinción de las alteraciones de memoria propias del envejecimiento normal, del deterioro cognitivo leve (DCL), y de la enfermedad de Alzheimer (EA). Método: Se cuenta con una muestra de 345 controles, 75 pacientes con DCL y 77 pacientes con EA. Se realiza un análisis detallado de los datos del grupo control, para la obtención de datos normativos y el estudio de las influencias sociodemográficas en los resultados. Para determinar la validez discriminadora se calculan los parámetros de precisión diagnóstica: sensibilidad, especificidad, kappa (concordancia diagnóstica), razón de verosimilitud de un resultado positivo (RVP), razón de verosimilitud de un resultado negativo (RVN), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN), para diferentes tasas de prevalencia basal de enfermedad y para la prevalencia observada en la muestra estudiada y para todos los puntos de corte posibles. Como medida de precisión diagnóstica del test, se presentan algunas curvas ROC. Resultados: Es evidente la influencia sociodemográfica en el rendimiento del TRLSF, aunque las distintas características tienen una repercusión de distinta intensidad y no todas las variables del test se ven afectadas de la misma forma. La mayor capacidad discriminadora del TRLSF se da en la comparación entre controles y EA donde, el sugerido punto de corte de 24 para la variable RT muestra unos excelentes parámetros psicométricos: sensibilidad: .93; especificidad: .98; ABC: .98; VPP: .92; VPN: .99; kappa: .9. Se sugieren unos puntos de corte orientativos para la discriminación entre las condiciones analizadas. / Introduction: The knowledge about memory and learning ability in normal aging stands out as a relevant guide for the detection of mild cognitive impairment. Memory is the main symptom usually related to Alzheimer's disease. The Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) is based on the dynamics of a learning controlled by an effective cued recall in order to distinguish genuine memory deficits from deficits derived from the impairment in other cognitive processes that can limit the memorization. This study is part of a wide normative project of neuropsychological tests (Neuronorma.es). Aims: 1) To obtain normative data for the FCSRT in Spanish population in people older than 49 years, analyzing the influence of age, education and gender on the different test variables. 2) To analyze the discriminant validity of the test as a diagnostic aid in the differentiation of the memory impairment in normal aging, mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease (AD). Method: The sample consists of 345 controls, 75 patients with MCI and 77 patients with AD. A detailed analysis of the control group data is performed to obtain normative data and to study the sociodemographic influences in the results. To determine the discriminant validity some parameters of diagnostic accuracy are calculated: sensibility, specificity, kappa (diagnostic concordance), positive likelihood ratio (PLR), negative likelihood ratio (NLR), positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV), for different basal prevalence rates of disease and for the observed prevalence in the studied sample and for all the possible cut-scores. As a measure of diagnostic accuracy of the test, some ROC curves are shown. Results: The sociodemographic influence in the FCSRT becomes evident, although the different characteristics have an impact of diverse intensity and not all the test variables are affected in the same way. The greatest discriminant ability of the FCSRT is shown on the comparison between controls and AD where, the suggested cut-score of 24 for the variable TR shows excellent psychometric parameters: sensibility: .93; specificity: .98; ABC: .98; PPV: .92; NPV: .99; kappa: .9. Some cut-scores are suggested for the discrimination between the analyzed conditions.

La necessitat d'un replantejament del Programa Integrat d'Exploració Neuropsicològica-Test Barcelona (PIEN-TB) justifica la creació d'una segona versió que s'enmarqui en una aproximació d'exploració modular en etapes. La present Tesi Doctoral té com a objectius principals desenvolupar, normalitzar i validar la versió estàndard de la segona versió del Test Barcelona (PIEN-TB II) i aportar per tant, un instrument d'exploració neuropsicològica fiable, vàlid i amb una adequada capacitat per diferenciar entre envelliment normal i diversos graus de deteriorament cognitiu. La Tesi està constituïda per tres parts: el procés de desenvolupament de la prova, l'estudi normatiu, i l'estudi de validació. El procés de desenvolupament es va portar a terme realitzant una revisió de les tècniques d'exploració actuals i una crítica rigorosa de la versió vigent del test, per a obtenir finalment una versió formada per quaranta-set subtests per avaluar orientació, llenguatge, lectura i escriptura, memòria, atenció-concentració, funcions executives, praxi i gnosi. Per portar a terme l'estudi normatiu, es va administrar la prova a 249 subjectes sans d'entre 20 i 86 anys, estratificats en set grups d'edat i escolaritat. Presentem les mitjanes, desviacions estàndard i taules de percentils de les cinquanta-cinc variables de la prova i el procés de construcció de la puntuació normalitzada (PN). Vàrem portar a terme l'estudi de validació comparant el rendiment de tres grups de pacients amb deteriorament cognitiu lleu, demència tipus Alzheimer en fase inicial i malaltia de Parkinson sense demència amb un grup de subjectes sans. Presentem el perfil cognitiu obtingut de cada un dels grups de pacients, així com les diferències més importants pel que fa al rendiment en els subtests. Presentem un punt de tall de 84 en la PN per discriminar amb un alt valor predictiu entre subjecte control i demència tipus Alzheimer. Pel que fa a la fiabilitat test-retest, vàrem obtenir un quocient de correlació intraclasse (QCI) de 0.79 de la PN. Respecte a la fiabilitat interavaluadors, vam obtenir un QCI global de la PN de 0.99 entre dotze avaluadors i presentem a més, el grau d'acord entre els diferents avaluadors i els diferents subtests. Finalment, per aportar dades sobre la validesa convergent, discriminant i concurrent de la prova, vàrem realitzar estudis correlacionals de les variables del test amb proves de cribratge cognitiu, la versió abreviada del PIEN-TB i diverses proves neuropsicològiques d'ús habitual en la pràctica clínica. Com a conclusions, considerem que la versió estàndard del PIEN-TB II constitueix un instrument d'exploració neuropsicològica que inclou proves per avaluar un ampli ventall de funcions cognitives d'una manera fiable, vàlida i amb una adequada capacitat per discriminar entre l'estat cognitiu de subjectes sans i el de pacients amb malaltia d'Alzheimer. / La necesidad de un replanteamiento del Programa Integrado de Exploración Neuropsicológica-Test Barcelona (PIEN-TB) justifica la creación de una segunda versión que se enmarque en una aproximación de exploración neuropsicológica modular en etapas. La presente Tesis Doctoral tiene como objetivos principales desarrollar, normalizar y validar la versión estándar de la segunda versión del Test Barcelona (PIEN-TB II) y por lo tanto aportar un instrumento de exploración neuropsicológica fiable, válido y con una adecuada capacidad para diferenciar entre envejecimiento normal y diversos grados de deterioro cognitivo. La Tesi se divide en tres partes: el proceso de desarrollo de la prueba, el estudio normativo y el estudio de validación. El proceso de desarrollo se llevó a cabo mediante una revisión de las técnicas de exploración actuales y una crítica rigurosa de la versión vigente del test, para finalmente obtener una versión formada por cuarenta y siete subtests para evaluar orientación, lenguaje, lectura y escritura, memoria, atención-concentración, funciones ejecutivas, praxis y gnosis. En el estudio normativo, se administró la prueba a 249 sujetos sanos de entre 20 y 86 años, estratificados en siete grupos de edad y escolaridad. Presentamos las medias, desviaciones estándar y tablas de percentiles de las cincuenta y cinco variables de la prueba, así como el proceso de construcción de la puntuación normalizada (PN).En el estudio de validación, comparamos el rendimento de un grupo de pacientes con deterioro cognitivo leve, demencia tipo Alzheimer en fase inicial y enfermedad de Parkinson sin demencia con un grupo de sujetos sanos. Presentamos el perfil cognitivo obtenido de cada uno de los grupos de pacientes, así como las diferencias más importantes respecto al rendimiento en los subtests. Presentamos un punto de corte de 84 en la PN para discriminar con un alto valor predictivo entre sujetos control y demencia tipo Alzheimer. En referencia a fiabilitdad test-retest, obtuvimos un coeficiente de correlación intraclase (CCI) de 0.79 de la PN. Respecto a la fiabilidad interevaluadores, obtuvimos un CCI global de la PN de 0.99 entre doce evaluadores y presentamos además, el grado de acuerdo entre los diferentes evaluadores y los diferentes subtests. Finalmente, para aportar datos sobre la validez convergente, discriminante y concurrente de la prueba, realizamos estudios correlacionales de las variables del test con pruebas de cribaje cognitivo, la versión abreviada del PIEN-TB y diversas pruebas neuropsicológicas de uso habitual. A modo de conclusión, consideramos que la versión estándar del PIEN-TB II constituye un instrumento de exploración neuropsicológica que incluye pruebas para evaluar diferentes funciones cognitivas de una forma fiable, válida y con una capacidad para discriminar entre el estado cognitivo de sujetos sanos y el de pacientes con enfermedad de Alzheimer. / The main objective of this work is to develop, normalize and validate the standar version of the second version of Test Barcelona (PIEN-TB II) and thus provide a reliable, valid and highly diagnostic accurate neuropsychological instrument that could describe the cognitive differeances between healthy aging and cognitive impairment. Our project is constituted by three specific parts. First of all, the test development process, secondly the normative study and finally the validation study. Critical analysis of the previous versions of the Test Barcelona and a literature search to analyze the current neuropsychological techniques were conducted to carry out the development of this instrument. At the end of the development process, a forty-seven subtest instrument was created to assess orientation, language, reading and writing, memory, attention, executive function, praxis and gnosis. Secondly, 249 healthy controls (from 20 to 86 years old) were tested to obtain normative data of the PIEN-TB II. Means, standar deviations and percentils tables of seven age and education groups of the sample are provided. Moreover, process of the standar score development is included the normative study section. The validation of the PIEN-TB II included the performance of three groups of patients (mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and Parkinson disease without dementia) compared to a healthy control group. Cognitive profile of each patients group and the most important differeances between them are provided. A cutt-off of 84 on the standar score is presented as a high sensitive and specific score to distinguish Alzheimer disease from healthy controls. The test-retest and inter-rater reliability of the standar score were 0.79 and 0.99 (intraclass correlation coefficient). Twelve raters agreement in all the PIEN-TB II items is also provided. Construct, discriminant and convergent validity of the test was supported by the expected correlations with screening tests, the abbreviated version of Barcelona Test and some neuropsychological tests often utilized in clinical practice. In summary, PIEN-TB II is a complete neuropsichological battery that includes a wide number of cognitve domains, and a reliable, valid and highly accurate test to discriminate between cognitive status of healthy controls and patients with Alzheimer disease.

Tesi realitzada a l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) / Las células de la glía envolvente olfatoria surgen hace algunos años como una estrategia prometedora para reparar la médula espinal lesionada. Sin embargo, diversas moléculas inhibitorias están presentes durante largo tiempo en la médula espinal lesionada siendo capaces de inhibir tanto la migración de las OECs como la regeneración axonal. Dos de estas familias de moléculas, los condroitín sulfato proteoglicanos (CSPGs) y las moléculas inhibitorias de la mielina (MAIs) son capaces de desencadenar respuestas inhibitorias redundantes en los axones. Aquí nosotros analizamos las propiedades de las MAIs y el CSPG en la migración de las OECs. Además, con tal de evitar el efecto inhibitorio de las MAIs se ha generado una línea estable de OECs capaces de sobreexpresar el ectodominio de Nogo Receptor (NgR). Los resultados indican que las células manipuladas genéticamente son capaces de migrar distancias más largas que las células no modificadas sobre las MAIs. Además, las células que expresan el ectodominio NgR también migran distancias más largas en la médula espinal lesionada. Complementariamente, hemos utilizado un sistema de microfluídica abierto con pocillos de cultivo de células para controlar con precisión microambientes neuronales, con tal de ser capaces de imitar el transporte axonal y la formación sináptica. Hemos demostrado que el uso de sistemas lab-on-a-chip para co-cultivos de motoneuronas con células C2C12, línea celular de miotubos, permite biomimetizar la unión neuromuscular. Además, mediante la integración de técnicas de microscopía en tiempo real de Ca+2 hemos demostrado funcionalidad de los NMJ en los chips a través de transientes de calcio inducidos por KCl en miotubos conectados. Esta plataforma puede potencialmente convertirse en una herramienta útil para análisis experimental in vitro para investigación básica de la NMJ. / Olfactory ensheathing cell transplantation emerged some years ago as a promising therapeutical strategy to repair injured spinal cord. However, inhibitory molecules are present for long times in lesioned spinal cord inhibiting both OEC migration and axonal regrowth. Two of these families of molecules, chondroitin sulphate proteoglycans (CSPG) and myelinderived molecules (MAIs), are able to trigger redundant inhibitory responses in lesioned axons. Here we analysed the inhibitory properties of MAIs o CSPGs in OEC migration. In addition, to avoid MAIs associated inhibition we generated a stable OEC cell line overexpressing the Nogo Receptor (NgR) ectodomain. Results indicate that engineered cells migrate longer distances than unmodified OECs over MAIs-coated substrates. In addition, cells expressing the NgR ectodomain also migrate longer distances in lesioned spinal cord. Complementarily, we have utilized a microfluidic system with large open cell culture reservoirs to precisely control neuronal microenvironments, capable of mimicking axon transport and synapse formation and to facilitate their analysis. We demonstrate using this labon-a-chip system for long-term motoneuron co culture with C2C12-derived myotubes to mimic neuro-muscular junction (NMJ) formation. Furthermore, by integration with a calcium (Ca+2) imaging technique, we have proved the NMJ functionality in-chip through KCl-induced Ca+2 transient in connected myotubes. This platform can potentially become a useful tool as a straightforward, reproducible, and high-throughput in vitro model for basic NMJ research, and for high-throughput drug screening.

Este estudio tenía como fin investigar si las células de microglía (CMG) de la retina de rata adulta desempeñan un papel activo en la muerte y supervivencia de las CGR. Para comprobarlo, se investigaron los cambios que se producían en las poblaciones de CMGNDPasa+ (activada), CMGFluorogold+ (fagocítica) y CGR de la retina de la rata adulta tras la sección intraorbitaria del nervio óptico (siNO), y cuando tras la siNO se administraban intreavitreamente distintas sustancias neuroprotectoras, factor inhibidor de macrófagos, o proInsulina humana (PiH) subcutánea. Los resultados demostraron que existe correlación entre la densidad de CMGFluorogold+ y la densidad de CGR tras la siNO, que se mantiene tras la administración de casi todas las sustancias investigadas. No se observa esta correlación entre la densidad de CMGNDPasa+ y la supervivencia de las CGR. Nuestro estudio documenta por primera vez in vivo el efecto neuroprotector de la PiH sobre las CGR tras siNO.

Disponer de marcadores biológicos que puedan asociarse al pronóstico de la adicción supondría un avance en el tratamiento. La cuantificación de los bostezos inducidos tras la administración de apomorfina permite evaluar, indirectamente, la sensibilización del sistema dopaminérgico, en lo que se conoce como Test de Apomorfina (TA). Se realiza un ensayo clínico aleatorizado doble ciego en 39 pacientes con un Trastorno por dependencia de cocaína, según criterios DSM-IV-TR reclutados en la unidad de adicciones del Hospital Vall Hebron. Los TA se realizan en la Unidad Hospitalaria de Desintoxicación y constan de dos partes: la administración subcutánea de 0´005 mg/kg de apomorfina y la observación durante 45 minutos y una segunda administración subcutánea de placebo y la observación durante 45 minutos o viceversa. Se realizan dos TA el día 1 y el día 11/12. El paciente es seguido durante 21 semanas y se comparan los bostezos de pacientes que recaen precozmente (durante las primeras 4 semanas tras realizar la desintoxicación) o no precozmente. Los pacientes con recaída precoz presentan mayor número de bostezos en la suma del TA realizado el día 1 y el realizado el 11/12 de la desintoxicación, en comparación con los que recaen tardíamente. Por lo tanto la suma de los dos TA es un predictor de recaídas. Los pacientes que bostezan más en el TA completo (suma de los bostezos inducidos por apomorfina y por placebo) del día 1 recaen precozmente, siendo un predictor de recaídas. Se puede establecer un modelo con un punto de corte de 7 bostezos en el primer TA completo que tiene una sensibilidad del 61´9% y una especificidad del 70´6%. El TA es un instrumento fácilmente aplicable en la práctica clínica diaria y puede ser un marcador de riesgo de recaídas precoces. / Having biological markers that may be associated with the prognosis of addiction would be a breakthrough in the treatment. Quantification of yawning induced after apomorphine administration evaluates indirectly raising the dopaminergic system, in what is known as Apomorphine Test (AT). A clinical double-blind clinical trial was performed in 39 cocaine-dependent patients according to DSM-IV-TR, they were recruited addictions unit of the Hospital Vall Hebron. The TA is done in the Hospital Detoxification Unit and consist of two parts: the subcutaneous administration of 0.005 mg / kg of apomorphine and observation for 45 minutes and a second subcutaneous administration of placebo and observation for 45 minutes or vice versa. Two AT on day 1 and day 11/12 are performed. A 21 weeks follow-up were performed 21 weeks and patients who relapse early (during the first 4 weeks after performing detoxification) or non early are compared. Patients with early relapse have as many yawns in the sum of TA performed on Day 1 and completed the detoxification 11/12, compared with late levied. Therefore the sum of the two TA is a predictor of relapse. Yawning more patients in complete AT (sum of apomorphine-induced yawning and placebo) from Day 1 fall precociously, being a predictor of relapse. We proposed a model with a cutoff of 7 yawns in the first full AT which has a 61'9% sensitivity and specificity of 70'6%. The TA is an easily applicable tool in daily clinical practice and may be a marker for risk of early relapse.

La La sensibilidad al dolor y el riesgo sufrir dolor crónico representan fenómenos complejos de naturaleza multidimensional, con una importante variabilidad interindividual. El objetivo de esta tesis doctoral se centró en explorar los factores genéticos y psicosociales implicados en la modulación del dolor y el riesgo a sufrir dolor crónico mediante seis estudios. Los dos primeros exploraron el efecto de factores genéticos y de la edad de inicio de la menopausia en la sensibilidad al dolor en pacientes con fibromialgia en comparación con voluntarias sanas. El primer estudio reveló un incremento de la frecuencia de alelos asociados a una reducida actividad de la enzima COMT en pacientes con síndrome de fibromialgia, junto con una elevada sensibilidad al dolor en estos grupos. El segundo estudio mostró que las pacientes con fibromialgia presentaron una edad de inicio de la menopausia más temprana que las controles. Asimismo, se encontró que las pacientes con menopausia temprana mostraban mayor sensibilidad al dolor que las pacientes con aparición tardía de la menopausia. Los dos siguientes examinaron el papel de factores genéticos en la actividad metabólica cerebral asociada al dolor, la respuesta de analgesia por placebo y en una tarea de funciones ejecutivas. El tercer estudio reveló que el alelo met66 del polimorfismo Val66Met en el gen BDNF se asociaba a un fenotipo de vulnerabilidad, resistencia a la analgesia por placebo, incrementos en la actividad dopaminérgica durante el procesamiento de dolor y reducciones durante la condición placebo. Asimismo, se observó que estos efectos eran dependientes del género del sujeto, con una mayor exacerbación en mujeres y con efectos nulos en hombres. El cuarto estudio mostró aumentos en la actividad del sistema opioide asociados a la respuesta de analgesia por placebo en portadores del alelo C del polimorfismo funcional C385A del gen FAAH. Por otro lado, no se encontraron diferencias significativas debidas a este polimorfismo en la respuesta al dolor en ausencia de placebo, ni en la activación del sistema dopaminérgico. Finalmente, los dos últimos estudios exploraron la modulación social analizando cambios en la actividad eléctrica cerebral como consecuencia de la observación de dolor y tacto en otros. El quinto estudio mostró diferencias en los potenciales evocados visuales en función de la percepción de expresiones faciales de dolor y enfado. El sexto estudio reveló que la observación de experiencias somatosensoriales dolorosas y no dolorosas en otras personas modulaba la amplitud de los potenciales somatosensoriales. Todos estos datos subrayan la naturaleza multidimensional de la respuesta al dolor y resaltan el papel de los factores genéticos y psicosociales en la persistencia del dolor a lo largo del tiempo. / Pain sensitivity and risk for chronic pain constitute complex multidimensional phenomena that vary significantly among individuals. The objective of the present Doctoral Thesis was focused on exploring genetic and psychosocial factors involved in the modulation of pain and chronic pain risk throughout six studies. The first two studies explored the effect of genetic factors and age-of-onset of menopause in pain sensitivity in fibromyalgia patients as compared to healthy volunteers. The first study showed an increased frequency of alleles associated with a reduced activity of COMT enzyme in patients with fibromyalgia syndrome, coupled with high sensitivity to pain in these groups. The second study showed that patients with fibromyalgia had an ageof- onset of menopause earlier than controls. We also found that patients with early menopause showed higher pain sensitivity than patients with late age-of-onset of menopause. The next two studies explored brain metabolic activity in response to pain and placebo analgesia and during an executive function task. The third study revealed that met66 allele of the Val66Met polymorphism in the BDNF gene was associated with a phenotype of vulnerability, strength, placebo analgesia, increases in dopaminergic activity during the processing of pain and reductions during the placebo condition. It was also noted that these effects were dependent on gender, being exacerbated in women as compared to men. The fourth study showed increases in placebo analgesia and in placebo-induced opioid activity in the C385 allele of the functional polymorphism C385A of the FAAH gene. Furthermore, there were no significant differences due to this polymorphism in the pain response in absence of placebo, or in dopaminergic system activation. Finally, the latter two studies explored the social modulation of brain electrical activity during observation of pain and somatosensory experiences in other´s. The fifth study showed differences in visual evoked potentials during the sight of pain and anger faces. The sixth study showed that observation of painful and non-painful experiences in others modulated the amplitude of somatosensory evoked potentials in the onlooker. These data underscore the multidimensional nature of pain response and highlight the role of genetic and psychosocial factors in the persistence of pain.

In this thesis various methods are presented towards long-term electrophysiological monitoring of in-vitro neuron cultures in µ-channel devices. A new µ-channel device has been developed. The StarPoM device offers multiple culture chambers connected with µ-channels allowing to study communication between neuron populations. For its fabrication an advanced multi level SU-8 soft-lithography master was developed that can mold µ-channels and culture wells simultaneously. The problem of aligning features across a thick SU-8 layer has been solved by integrating a chrome mask into the substrate and then using backside exposure through the chrome mask. A long-term monitoring of neuron electrophysiological activity has been conducted continuously during 14 days in the StarPoM device. For the analysis of the recorded dataset a new software tool-chain has been created with the goal of high processing performance. The two most advanced components - O1Plot and ISI viewer - offer high performance visualization of time series data with event or interval annotation and visualization of inter-spike interval histograms for fast discovery of correlations between spike units on a device. The analysis of the 14 day recording revealed that signals can be recorded from day 4/5 onwards. While maximum spike amplitudes in kept rising during the 14 days and reached up to 3.16 mV, the average spike amplitudes reached their maximum of 0.1-0.3 mV within 6 to 8 days and then kept the amplitudes stable. To better understand the biophysics of signal generation in µ-channels, the influence of µ-channel length on signal amplitude was studied. A model based on the passive cable theory was developed showing that spike amplitude rises with channel length for µ-channels < 250 µm. In longer µ-channels, further growth of spike amplitude is inhibited by cancellation of positive and negative spike phase. Also, clogging of the µ-channel entrances by cells and debris helps to enhance signal amplification.