El dolor crónico se considera un fenómeno complejo y subjetivo caracterizado por cambios plásticos en el sistema nociceptivo e hiperexcitabilidad del sistema nervioso central así como alteraciones afectivas y cognitivas. El objetivo principal de esta tesis fue examinar los cambios cerebrales que se producen como consecuencia de la manipulación de diferentes factores afectivos, cognitivos y sociales, así como el papel de los mismos en el mantenimiento y exacerbación del dolor crónico. Asimismo, se pretendió caracterizar el funcionamiento intrínseco cerebral de los pacientes con dolor crónico durante el estado de reposo. Para alcanzar estos objetivos se llevaron a cabo seis estudios. Los resultados de esta investigación proporcionan nueva evidencia neurofisiológica sobre los deficits descritos en pacientes con dolor crónico en el ámbito clínico que podrían ser utilizados como marcadores biológicos del dolor crónico y señalan la importancia de estudiar el dolor desde una perspectiva biopsicosocial / Chronic pain is considered a complex and subjective phenomenon characterized by plastic changes in nociceptive system, hiperexcitability of the central nervous system and affective and cognitive disorders. The main objective of this thesis was to examine brain changes elicited by several affective, cognitive and social factors, as well as the role of these factors for the maintenance and exacerbation of chronic pain. Moreover, it also aimed to characterize the intrinsic brain functioning of chronic pain patients during resting state. To achieve these objectives, six studies were carried out. The results of this research provide new evidence on neuropsychological deficits described in chronic pain patients in clinical settings that could be used as biomarkers of chronic pain and point out the importance of studying pain from a biopsychosocial perspective

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) / La Esclerosis Múltiple (EM) afecta preferentemente a la conectividad cerebral lesionando los axones de forma irreversible, siendo esta lesión la principal causa de la discapacidad permanente de los pacientes. El daño axonal se produce de forma aguda debido a la cascada inflamatoria y de forma crónica (degenerativa) debido a la falta de soporte trófico de la mielina, un microambiente alterado (gliótico) y persistencia de inflamación crónica (activación microglial). Los axones son dañados en la fase aguda por el estrés oxidativo y energético y mecanismos de citotoxicidad, produciéndose un fallo del transporte axonal y un fallo de la función mitocondrial. Todos estos procesos culminan en el déficit energético, que pone en marcha mecanismos activos de transección axonal que llevan a la lesión axonal aguda. Los mecanismos de daño axonal crónico serían en parte similares a los agudos (déficit energético) extendidos en el tiempo, junto con el fallo de soporte trófico de la mielina, la modificación de la función y distribución de los canales iónicos y la consecuente alteración del microambiente. Identificar los mecanismos y la dinámica del daño axonal agudo y crónico en la EM permitirá identificar dianas terapéuticas para las que se desarrollarían nuevas terapias neuroprotectoras que disminurían el daño axonal en la EM y por tanto las secuelas. El objetivo del proyecto es analizar distintos aspectos de la biología mitocondrial y de su función respiratoria y energética relacionados con la degeneración axonal en un entorno neuroinflamatorio agudo. Para conseguirlo se ha utilizado un modelo de neuroinflamación in vitro consistente en cultivos organotípicos de cerebelo de ratón estimulados con lipopolisacárido bacteriano (LPS) y los cambios se han evaluado mediante técnicas de microscopía avanzada y biología molecular. A lo largo del estudio de la biología mitocondrial también se ha utilizado un estímulo causante de estrés oxidativo, el peróxido de hidrógeno (H2O2), proceso que forma parte de la neuroinflamación y afecta directamente a la función de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial. Los resultados del estudio nos llevan a proponer el siguiente modelo de la respuesta mitocondrial en un entorno neuroinflamatorio agudo: mientras que a nivel tisular las mitocondrias responden aumentando su capacidad respiratoria y la producción de ATP, a nivel axonal las mitocondrias responden morfológicamente a la inflamación aumentando su tamaño y la complejidad de sus crestas mitocondriales, pero su transporte se ve completamente alterado. La paralización de las mitocondrias se produce en una etapa temprana y aguda de la inflamación, antes de que los daños axonales sean irreversibles. Por tanto, nuestro modelo indica que el mecanismo más crítico en la disfunción mitocondrial en la neuroinflamación aguda es la alteración del transporte axonal de mitocondrias (especialmente el retrógrado). Por tanto, nuestro estudio sugiere la preservación del transporte mitocondrial como una diana terapéutica de neuroprotección en lesiones agudas de EM. / The main cause of permanent disability in Multiple Sclerosis (MS) patients is axonal degeneration. In acute phases of the disease axonal damage is a consequence of the inflammatory cascade and oxidative stress that cause direct damage to mitochondria, inhibiting OXPHOS complexes. In more chronic phases axonal degeneration is due to loss of myelin trophic support, gliosis, redistribution of axonal sodium channels and extended energetic deficiency. Mitochondrial dysfunction is a common player in both stages. Therefore, the elucidation of axonal degeneration mechanisms is important for the identification of new therapeutic targets and the development of neuroprotective therapies that decrease axonal damage in MS. The objective of the project is to analyze different aspects of mitochondrial biology and their respiratory and energetic functions related with axonal degeneration in an acute neuroinflammatory environment. Organotypic slice cultures of mouse cerebellum were stimulated with LPS to activate microglia and simulate neuroinflammation, and mitochondrial changes were evaluated with advanced techniques of molecular biology and microscopy. The results suggest that tissular mitochondria are responding to acute neuroinflammation increasing their respiratory capacity and their production of ATP, and axonal mitochondria react morphologically increasing their size and their cristae complexity. However, axonal mitochondrial transport is completely impaired, in an early stage of acute inflammation before axonal damage is irreversible. Therefore, we propose that the critical mechanism of mitochondrial dysfunction in acute neuroinflammation is the impairment of axonal mitochondrial transport. As a result, the preservation of axonal mitochondrial transport represents a therapeutic target for neuroprotection in acute MS lesions.

Durant les últimes quatre dècades, la rehabilitació de la lesió medul·lar ha canviat el focus del tractament mèdic cap als problemes que afecten a la qualitat de vida i a la participació. Les persones amb lesió medul·lar tendeixen a presentar una percepció del benestar més baix, de mitjana, en comparació de la població que no té una discapacitat, i la puntuen més baix pel que fa a la salut física, mental i social i en altres àmbits de la vida que es consideren importants per a tenir una bona qualitat de vida. La participació pot ser considerada com un component clau o com un factor determinant de la qualitat de vida, depenent de com es conceptualitza el constructe qualitat de vida. En les persones amb lesió medul·lar, la participació està més fortament associada amb la qualitat de vida subjectiva que no pas amb les deficències o les limitacions de les activitats. Els objectius d’aquesta tesi doctoral són els següents: Identificar, avaluar i sintetitzar l'evidència sobre la participació com un resultat dels tractaments de rehabilitació funcional per a persones amb lesió medul·lar. Identificar, avaluar i sintetitzar l'evidència sobre el benestar subjectiu com a resultat dels tractaments de rehabilitació funcional per a persones amb lesió medul·lar. Descriure les associacions entre el nivell de funcionament, la percepció del benestar subjectiu i el nivell de participació en les persones amb lesió medul·lar durant el procés de neurorehabilitació hospitalària que practiquen activitat física. Per tal d’abordar aquesta situació, aquesta tesi doctoral ha estat estructurada en tres treballs: 1. La rehabilitació funcional després de la lesió medul·lar: una revisió sistemàtica dels tractament focalitzats en la participació. 2. El benestar subjectiu com a resultat de les intervencions en rehabilitació funcional després de la lesió medul·lar: una revisió sistemàtica. 3. L’activitat física en la neurorehabilitació de la lesió medul·lar: un estudi pilot, obert, transversal de la relació amb el funcionament, el benestar subjectiu i la participació. / Durante las últimas cuatro décadas, la rehabilitación de la lesión medular ha cambiado el foco del tratamiento médico hacia los problemas que afectan a la calidad de vida y a la participación. Las personas con lesión medular tienden a presentar una percepción del bienestar más baja, en promedio, en comparación con la población que no tiene una discapacidad, y la puntúan más bajo en cuanto a la salud física, mental y social y en otros ámbitos de la vida que se consideran importantes para tener una buena calidad de vida. La participación puede ser considerada como un componente clave o como un factor determinante de la calidad de vida, dependiendo de cómo se conceptualiza el constructo calidad de vida. En las personas con lesión medular, la participación está más fuertemente asociada con la calidad de vida subjetiva que con las deficiencias o las limitaciones de las actividades. Los objetivos de esta tesis doctoral son los siguientes: 1. Identificar, evaluar y sintetizar la evidencia sobre la participación como un resultado de los tratamientos de rehabilitación funcional para personas con lesión medular. 2. Identificar, evaluar y sintetizar la evidencia sobre el bienestar subjetivo como resultado de los tratamientos de rehabilitación funcional para personas con lesión medular. 3. Describir las asociaciones entre el nivel de funcionamiento, la percepción del bienestar subjetivo y el nivel de participación en las personas con lesión medular durante el proceso de neurorrehabilitación hospitalaria que practican actividad física. Para abordar esta situación, esta tesis doctoral ha sido estructurada en tres trabajos: 1) La rehabilitación funcional tras la lesión medular: una revisión sistemática de los tratamientos focalizados en la participación. 2) El bienestar subjetivo como resultado de las intervenciones en rehabilitación funcional tras una lesión medular: una revisión sistemática. 3) La actividad física en la neurorrehabilitación de la lesión medular: un estudio piloto, abierto, transversal de la relación con el funcionamiento, el bienestar subjetivo y la participación. / Over the past four decades, the rehabilitation of spinal cord injury has shifted the focus from medical treatment to the problems that affect the quality of life and participation. People with SCI tend to have a perception of quality of life lower on average compared to people without a disability, and scored lowest in terms of physical, mental and social health and other areas of life that are considered important to have a good quality of life. Participation can be seen as a key component or as a determinant of quality of life, depending on how the quality of life construct is conceptualized. In people with spinal cord injury, participation is more strongly associated with subjective quality of life than with deficiencies or limitations of activities. The objectives of this thesis are: 1. Identify, assess and synthesize the evidence on participation as an outcome of functional rehabilitation treatments for people with spinal cord injury. 2. Identify, assess and synthesize the evidence on subjective well-being as an outcome of functional rehabilitation treatments for people with spinal cord injury. 3. Describe the associations between the functioning, the perception of subjective well-being and participation in people with spinal cord injury during neurorehabilitation inpatient hospital. To address this situation, this dissertation has been structured in three works: 1) Functional rehabilitation after spinal cord injury: a systematic review of treatments focused on participation. 2) The subjective well-being as an outcome of interventions on functional rehabilitation after spinal cord injury: a systematic review. 3) The effect of physical activity on subjective well-being and participation in individuals with spinal cord injury during inpatient neurorehabilitation: A cross-sectional pilot study.

Cerebral ischaemia is a potent inducer of gene expression, however, little is known about the mechanisms that regulate this expression. Studies of gene expression and the study of the mechanisms regulating this expression allow identifying new molecules regulated by ischaemia and possibly involved in the physiopathology of stroke. This thesis shows, (1) the importance of validating suitable endogenous controls for the studies of gene expression for each experimental condition; (2)that Gcf2/Lrrfip1 presents as a gene with diverse isoforms that are differentially expressed in response to stroke and that rLrrfip1, which has a possible protector role, is the main isoform; and (3) that the differential expression of the microRNAs remains from the acute to the chronic phase of ischaemia, having determined that miR-347 promotes neuronal apoptosis and Acsl4 and Arf3, potential targets of microRNAs differentially expressed in response to ischaemia, are new proteins to study in the physiopathology of stroke. / La isquèmia cerebral és un potent inductor de l’expressió gènica, en canvi, poc es coneix sobre els mecanismes que regulen aquesta expressió. Els estudis d’expressió gènica i l’estudi dels mecanismes reguladors d’aquesta expressió permeten identificar noves molècules regulades per la isquèmia i possiblement implicades en la fisiopatologia de l’ictus. Aquesta tesi mostra, (1) la importància de validar els controls endògens idonis per als estudis d’expressió gènica per cada condició experimental; (2) que Gcf2/Lrrfip1 és un gen amb diverses isoformes diferencialment expressades en resposta a la isquèmia, sent rLrrfip1 la isoforma principal amb un possible rol protector; i (3) que l’expressió diferencial dels microRNAs es manté des de la fase aguda fins la fase crònica de la isquèmia, havent determinat que el miR-347 promou l’apoptosis neuronal i que Acsl4 i Arf3, potencials dianes de microRNAs diferencialment expressats en resposta a la isquèmia, són noves proteïnes d’estudi en la fisiopatologia de l’ictus.

La malaltia d'Alzheimer (MA) és la demència més comuna, representa entre el 60-80% de totes elles. Segons estimacions recents, el nombre de casos augmentés de 30 milions en 2010 a 40 milions en 2020 i 100 milions l'any 2050. Entre els principals factors de risc són la edat i certes mutacions genètiques, però també s'han detectat factors de risc ambientals com la diabetis *mellitus, la hipertensió i l'obesitat en la mitjana edat, la depressió, la falta d'activitat física, el tabaquisme i la inactivitat cognitiva. La hipòtesi de la trencada amiloide afirma que la deterioració cognitiva i la pèrdua de memòria són causades per la formació de plaques de beta amiloide, insolubles en el cervell, que comporten la mort neuronal i produeixen els símptomes clàssics de la malaltia. No obstant això, és necessari diferenciar entre les plaques amiloides insolubles i les plaques solubles. Alguns autors suggereixen que els monòmers de β-amiloide i fibril·les, i no les plaques, són responsables del desenvolupament i progressió de la MA. En el desenvolupament de la MA, s'incrementen els nivells de Aβ amiloide i es produeixen alteracions metabòliques en el cervell. La via de senyalització d'insulina es troba alterada i produeix resistència a insulina central, alguns autors proposen que la MA és una malaltia metabòlica la qual han denominat “diabetis tipus 3” Els nostres resultats indiquen que els nivells de beta amiloide cerebrals i la dieta grassa enriquida amb àcid palmític provoquen efectes similars. Les dues condicions provoquen pèrdua de memòria, resistència a insulina tant perifèric com central i alteracions mitocondrials en la cadena de transport d'electrons. / La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia más común, representa entre el 60-80% de todas ellas. Según estimaciones recientes, el número de casos aumentara de 30 millones en 2010 a 40 millones en 2020 y 100 millones el año 2050. Entre los principales factores de riesgo son la vejez y ciertas mutaciones genéticas, pero también se han detectado factores de riesgo ambientales como la diabetes mellitus, la hipertensión y la obesidad en la mediana edad, la depresión, la falta de actividad física, el tabaquismo y la inactividad cognitiva. La hipótesis de la cascada amiloide afirma que el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria son causadas por la formación de placas de beta amiloide, insolubles en el cerebro, que conllevan la muerte neuronal y producen los síntomas clásicos de la enfermedad. Sin embargo, es necesario diferenciar entre las placas amiloides insolubles y las placas solubles. Algunas autores sugieren que los monómeros de β-amiloide y fibrillas, y no las placas, son responsables del desarrollo y progresión de la EA. En el desarrollo de la EA, se incrementan los niveles de Aβ amiloide y se producen alteraciones metabólicas en el cerebro. La vía de señalización de insulina se encuentra alterada y produce resistencia a insulina central, algunos autores proponen que la EA es una enfermedad metabólica la cual han denominado “diabetes tipo 3” Nuestros resultados indican que los niveles de beta amiloide cerebrales y la dieta grasa enriquecida con ácido palmítico provocan efectos similares. Las dos condiciones provocan pérdida de memoria, resistencia a insulina tanto periférica como central y alteraciones mitocondriales en la cadena de trasporte de electrones. / AD is the most common cause of senile dementia, accounting for between 60 and 80% of all dementias. According to recent estimates, the number of cases of AD worldwide is projected to rise from approximately 30 million in 2010 to 40 million by 2020 and to 100 million by 2050. Apart from the genetic component and old age, seven primary preventable environmental risk factors contributing to AD have been identified: diabetes mellitus, midlife hypertension, midlife obesity, depression, physical inactivity, smoking and cognitive inactivity. A classical, but currently hotly debated “amyloid cascade” hypothesis states that cognitive decline and memory loss in AD are caused by the formation of large, insoluble beta amyloid plaques in the brain, which result in neuronal death and produce characteristic disease symptoms. However, it is necessary to differentiate between the insoluble plaques and soluble amyloidmolecules. Recently emerged alternative theories suggest that the β amyloid monomers, fibrils, or oligomers, and not the plaques, may in fact be the primary neurotoxic species in the brain, responsible for AD development and progression. Apart from amyloid beta itself, mounting evidence suggests that impaired glucose and insulin signaling and metabolism in the brain play a key role in AD. The discovery of brain-specific insulin signaling deficiencies in the very early stages of AD pathogenesis has led some authors to propose that AD may be termed “type 3 diabetes”. Our results indicate that the brain β-amyloid levels seem not to be the primary cause of the HFD inducedmemory perturbations. It appears that the reductions in brain insulin signaling and the resulting mitochondrial dysfunction are among the key culprits leading to cognitive decline in early-stage AD-like rodent models.

El progressiu envelliment de la població justifica un estudi més profund del procés d’envelliment i de les patologies relacionades amb l’augment de l’esperança de vida. La diferenciació entre les característiques de les diferents tipologies de deteriorament cognitiu que podrien indicar l’inici d’un procés neurodegeneratiu i els canvis propis del procés d’envelliment s’ha convertit, en els últims anys, en un dels reptes de les neurociències i, especialment, de la neuropsicologia. Els objectius que dirigeixen l’avaluació neuropsicològica prenen una important rellevància en aquest punt ja que l’avaluació neuropsicològica i l'screening cognitiu són les principals eines que ajuden a conèixer i obtenir informació sobre els aspectes cognitius, conductuals i emocionals d’una persona. Un punt clau de la valoració neuropsicològica és l’existència de proves i instruments suficientment sensibles i validats per a la població a la que s'apliquen. Una de les principals causes d’infradiagnòstic de la demència i del deteriorament cognitiu lleu és, precisament, la falta d’instruments validats que permetin realitzar un bon screening cognitiu. Les proves més adequades per un screening inicial són tests breus, fàcils d’administrar, ràpids de complimentar, amb bons índexs estadístics d’especificitat, sensibilitat, valor predictiu i universalitat. El Quick Test of Cognitive Speed (QTCS) compleix aquests requisits ja que és una prova objectiva i de fàcil administració en contextos clínics i d’investigació, capaç de detectar petits canvis en la funció cognitiva des dels primers estadis del deteriorament a partir de l’avaluació de la velocitat de processament de la informació. L'objectiu d'aquest treball és adaptar i normalitzar l'ús de la prova QTCS a la població espanyola, determinant la seva especificitat i sensibilitat amb la finalitat de facilitar el procés d'screening cognitiu. Els resultats d'aquest treball ens indiquen que l'ús d'aquesta prova en el nostre context ens permet obtenir una mesura estandarditzada del constructe cognitiu de velocitat de processament independent del gènere i del nivell educatiu per a la població espanyola tant en catalanoparlants com en castellanoparlants. El QTCS presenta una bona sensibilitat i especificitat per detectar la presència de deteriorament cognitiu, fins i tot en els estadis més lleus, de manera que podem afirmar que el resultats que s’obtinguin de l’aplicació d’aquesta prova seran vàlids per a ser utilitzats com a screening cognitiu de la velocitat de processament de la informació. En conclusió, l'ús d'aquesta prova facilita, a través de la mesura de la velocitat de processament, la detecció del deteriorament cognitiu en estadis molt inicials, la qual cosa pot afavorir el diagnòstic precoç de processos neurodegeneratius en el procés d’envelliment. / El progresivo envejecimiento de la población justifica un estudio más profundo del proceso de envejecimiento y de las patologías relacionadas con el aumento de la esperanza de vida. La diferenciación entre las características de las diferentes tipologías de deterioro cognitivo que podrían indicar el inicio de un proceso neurodegenerativo y los cambios propios del proceso de envejecimiento se ha convertido, en lo últimos años, en uno de los retos de las neurociencias, especialmente de la neuropsicología. Los objetivos que dirigen la evaluación neuropsicológica toman especial relevancia en este punto ya que la evaluación neuropsicológica y el screening cognitivo son las principales herramientas que permiten conocer y obtener información sobre los aspectos cognitivos, conductuales y emocionales de una persona. Un punto clave en la valoración neuropsicológica es la existencia de pruebas e instrumentos suficientemente sensibles y validados para la población a la cual se aplican. Una de las principales causas de infradiagnóstico de la demencia y del deterioro cognitivo leve es, precisamente, la falta de instrumentos validados que permitan realizar un buen screening cognitivo. Las pruebas más adecuadas para realizar un screening inicial son tests breves, de fácil administración y rápida cumplimentación, con buenos índices estadísticos de especificidad, sensibilidad, valor predictivo y universalidad. El Quick Test of Cognitive Speed (QTCS) cumple estos requisitos ya que es una prueba objetiva y de fácil administración en contextos clínicos y de investigación, capaz de detectar pequeños cambios en la función cognitiva desde los primeros estadios del deterioro a partir de la evaluación de la velocidad de procesamiento de la información. El objetivo de este trabajo es adaptar y normalizar el uso de la prueba QTCS para la población española, determinando su especificidad y sensibilidad con la finalidad de facilitar el proceso de screening cognitivo. Los resultados de este trabajo nos indican que el uso de esta prueba en nuestro contexto nos permite obtener una medida estandarizada del constructo cognitivo de velocidad de procesamiento independiente del género y del nivel educativo para la población española tanto catalanohablante como castellanohablante. El QTCS presenta una buena sensibilidad y especificidad para detectar la presencia de deterioro cognitivo, incluso en los estadios más leves, de manera que podemos afirmar que los resultados que se obtengan de la aplicación de esta prueba serán válidos para ser utilizados como screening cognitivo de la velocidad de procesamiento de la información. En conclusión, esta prueba facilita, a partir de la medida de la velocidad de procesamiento, la detección del deterioro cognitivo en estadios muy iniciales, hecho que puede favorecer el diagnóstico precoz de procesos neurodegenerativos en el proceso de envejecimiento. / The progressive aging of the population justifies a deeper understanding of the aging process and the diseases related to an increased life expectancy. The differentiation between the characteristics of the different types of cognitive impairment that might indicate the onset of a neurodegenerative process and the changes associated to the aging process has become, in recent years, one of the challenges for neurosciences, particularly for the neuropsychologists. The objectives that direct neuropsychological assessment takes on great importance at this point since the neuropsychological assessment and the cognitive screening are the main tools that provide insight and information about the cognitive, behavioural and emotional aspects of a person. A key point in the neuropsychological assessment is the existence of sufficiently sensitive and validated instruments for the population to which are going to be applied. One of the main causes of under-diagnosis of dementia and mild cognitive impairment is precisely the lack of validated instruments to make good cognitive screenings. The most appropriate tests to screen are brief tests, easy to administer and fast to fill, with good statistical indices of specificity, sensitivity, predictive value and universality. The Quick Test of Cognitive Speed (QTCS) meets these requirements as it is an objective and easy-to-administer test for its use in clinical settings and research which can detect small changes in cognitive function even in early stages of deterioration, as it assesses speed of information processing. The aim of this study is to adapt and standardise the use of QTCS test for the Spanish population, determining its specificity and sensitivity in order to facilitate the process of cognitive screening. The results of this study indicate that the use of this test in our context allows us to obtain a standardised measure of cognitive processing speed independent of gender and educational level for both Spanish and Catalan-speaking populations. The QTCS has good sensitivity and specificity to indicate the presence of cognitive impairment, even in the milder stages so we can say that the results obtained from the application of this test will be valid for their use as cognitive screening tool of speed of information processing. In conclusion, this test allows, due to the measurement of cognitive processing speed, the detection of cognitive impairment at its very early stages, promoting an early diagnosis of neurodegenerative processes in the aging process.

La tesis doctoral titulada "Bases neuroéticas para la educación moral: una neurorracionalidad dialógica y práctica", se centra en el estudio del marco de relación entre la neurociencia y las ciencias sociales, especialmente a partir de la neuroética y la neuroeducación. La hipótesis central es que tal marco de relación, concebido bajo el nombre de neurorracionalidad, es insuficiente para una relación fructífera, y por tanto necesita ampliar sus márgenes. Asi, el principal objetivo de esta tesis doctoral es tratar de demostrar que la neurorracionalidad que guia mayoritariamente la conjunción entre ética y neurociencia es insuficiente, y que la ampliación de sus márgenes debe realizarse a partir de dos premisas: interdisciplinariedad cientifíca y exigencias de justicia universalizables. La formulación de neurorracionalidad ampliada se va a desarrollar sobre dos ejes temáticos: por un lado, a partir de la propuesta teórica de la neuroética y, por otro lado, a partir de la aplicación práctica de la neuroeducación. / This basis of the present doctoral thesis, entitled "Neuroethical bases of moral education: dialogue- and practice-based neurorationality", lies in studying the framework of the relation between neuroscience and social sciences, particularly from neuroethics and neuroeducation. Its main hypothesls is thal the framework of this relation, conceived with the name of neurorationality, is not sufficent for a fruitful relation and, therefore, its margins need extending. So the main objective of this doctoral thesis is to attempt to demonstrate that the neurorationality which mainly guides the ethics-neuroscience combinatlon is insufficient, and that extending its margins must be carrieel out from two premises: scientific interdisciplinarity and demands of universalisable justice. Formulating extended neurorationality will be done according to two main lhemes: based on the theoretical neuroethics proposal on the one hand, and by practically applying neuroeducation on the other hand.

Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of disability worldwide. It is the most common cause of death and disability during the first three decades of life and accounts for more productive years of life lost than cancer, cardiovascular disease and HIV/AIDS combined. Cognitive Rehabilitation (CR), as part of Neurorehabilitation, aims to reduce the cognitive deficits caused by TBI. CR treatment consists of sequentially organized tasks that require repetitive use of impaired cognitive functions. While task repetition is not the only important feature, it is becoming clear that neuroplastic change and functional improvement only occur after a number of specific tasks are performed in a certain order and repetitions and does not occur otherwise. Until now, there has been an important lack of well-established criteria and on-field experience by which to identify the right number and order of tasks to propose to each individual patient. This thesis proposes the CMIS methodology to support health professionals to compose CR programs by selecting the most promising tasks in the right order. Two contributions to this topic were developed for specific steps of CMIS through innovative data mining techniques SAIMAP and NRRMR methodologies. SAIMAP (Sequence of Activities Improving Multi-Area Performance) proposes an innovative combination of data mining techniques in a hybrid generic methodological framework to find sequential patterns of a predefined set of activities and to associate them with multi-criteria improvement indicators regarding a predefined set of areas targeted by the activities. It combines data and prior knowledge with preprocessing, clustering, motif discovery and classes` post-processing to understand the effects of a sequence of activities on targeted areas, provided that these activities have high interactions and cumulative effects. Furthermore, this work introduces and defines the Neurorehabilitation Range (NRR) concept to determine the degree of performance expected for a CR task and the number of repetitions required to produce maximum rehabilitation effects on the individual. An operationalization of NRR is proposed by means of a visualization tool called SAP. SAP (Sectorized and Annotated Plane) is introduced to identify areas where there is a high probability of a target event occurring. Three approaches to SAP are defined, implemented, applied, and validated to a real case: Vis-SAP, DT-SAP and FT-SAP. Finally, the NRRMR (Neurorehabilitation Range Maximal Regions) problem is introduced as a generalization of the Maximal Empty Rectangle problem (MER) to identify maximal NRR over a FT-SAP. These contributions combined together in the CMIS methodology permit to identify a convenient pattern for a CR program (by means of a regular expression) and to instantiate by a real sequence of tasks in NRR by maximizing expected improvement of patients, thus provide support for the creation of CR plans. First of all, SAIMAP provides the general structure of successful CR sequences providing the length of the sequence and the kind of task recommended at every position (attention tasks, memory task or executive function task). Next, NRRMR provides specific tasks information to help decide which particular task is placed at each position in the sequence, the number of repetitions, and the expected range of results to maximize improvement after treatment. From the Artificial Intelligence point of view the proposed methodologies are general enough to be applied in similar problems where a sequence of interconnected activities with cumulative effects are used to impact on a set of areas of interest, for example spinal cord injury patients following physical rehabilitation program or elderly patients facing cognitive decline due to aging by cognitive stimulation programs or on educational settings to find the best way to combine mathematical drills in a program for a specific Mathematics course. / El traumatismo craneoencefálico (TCE) es una de las principales causas de morbilidad y discapacidad a nivel mundial. Es la causa más común de muerte y discapacidad en personas menores de 30 años y es responsable de la pérdida de más años de vida productiva que el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y el SIDA sumados. La Rehabilitación Cognitiva (RC) como parte de la Neurorehabilitación, tiene como objetivo reducir el impacto de las condiciones de discapacidad y disminuir los déficits cognitivos causados (por ejemplo) por un TCE. Un tratamiento de RC está formado por un conjunto de tareas organizadas de forma secuencial que requieren un uso repetitivo de las funciones cognitivas afectadas. Mientras que el número de ejecuciones de una tarea no es la única característica importante, es cada vez más evidente que las transformaciones neuroplásticas ocurren cuando se ejecutan un número específico de tareas en un cierto orden y no ocurren en caso contrario. Esta tesis propone la metodología CMIS para dar soporte a los profesionales de la salud en la composición de programas de RC, seleccionando las tareas más prometedoras en el orden correcto. Se han desarrollado dos contribuciones para CMIS mediante las metodologías SAMDMA y RNRRM basadas en técnicas innovadoras de minería de datos. SAMDMA (Secuencias de Actividades que Mejoran el Desempeño en Múltiples Áreas) propone una combinación de técnicas de minería de datos y un marco de trabajo genérico híbrido para encontrar patrones secuenciales en un conjunto de actividades y asociarlos con indicadores de mejora multi-criterio en relación a un conjunto de áreas hacia las cuales las actividades están dirigidas. Combina el uso de datos y conocimiento experto con técnicas de pre-procesamiento, clustering, descubrimiento de motifs y post procesamiento de clases. Además, se introduce y define el concepto de Rango de NeuroRehabilitación (RNR) para determinar el grado de performance esperado para una tarea de RC y el número de repeticiones que debe ejecutarse para producir mayores efectos rehabilitadores. Se propone una operacionalización del RNR por medio de una herramienta de visualización llamada Plano Sectorizado Anotado (PAS). PAS permite identificar áreas en las que hay una alta probabilidad de que ocurra un evento. Tres enfoques diferentes al PAS se definen, implementan, aplican y validan en un caso real : Vis-PAS, DT-PAS y FT-PAS. Finalmente, el problema RNRRM (Rango de NeuroRehabilitación de Regiones Máximas) se presenta como una generalización del problema del Máximo Rectángulo Vacío para identificar RNR máximos sobre un FT-PAS. La combinación de estas dos contribuciones en la metodología CMIS permite identificar un patrón conveniente para un programa de RC (por medio de una expresión regular) e instanciarlo en una secuencia real de tareas en RNR maximizando las mejoras esperadas de los pacientes, proporcionando soporte a la creación de planes de RC. Inicialmente, SAMDMA proporciona la estructura general de secuencias de RC exitosas para cada paciente, proporcionando el largo de la secuencia y el tipo de tarea recomendada en cada posición. RNRRM proporciona información específica de tareas para ayudar a decidir cuál se debe ejecutar en cada posición de la secuencia, el número de veces que debe ser repetida y el rango esperado de resultados para maximizar la mejora. Desde el punto de vista de la Inteligencia Artificial, ambas metodologías propuestas, son suficientemente generales como para ser aplicadas a otros problemas de estructura análoga en que una secuencia de actividades interconectadas con efectos acumulativos se utilizan para impactar en un conjunto de áreas de interés. Por ejemplo pacientes lesionados medulares en tratamiento de rehabilitación física, personas mayores con deterioro cognitivo debido al envejecimiento y utilizan programas de estimulación cognitiva, o entornos educacionales para combinar ejercicios de cálculo en un programa específico de Matemáticas.

This work presents the development and the assessment of Feeling Master, a novel psychotherapeutic interactive gaming application that uses cartoon stimuli to measure facial emotion recognition in schizophrenic patients. A pilot study among 24 patients with schizophrenia (PS) and 17 healthy control (HC) subjects was conducted to assess the usability of Feeling Master as a tool to measure facial emotion recognition ability in schizophrenic patients. The usability assessment of the application was based on three criteria: adaptability, effectiveness, and efficiency of the tool (Nielsen, 1994; Schwebel, McClure, & Severson, 2014). The study also attempted to determine whether people with schizophrenia would show emotion recognition deficits and if such deficits would vary among the basic emotions described by Ekman and Friesen (1971). Moreover, our team aimed to relate the results of facial emotion recognition within the schizophrenia group to clinical variables such as the Personal and Situational Attribution Questionnaire (IPSAQ). Descriptive data reveal that Feeling Master is a useful tool for measuring facial emotion recognition in patients with schizophrenia. Schizophrenia patients showed impairments in the emotions recognition. PS subjects remained slower than HC (Average time: F(1.38) = 15.1, p = 0.000). On the other hand, we did not find significant values for the overall emotion discrimination (average accuracy: F(1.38) = 0.733, p>0.05), but we found significant error rates for discrimination in fear: F=(1.38)=8.2, p < 0.007) ) using Fisher¿s exact test to compare errors between PS and HC groups. Using the Feeling Master tool, the performances of patients with schizophrenia were compared to those of healthy control volunteers on computerized tasks of emotion recognition, and the Personal and Situational Attribution Questionnaire (IPSAQ) was administered to determine whether emotion processing deficits were correlated with the attributional style. The correlations between correct response on the Feeling Master and Personal and Situational Attribution Questionnaire (IPSAQ) were not significant, but they showed interesting relations: Sad vs. External Situational Negative, Rho= 0.346, p=0.106; Sad vs. External Situational Positive, Rho=0.320, p=0.136. Finally, the Technology Acceptance Model (TAM) was used to study the acceptance among professionals of the Feeling Master as a tool to measure facial emotion recognition in rehabilitation psychiatric units. The TAM study was conducted among 66 experienced mental health professionals. Except for Perceived Ease of Use (PEOU), which has a high value, the other TAM construct values (i.e., Perceived usefulness (PU), Attitude Toward Using (ATU), Enjoyment (E), and Behavioral Intention (BI)) should be improved. In conclusion, the study puts forward the usability of a novel, psychotherapeutic interactive gaming tool used in Facial Emotion Recognition for people with schizophrenia. These findings lend support to the notion that difficulties in emotion recognition are associated with key cognitive deficits among individuals with schizophrenia. These findings were consistent with previous studies. / Este trabajo presenta el desarrollo y la evaluación de Feeling Master, un novedoso videojuego psicoterapéutico que utiliza ilustraciones faciales como estímulos para medir el reconocimiento de emociones en pacientes esquizofrénicos. Se realizó un estudio piloto a 24 pacientes con diagnostico de esquizofrenia (PS) y 17 controles voluntarios (HC) para evaluar la usabilidad de Feeling Master como herramienta para la medición del reconocimiento de emociones faciales en pacientes esquizofrénicos. La evaluación de la usabilidad de Feeling Master se baso en tres criterios: la adaptabilidad, la eficacia y la eficiencia de la herramienta (Nielsen, 1994; Schwebel et al., 2014). Conjuntamente, se intentó determinar si las personas enfermas de esquizofrenia muestran déficits en el reconocimiento de las emociones faciales y si tales déficits varían entre las distintas emociones básicas descritas por Ekman y Friesen (1971). Además, se relacionaron los resultados del reconocimiento de emociones faciales del grupo de personas enfermas de esquizofrenia con variables clínicas como el cuestionario de atribuciones internas, personales y situacionales (IPSAQ). Los resultados obtenidos en este estudio revelan que Feeling Master es una herramienta efectiva para la medición del reconocimiento de emociones faciales en personas enfermas de esquizofrenia. Los pacientes con diagnostico de esquizofrenia mostraron un déficit de reconocimiento de las emociones faciales. El grupo PS necesitó mas tiempo que el grupo HC para el reconocimiento de las emociones (tiempo medio: F (1,38) = 15,1, p = 0,000). El estudio no evidenció valores significativos para la discriminación en general de emociones faciales (precisión media: F (1,38) = 0.733, p> 0,05). Por otra parte, se encontró una tasa de error significativo para la discriminación en el miedo: F = (1 , 38) = 8,2, p <0.007)) con la prueba exacta de Fisher para comparar errores entre los grupos PS y HC. Los resultados del reconocimiento de emociones faciales del grupo PS obtenidos con el Feeling Master, se relacionaron con el IPSAQ para determinar si existen correlaciones entre el déficit de reconocimiento de las emociones y el estilo atribucional. Las correlaciones entre los resultados obtenidos por el Feeling Master y el IPSAQ no fueron significativas, pero se encontraron las siguientes relaciones interesantes: tristeza vs. externa situacional negativa, Rho = 0,346, p = 0,106; tristeza vs. externa situacional positiva, Rho = 0,320, p = 0,136. Por último, se utilizo el modelo de aceptación de la tecnología (TAM) para estudiar la adopción de Feeling Master como herramienta para el reconocimiento de emociones faciales en unidades psiquiátricas de rehabilitación. El estudio TAM se realizó a 66 profesionales experimentados de la salud mental. Excepto por la facilidad de uso percibida, que ha obtenido un alto valor, el resto de los constructos del TAM (utilidad percibida , actitud hacia el uso, placer de uso y la intención hacia el uso) deben mejorar sus valores. hacia el uso) deben mejorar sus valores. Como conclusión podemos afirmar que, este trabajo demuestra la correcta usabilidad de Feeling Master como herramienta para la medición del reconocimiento de emociones faciales en personas enfermas de esquizofrenia. Conjuntamente, los resultados de nuestra investigación confirman la existencia de un déficit de reconocimiento de las emociones faciales en las personas enfermas de esquizofrenia. Estos resultados son consistentes con el resto de la literatura científica. de la salud mental. Excepto por la facilidad de uso percibida, que ha obtenido un alto valor, el resto de los constructos del TAM (utilidad percibida , actitud hacia el uso, placer de uso y la intención hacia el uso) deben mejorar sus valores.

Material addicional: http://hdl.handle.net/10230/24645 / In this thesis we aimed to study evolutionary implications of low-complexity regions, protein sequences of very simple amino acid composition. Its uncontrolled expansion causes several human diseases, including Huntington’s disease and other neurodegenerative and developmental diseases. However, they are surprisingly abundant in proteins, which seem paradoxical given their high pathogenic potential. Moreover, experimental data has shown that the formation of novel LCRs, or the modification of existing ones, can have functional consequences. First we wanted to perform a descriptive analysis of low-complexity regions in chordates focusing on lineage and age related features of LCR evolution. Second, we want to assess why low-complexity regions are so common in eukaryotic proteins. Two hypotheses have been proposed: on one hand, they may be an important source of genetic variability and might be involved in adaptive processes. To investigate whether LCRs are important players in the acquisition of novel functions, we examined transcription factor gene duplicates. On the other hand, low-complexity regions may also contribute to the formation of novel coding sequences, facilitating the generation of novel protein functions. We have tested this hypothesis by examining the content of low-complexity sequences in proteins of different age. Both analysis let us to conclude that low-complexity regions may be involved in protein diversification, either providing new functional sequences that will modify existing proteins or being involved in the formation of novel protein coding sequences. / L'objectiu d'aquesta tesi és estudiar les implicacions evolutives de les regions de baixa complexitat (LCRs, en anglès), seqüències de proteïnes amb una composició d'aminoàcids molt simple. La seva expansió incontrolada causa diverses malalties humanes, incloent la malaltia de Huntington i altres malalties neurodegeneratives i del desenvolupament. No obstant això, són sorprenentment abundants en les proteïnes, cosa que pot semblar paradoxal, donat el seu potencial patogènic. A més, estudis experimentals han demostrat que la formació de noves LCRs, o la modificació de les ja existents, pot tenir conseqüències funcionals. En primer lloc hem volgut fer una anàlisi descriptiva de les regions de baixa complexitat en cordats, incidint en les característiques relacionades amb el llinatge i l'edat de les LCRs des d'un punt de vista evolutiu. En segon lloc, hem volgut avaluar per què les LCRs són tan freqüents en les proteïnes d'eucariotes. S'han proposat dues hipòtesis: d'una banda, poden ser una important font de variabilitat genètica i podrien estar implicades en processos d'adaptació. Per tal d'investigar si les LCRs juguen un paper important en L'adquisició de noves funcions, hem examinat factors de transcripció que han patit una duplicació o. D'altra banda, les regions de baixa complexitat també poden contribuir a la formació de noves seqüències codificants, facilitant la generació de funcions noves de les proteïnes. Per comprovar aquesta hipòtesi, hem examinat el contingut de les seqüències de baixa complexitat en proteïnes d'edats diferents. Les dues anàlisis permeten concloure que les regions de baixa complexitat poden estar involucrades en la diversificació de les proteïnes, ja sigui proporcionant noves seqüències funcionals que modifiquen les proteïnes existents o participant en la formació de noves seqüències codificants de proteïnes.