INTRODUÇÃO: Embora a mortalidade geral tenha diminuído na era da terapia antirretroviral de alta potência (TARVAP), o envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC) ainda é elevado nos pacientes com infecção pelo HIV. O estudo sobre possíveis correlações entre neuroinfecções, a presença de déficts neurocognitivos e o uso da TARVAP é importante para se avaliar os efeitos de longo prazo do tratamento com drogas antirretrovirais em uma população. Desta forma, são necessários estudos para se avaliar a neuropatologia da infecção pelo HIV e os efeitos do tratamento bem como a adesão ao mesmo. OBJETIVOS: Analisar a frequência e o tipo de infecções oportunistas e da infecção crônica pelo HIV no SNC na era pós-TARVAP, de pacientes necropsiados em um hospital universitário, no período de 2007 a 2014. Nestes casos, avaliar o substrato neuropatológico de pacientes com Aids e histórico clínico de demência. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram analisados os achados dos exames neuropatológicos de 123 encéfalos de pacientes autopsiados com AIDS no Serviço de Patologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP/USP), seus dados clínicos e respectivos os laudos necroscópicos. RESULTADOS: Dos 123 casos analisados, 73 (59,3%) eram do sexo masculino e a média de idade foi de 40,56 anos. Destes, 69 (56,1%) tiveram neuroinfecções causadas por agentes oportunistas, sendo a neurotoxoplasmose a mais prevalente. Da correlação entre a contagem de células CD4 e o uso da TARVAP houve diferença significativa para uma delas, àquela que foi analisada como sendo a terceira mais próxima da data do óbito (p = 0,03). Apenas 6 pacientes fizeram uso regular da TARVAP no decorrer da doença e nenhum deles apresentaram neuroinfecções durante o tratamento. CONCLUSÕES: Podemos concluir que mesmo na era pós TARVAP as infecções no SNC causadas por agentes infecciosos permanecem presentes e no caso da população estudada podem estar correlacionadas com a baixa adesão ao tratamento. / RATIONALE: Although overall mortality has decreased in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART), the involvement of the central nervous system (CNS) is still high in patients with HIV infection. The study of possible correlations between neuroinfections, the presence of neurocognitive payment deficits and the use of HAART is important to evaluate the long-term effects of treatment with antiretroviral drugs in a population. Thus, studies are needed to evaluate the neuropathology of infection by HIV and the treatment effects and it adhesion. OBJECTIVES: To analyze the changes caused by opportunistic infections and chronic HIV infection in the CNS in the post-HAART era of autopsied patients at a university hospital, from 2007 to 2014. In these cases, assess the neuropathologic of AIDS patients and clinical history of dementia. MATERIALS AND METHODS: The findings of neuropathological examinations of 123 brains of patients were analyzed autopsied AIDS in Hospital Pathology Service of the Clinics of Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo (HCFMRP / USP) clinical data and their postmortem reports. RESULTS: The 123 cases analyzed, 73 (59.3%) were male and the average age was 40.56 years. Of these 69 (56,1%) had neuroinfections caused by opportunistic agents, toxoplasmosis being the most prevalent. The correlation between CD4 cell count and use of HAART were no significant differences for one of them to that which was analyzed as being the closest third of the date of death (p = 0.03). Only 6 patients made regular use of HAART during the disease and none of them showed neuroinfections during treatment. CONCLUSIONS: We can conclude that even in the post HAART era CNS infections caused by infectious agents remain present and in the case of the studied population can be correlated with low adherence to the treatment.

INTRODUÇÃO: Embora a mortalidade geral tenha diminuído na era da terapia antirretroviral de alta potência (TARVAP), o envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC) ainda é elevado nos pacientes com infecção pelo HIV. O estudo sobre possíveis correlações entre neuroinfecções, a presença de déficts neurocognitivos e o uso da TARVAP é importante para se avaliar os efeitos de longo prazo do tratamento com drogas antirretrovirais em uma população. Desta forma, são necessários estudos para se avaliar a neuropatologia da infecção pelo HIV e os efeitos do tratamento bem como a adesão ao mesmo. OBJETIVOS: Analisar a frequência e o tipo de infecções oportunistas e da infecção crônica pelo HIV no SNC na era pós-TARVAP, de pacientes necropsiados em um hospital universitário, no período de 2007 a 2014. Nestes casos, avaliar o substrato neuropatológico de pacientes com Aids e histórico clínico de demência. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram analisados os achados dos exames neuropatológicos de 123 encéfalos de pacientes autopsiados com AIDS no Serviço de Patologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP/USP), seus dados clínicos e respectivos os laudos necroscópicos. RESULTADOS: Dos 123 casos analisados, 73 (59,3%) eram do sexo masculino e a média de idade foi de 40,56 anos. Destes, 69 (56,1%) tiveram neuroinfecções causadas por agentes oportunistas, sendo a neurotoxoplasmose a mais prevalente. Da correlação entre a contagem de células CD4 e o uso da TARVAP houve diferença significativa para uma delas, àquela que foi analisada como sendo a terceira mais próxima da data do óbito (p = 0,03). Apenas 6 pacientes fizeram uso regular da TARVAP no decorrer da doença e nenhum deles apresentaram neuroinfecções durante o tratamento. CONCLUSÕES: Podemos concluir que mesmo na era pós TARVAP as infecções no SNC causadas por agentes infecciosos permanecem presentes e no caso da população estudada podem estar correlacionadas com a baixa adesão ao tratamento. / RATIONALE: Although overall mortality has decreased in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART), the involvement of the central nervous system (CNS) is still high in patients with HIV infection. The study of possible correlations between neuroinfections, the presence of neurocognitive payment deficits and the use of HAART is important to evaluate the long-term effects of treatment with antiretroviral drugs in a population. Thus, studies are needed to evaluate the neuropathology of infection by HIV and the treatment effects and it adhesion. OBJECTIVES: To analyze the changes caused by opportunistic infections and chronic HIV infection in the CNS in the post-HAART era of autopsied patients at a university hospital, from 2007 to 2014. In these cases, assess the neuropathologic of AIDS patients and clinical history of dementia. MATERIALS AND METHODS: The findings of neuropathological examinations of 123 brains of patients were analyzed autopsied AIDS in Hospital Pathology Service of the Clinics of Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo (HCFMRP / USP) clinical data and their postmortem reports. RESULTS: The 123 cases analyzed, 73 (59.3%) were male and the average age was 40.56 years. Of these 69 (56,1%) had neuroinfections caused by opportunistic agents, toxoplasmosis being the most prevalent. The correlation between CD4 cell count and use of HAART were no significant differences for one of them to that which was analyzed as being the closest third of the date of death (p = 0.03). Only 6 patients made regular use of HAART during the disease and none of them showed neuroinfections during treatment. CONCLUSIONS: We can conclude that even in the post HAART era CNS infections caused by infectious agents remain present and in the case of the studied population can be correlated with low adherence to the treatment.

Submitted by Sandro Camargo (sandro.camargo@unipampa.edu.br) on 2015-03-08T19:31:55Z No. of bitstreams: 1 117110034.pdf: 2400286 bytes, checksum: cb56e53d6549e75ae957bbc113c78f6d (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-08T19:31:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 117110034.pdf: 2400286 bytes, checksum: cb56e53d6549e75ae957bbc113c78f6d (MD5) Previous issue date: 2013-08-09 / As neuropatias tóxicas em animais de produção causadas por pesticidas correspondem a um importante grupo de enfermidades degenerativas do sistema nervoso central e periférico. No entanto, pouco se conhece sobre os reais impactos tóxicos de muitos desses produtos em animais e humanos e ao meio ambiente. O clomazone é um herbicida amplamente utilizado na região sul do Brasil por ser potente e supostamente seguro, com baixa toxicidade para animais e humanos. Até o presente não há relatos da intoxicação por esse herbicida em animais domésticos. O presente trabalho relata a intoxicação espontânea e experimental por clomazone em ovinos. De um rebanho com 103 ovinos, 20 animais apresentaram especialmente sinais clínicos neurológicos e respiratórios. A intoxicação foi reproduzida experimentalmente em três ovinos com a administração de 134 mg/kg de peso corporal de clomazone. Tanto nos casos naturais como experimentais o sinais clínicos incluíram taquipnéia, anorexia, apatia e dificuldade de locomoção com debilidade em membros torácicos e pélvicos, além de arrastar de pinças. Macroscopicamente não foram observadas alterações significativas. Microscopicamente, foram observadas especialmente vacuolização em substância branca e alguns vacúolos perineuronais e congestão de vasos das leptomeninges e do neurópilo. Ultraestruturalmente, as alterações vacuolares caracterizaram-se especialmente por tumefação em dendritos e processos astrocitários. A partir dos dados obtidos conclui-se que o clomazone é um agente tóxico capaz de causar neuropatia tóxica em ovinos. / The toxic neuropathies in farm animals caused by pesticides represent an important group of degenerative diseases of the central and peripheral nervous system. However, little is known about the real impact of many of these toxic products on animals and humans and to the environment. The clomazone is a herbicide that has been widely used in southern Brazil and includes one of the most potent herbicides and supposedly safe, with low toxicity to animals and humans. To date, there are no reports of this herbicide poisoning in domestic animals. This study describes the spontaneous and experimental poisoning due to clomazone herbicide in sheep. In a flock of 103 sheep, approximately 20 showed clinical signs especially neurological and respiratory. The poisoning was experimentally reproduced in three sheep with the administration of 134mg/kg body weight of clomazone. Both in natural and experimental cases the clinical signs included tachypnea, anorexia, apathy and limited mobility with weakness in forelimbs and hind limbs, drag tweezers, and gait changes. Macroscopically, there were no significant changes. Microscopically, were observed especially vacuolization in the white matter of brain, perineuronal vacuoles and, hyperemia congestion of the leptomeningeal and neuropil vessels. Ultrastructurally, the vacuolar lesions in the brain correspond to dendritic and astrocytic processes swelling. From the data obtained it was concluded that the clomazone is a toxic agent capable of causing toxic neuropathy in sheep.

Submitted by Hellen Luz (hellencrisluz@gmail.com) on 2017-09-20T15:30:14Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AtivacaoMicroglialPerda.pdf: 1426372 bytes, checksum: 026eebac375f3a8e0c950c588d9bc4d9 (MD5) / Rejected by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br), reason: Aguardar as orientações on 2017-10-10T16:50:04Z (GMT) / Submitted by Hellen Luz (hellencrisluz@gmail.com) on 2017-10-17T17:58:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AtivacaoMicroglialPerda.pdf: 1426372 bytes, checksum: 026eebac375f3a8e0c950c588d9bc4d9 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-11-23T16:46:04Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AtivacaoMicroglialPerda.pdf: 1426372 bytes, checksum: 026eebac375f3a8e0c950c588d9bc4d9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-23T16:46:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AtivacaoMicroglialPerda.pdf: 1426372 bytes, checksum: 026eebac375f3a8e0c950c588d9bc4d9 (MD5) Previous issue date: 2011-05-12 / FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas / A epilepsia é uma condições neurológicas crônicas graves mais prevalentes no mundo inteiro. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que em cada 100.000 habitantes, 45 a 50 apresentam a doença em países desenvolvidos, subindo para 122 a 190, nos países em desenvolvimento, como o Brasil. Não há fatores de risco em relação a sexo, raça ou idade, mas acredita-se que algumas mutações gênicas estejam relacionadas com o aumento do risco de se apresentar a doença. A fisiopatologia da epilepsia envolve fatores complexos, como perda de inibição e aumento da excitabilidade neuronal em diversas regiões encefálicas, principalmente o hipocampo. Defeitos de canais iônicos e transportadores e receptores para neurotransmissores podem contribuir para a patogênese da doença. A resposta inflamatória possui um papel importante na fisiopatologia da epilepsia. Evidências recentes sugerem um papel fundamental da ativação microglial para a exacerbação das crises convulsivas. Nesta dissertação, descrevemos os padrões gerais de ativação microglial, astrocitária e perda neuronal nas regiões CA1, CA3 e hilo do giro denteado do hipocampo e nos córtices motor, peririnal, entorrinal lateral e complexo amigdaloide na primeira semana após Status Epilépticus (SE) induzido por injeção de pilocarpina. Inibiu-se a ativação microglial com minociclina. Realizou-se imunohistoquímica para a marcação de neurônios (anti-NeuN), micróglia em geral (anti-Iba1), micróglia/macrófagos ativados (anti-ED1), astrócitos (anti-GFAP). Quantificou-se o número de neurônios e micróglia ativada em regiões hipocampais. Houve intensa ativação microglial e astrocitária nas diversas regiões motoras e límbicas estudadas, principalmente entre 3 e 7 dias após a indução de SE. O tratamento com a minociclina diminui significativamente ativação microglial no hipocampo nos tempos acima citados (p<0,05), mas não influenciou a astrocitose. A inflamação foi considerável nas regiões extrahipocampais, onde teve o ápice nos tempos de sobrevida precoces. Não houve perda de neurônios hipocampais na primeira semana após SE, apesar de alterações neuronais esporádicas terem sido observadas. Estes resultados sugerem que a resposta inflamatória é um evento generalizado e precoce, afetando diversas áreas motoras e límbicas, após SE induzido injeções de pilocarpina, mesmo na ausência de perda célular evidente. Os padrões de ativação microglial e astrocitária podem ser usados como marcadores do comprometimento tecidual progressivo em modelos experimentais de epilepsia. / Epilepsy is one of the most prevalent serious chronic neurological conditions worldwide. The World Health Organization (WHO) estimates 45-50 cases in 100,000 habitants in developed countries, rising to 122 to 190, in developing countries, including Brazil. There are no risk factors in relation to gender, race or age, but it is believed that some gene mutations are associated with an increased risk to develop the disease. The pathophysiology of epilepsy involves complex factors such as loss inhibition and increased neuronal excitability in different brain regions, but mainly at the hippocampus. Mutations in ion channels and in both receptor and neurotransmitter transporters may underlie disease pathogenesis. The inflammatory response plays an important role on epilepsy pathophysiology. Recent experimental evidence suggests a major role for both microglia and astrocyte activation on the seizure exacerbation. In this dissertation, we describe the general patterns of microgial and astrocyte activation and neuronal loss in CA1, CA3, hippocampal hylus, peririnal, lateral entorrinal and motor cortices and amigdaloid complex in the first week following “Status Epilepticus” induced by pilocarpine injection. Immunohistochemistry was performed to label neurons (anti-NeuN), microglia in general (anti-Iba1), activated microglia/macrophages (anti-ED1) and astrocytes (anti-GFAP). Numbers of neurons and activated microglia were counted in the hippocampus. There was intense microglia and astrocyte activation in all motor and limbic regions studied, mainly at 3 and 7 days post SE. Minocycline treatment reduced microglia activation in the hippocampus (p<0.05), without affecting astrocytosis. There was considerable inflammation in regions outside the hippocampus with an early inflammatory response. There was no neuronal loss in the hippocampus in the first week following SE, although sporadic alterations on neuronal morphology have been observed. These results suggest that the inflammatory response is an early and generalized histopathological event in several motor and limbic structures following pilocarpine-induced SE, even in the absence of conspicuous cell loss. The patterns of microglia and astrocyte activation can be used as markers of the progressive tissue impairment in the experimental models of epilepsy.

This thesis deals with the segmentation of brain magnetic resonance imaging applied to multiple sclerosis patients. This disease is characterised by the presence of white matter lesions in this image modality. After a thorough analysis of the state-of-the-art on this topic, pointing out the importance of prior knowledge, and a subsequent review of atlas-based segmentation of brain imaging, we propose two different multiple sclerosis lesion segmentation pipelines based on the conclusions of these studies. The first one provides an initial tissue classification using a modified expectation-maximisation algorithm, which is later on refined with a lesion segmentation step based on thresholding and a regionwise false positive reduction approach. The second one focuses only on the segmentation of lesions and uses an ensemble classifier alongside a rich feature pool including image intensities, probabilistic atlas maps, an outlier map and contextual information. Both approaches are tested against a novel database comprising imaging data from three different hospitals with a variable lesion load per case. The evaluation, carried out in a quantitative and qualitative manner, includes a comparison and uses several metrics for detection and segmentation. The analysis of the results points out a better performance relative to state-of-the-art approaches, with a clear improvement on the first pipeline in terms of detection, and a clear improvement on the second pipeline in terms of segmentation / Aquesta tesi es centra en la segmentació de imatges de ressonància magnètica del cervell aplicada a pacients d'esclerosi múltiple. Aquesta malaltia es caracteritza per l'aparició de lesions de matèria blanca, visibles en aquesta modalitat d'imatge. Després d'un anàlisi exhaustiu de l'estat de l'art en aquest tòpic, remarcant la importància de la informació prèvia, i també de la segmentació basada en atles del cervell, proposem dues estratègies diferents per a la segmentació de lesions basades en les conclusions d'ambdós estudis. La primera proporciona una classificació inicial dels teixits mitjançant una extensió de l'algorisme d'esperança-maximització, que es refina posteriorment amb un procés de segmentació de les lesions basat en una binarització inicial i una conseqüent estratègia de reducció de falsos positius a nivell de regió. La segona proposta es focalitza bàsicament en la segmentació de lesions i utilitza una combinació de classificadors febles entrenats amb un ric conjunt de característiques que inclou imatges d'intensitat, mapes probabilístics provinents d'un atles, un mapa d'intensitats atípiques i informació contextual. Ambdues estratègies han estat provades amb una nova base de dades formada per imatges de tres hospitals diferents amb diferent càrrega lesional per cas. L'avaluació d'aquestes proves, que s'ha dut a terme de forma quantitativa i qualitativa, inclou una comparativa i utilitza diferents mètriques de detecció i segmentació. L'anàlisi d'aquests resultats apunta a un millor rendiment relatiu a l'estat de l'art actual, amb una millor detecció per part de la primera estratègia i una millor segmentació per part de la segona

Estudi descriptiu per determinar la influència d'unes variables cognitiu-emocionals i d'expressió emocional, sobre l'impacte de la cefalea primària, controlant estadísticament l'efecte de les característiques sociodemogràfiques i clíniques, personalitat, ansietat, depressió i esdeveniments vitals estressants. Mostra de 137 subjectes (18-55 anys), de la consulta ambulatòria de neurologia de l'Hospital Sant Joan de Reus (2010-2011). Es detecta un clar patró de tendència a reprimir la ràbia, que no es correlaciona amb l'impacte de la cefalea. Les variables cognitiu-emocionals associades amb més impacte van ser: neuroticisme i psicoticisme (personalitat), ansietat-tret, depressió, tret d'Ira, temperament d'Ira, índex d'expressió de la Ira, puntuació total de alexitímia i la seva sub-escala dificultat per identificar sentiments. Les que més condicionen l'impacte de la cefalea són, en la seva ordre: l'ansietat, el control extern de la ira, el consum de tabac, la cefalea per abús d'analgèsics i el sexe femení. / Estudio descriptivo para determinar la influencia de unas variables cognitivo-emocionales y de expresión emocional, sobre el impacto de la cefalea primaria, controlando estadísticamente el efecto de las características socio-demográficas y clínicas, personalidad, ansiedad, depresión y acontecimientos vitales estresantes. Muestra de 137 sujetos (18-55 años), de la consulta ambulatoria de neurología del Hospital Sant Joan de Reus (2010-2011). Se detecta un claro patrón de tendencia a reprimir la rabia, que no se correlaciona con el impacto de la cefalea. Las variables cognitivo-emocionales asociadas con mayor impacto fueron: neuroticismo y psicoticismo (personalidad), ansiedad-rasgo, depresión, rasgo de Ira, temperamento de Ira, índice de expresión de la Ira, puntaje total de alexitimia y su sub-escala dificultad para identificar sentimientos. Las que más condicionan el impacto de la cefalea son, en su orden: la ansiedad, el control externo de la ira, el consumo de tabaco, la cefalea por abuso de analgésicos y el sexo femenino. / Descriptive study to determine the influence of certain cognitive and emotional variables of emotional expression, on the impact of primary headache, statistically controlling for socio-demographic and clinical characteristics, personality, anxiety, depression and stressful life events. Sample of 137 subjects (18-55 years), of the neurology outpatient clinic of Sant Joan de Reus Hospital (2010-2011). Cognitive-emotional variables associated with the greatest impact were: neuroticism and psychoticism (personality), trait anxiety, depression, trait anger, anger’s temperament, anger index expression, alexithymia total score and its dimension of difficulty identify feelings. The most determining the impact of headache were, in order: anxiety, external control of anger, smoking, analgesic overuse headache and female sex.

El DCL constituye un colectivo de alto riesgo para desarrollar la EA. La EA es una demencia degenerativa primaria que constituye el 48% de todas las demencias. La información que nos proporciona la ERM sobre la función cerebral y química de los metabolitos tisulares es muy útil ya que es un método no invasivo que detecta alteraciones neuroquímicas incluso en ausencia de cambios estructurales.La ERM 1H en la EA se caracteriza por elevación del mI ,marcador astrocitario y un descenso del NAA, aminoácido marcador neuronal. Es particularmente específico en la EA la elevación del cociente mI/NAA que combina en un solo parámetro los dos más afectados en la EA.En base a todo ello la hipótesis principal era si la ERM 1H puede detectar cambios bioquímicos cerebrales específicos en los DCL y si alguno de ellos puede orientar hacia una próxima conversión a EA. Los objetivos se dividen entre caracterizar la ERM de un grupo de pacientes DCL para valorar qué diferencias se observaban respecto a los pacientes EA y a los sujetos control ancianos normales y más importante, siguiendo este grupo durante un periodo de 4 años si alguno de los metabolitos de la ERM puede sugerir una variación en el deterioro cognitivo hacia la demencia.Para ello se somete un total de 47 individuos divididos en tres grupos según criterios de DCL, EA o sujetos normales a una ERM 1H y a unos tests neuropsicológicos. La ERM se realiza a todos los sujetos localizando el volumen de interés a nivel del cíngulo posterior, una de las áreas primariamente afectadas por la EA, y que es la zona que permite obtener unos espectros con una buena calidad. Todas la ERM se realizan con los mismos parámetros, en un aparato de 1,5 T Signa de GE, con una adquisición en PRESS y siguiendo un control de calidad valorando el ruido de fondo, la línea basal y la supresión de agua. El post-procesado se hace con el software incorporado al aparato. Se valoran también las lesiones hiperintensas en la sustancia blanca en los cortes RM DP y T2.En el transcurso de 4 años se irá siguiendo únicamente a los DCL con todas las pruebas para probar la hipótesis de los cambios metabólicos en relación a los cognitivos.Siguiendo los resultados del estudio transversal y longitudinal observo que los DCL tiene un patrón espectroscópico muy semejante al de los EA y que ambos son claramente diferentes de los sujetos ancianos control y que en la valoración global del seguimiento de los DCL no se aprecian cambios significativos. En el grupo DCL cerca del 80% de los individuos van a convertirse en EA.Los resultados que he obtenido nos indican que el incremento de mI/Cr y en cierto grado el descenso de NAA/Cr preceden el deterioro cognitivo en la progresión del DCL hacia la patología de la EA. Sin embargo, la ERM de 1H no puede proporcionar información valiosa acerca de la progresión fisiopatológica de la enfermedad pero puede ayudar a detectar precozmente los pacientes DCL que van a sufrir una trasformación a EA a lo largo del seguimiento, consistente en la elevación del ratio de mI/Cr en aquellos sujetos que aún no muestran signos de demencia ni por clínica ni por los tests neuropsicológicos. Las lesiones hiperintensas de la sustancia blanca siguen una evolución paralela con el grado de deterioro cognitivo, de forma que a mayor número de lesiones más grado de demencia. Probablemente se halla correlacionado con el grado de desmielinización axonal y con el descenso del NAA, marcador de la función neuronal. / Mild cognitive impairment(MCI)is a transitional state between normal aging and AD(Alzheimer disease). 1H-MRS is a technique that measures brain metabolites and cerebral function in vivo and can detect neurochemical alterations even when structural changes are absent.1H-MRS studies reveal an increase in mI brains of AD patients. NAA is a neuronal marker and a decrease in its concentration in MRS of patients with AD suggests neuronal loss or dysfunction. The increase mI/NAA score is particularly specific in AD MRS and combines two of the metabolites involved in AD.The aim of the study was to identify biochemical brain changes in 1H-MRS of MCI and prove if one of them provides valuable information about progression of the disease. For this purpose a group of patients with MCI is explored with 1H-MRS to distinguish from AD and normal elderly people and the most important purpose is to investigate the utility of 1H-MRS in the follow up of this group during 4 years.A total of 47 patients participated in the study and were divided in three groups, following clinical criteria of MCI, AD and normal aging subjects. They underwent a MRI study with single voxel 1H-MRS and also neuropsychological tests. MRI was performed in a 1,5 T signa GE and the single voxel was localized in the posterior cingulated giri, one of the primary affected areas. The acquisition was performed with PRESS pulse sequence.Spectra were post processed by means of manufacturer provided software. Hyperintensities in white matter were evaluated in DP and T2 MRI sequences.In longitudinal and transverse studies MCI and AD have a similar pattern, which clearly differs from normal elderly controls. No significative changes are observed in MCI following probably because 80% will converse in AD.In conclusion, the results show an increase mI/Cr and a decrease NAA/Cr that preceded cognitive decline in the progression of MCI to AD. However 1H-MRS cannot provide valous information about the physiopathological progression of the disease but can detect MCI patients before they converse in AD.White matter hyperintensities correlate with cognitive decline.

Aquesta tesi doctoral ha estat realitzada a la Unitat d'Histologia i Neurobiologia de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i és fruit de 4 anys de treball dins el camp de la plasticitat sinàptica, concretament en la pèrdua de connexions nervioses. La pèrdua de connexions nervioses és un procés que es dóna en diferents situacions de la vida dels organismes, com és per exemple l'envelliment o durant el decurs de determinades malalties neurodegeneratives. També, però, es dóna de manera fisiològica durant el desenvolupament postnatal. En aquest estudi s'intenta esclarir quin és el sistema o sistemes implicats en la pèrdua de connexions nervioses que esdevé postnatalment de manera fisiològica a les unions neuromusculars (UNM) -sinapsis existents entre una neurona motora i una cèl.lula muscular-. En nèixer, les cèl.lules musculars es troben innervades per més d'un terminal nerviós. Aquests terminals nerviosos redundants s'aniran eliminant fins a assolir l'estat de monoinnervació, situació normal a les UNM madures. En aquesta tesi s'ha intentat comprovar la hipòtesi de que la maduració de les UNM durant el procés d'eliminació sinàptica postnatal depèn de l'activació d'una cascada de proteïnes de transducció de senyal que s'inicia amb l'activació del receptor de la trombina PAR-1, present aquest al component postsinàptic (cèl.lula muscular) de la UNM, i la posterior activitat d'una Proteïna Quinasa C (PKC), concretament de la isoforma &#61553;, demostrant que l'activació d'aquest sistema accelera tant el procés de desconnexió axonal com la maduració dels agrupaments d'acetilcolina postsinàptics. / This doctoral thesis has been done at the Unitat d'Histologia i Neurobiologia of the Faculty of Medicine at the Rovira i Virgili University. It is the result of 4 years working in the synaptic plasticity field, specifically in the loss of nerve connections.The loss of nerve connections is a process that occurs during the ageing of the nervous system and in certain neurodegenerative diseases. The process also takes place during postnatal development in a physiological way when a precise pattern of neural connections is established thanks to the elimination of redundant synapses. With this study we try to know which is the system or systems implied in the loss of nerve connections that occurs during the postnatal development at the neuromuscular junction (NMJ) -the synapses between a motoneuron and a skeletal muscle fiber-. Individual skeletal muscle fibers in newborn rodents are innervated at a single endplate by several motor axons, whereas in adult mammals, each muscle fiber is innervated by a single motoneuron. This drastic reduction in polyneuronal innervation is produced by an activity-dependent competitive withdrawal of supernumerary axons. The proteases have been implicated in this process. In this thesis I tested the hypothesis whether the maturation of the NMJ during the synapse elimination process results from a signal transduction cascade initiated by activation of the protease thrombin receptor PAR-1, localized in the postsynaptic membrane (skeletal muscle fiber) and a Protein Kinase C (PKC) activity, specifically by the theta PKC isoform activity. We have demonstrated that thrombin, through the activation of its receptor PAR-1 localized, at least in part, on the postsynaptic membrane and a theta PKC activity mediates the maturation of the neuromuscular junctions.

En esta tesis estudiamos el efecto de la degeneración de los fotorreceptores en la población de células ganglionares de la retina. Utilizamos dos modelos animales de degeneración retiniana: uno inducido por fototoxicidad y otro hereditario (rata transgénica P23H) que producen una pérdida progresiva de fotorreceptores. A los 6 meses tras la fotoexposición o tras el nacimiento, según el modelo estudiado, se observa la aparición de complejos vasculares subretinianos que están conectados con los vasos de retina. A continuación, los vasos de la retina más interna sufren un desplazamiento y, en su trayectoria, estrangulan los haces axonales de las células ganglionares, provocando la muerte de éstas. El desplazamiento vascular posiblemente se deba a la migración de las células del epitelio pigmentario hacia la retina interna utilizando la superficie de los vasos. En conclusión, la degeneración de los fotorreceptores causa la muerte de las células ganglionares de r etina independientemente de su etiología. / In this thesis we analyze the effect of photoreceptor degeneration on the retinal ganglion cell population. We use two different rat models of retinal degeneration, light-induced and inherited (transgenic P23H rat) in which there is a progressive loss of photoreceptors. Six months after light exposure or after birth, depending on the model studied, subretinal vascular complexes connected to the retinal vessels start to appear. Next, the inner retinal vessels are displaced towards the subretinal vessels and in their trajectory strangulate the retinal ganglion cell axons causing their death. Vascular displacement may be due to the migration over the vessels surface and towards the inner retina of retinal pigment epithelium cells. In conclusion, photoreceptor degeneration causes retinal ganglion cell death regardless of its etiology.

Thesis has been developed in the framework of, and according to, the rules of the Erasmus Mundus Joint Doctorate on Interactive and Cognitive Environments EMJD ICE [FPA n° 2010-0012] / Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease that predominantly alters patients' motor performance and compromises the speed, the automaticity and fluidity of natural movements. After some years, patients fluctuate between periods in which they can move almost normally for some hours (ON state) and periods with motor disorders (OFF state). Reduced step length and inability of step are important symptoms associated with PD. Monitoring patients¿ step length helps to infer patients¿ motor state fluctuations during daily life and, therefore, enables neurologists to track the evolution of the disease and improve medication regimen. In this sense, MEMS accelerometers can be used to detect steps and to estimate the step length outside the laboratory setting during unconstrained daily life activities. This thesis presents the original contributions of the author in the field of human movement analysis based on MEMS accelerometers, specifically on step detection and step length estimation of patients with Parkinson's disease. In this thesis, a user-friendly position, the lateral side of the waist, is selected to locate a triaxial accelerometer. The position was selected to enhance comfortability and acceptability. Assuming this position, first, a new method for step detection has been developed for the signals captured by the accelerometer from this location. The method is validated on healthy persons and patients with Parkinson's disease while compared to current state-of-the-art methods, performing better than the existing ones. Second, current methods of selected step length estimators that were originally developed for the signals from lower back close to L4-L5 region are modified in order to be adapted to the new sensor positions. Results obtained from 25 PD patients are discussed and the effects of calibrating in each motor state are compared. A generic correction factor is also proposed and compared with the best method to use instead of individual calibration. Despite variable gait speed and different motor state, the new step detection method achieved overall accuracy of 96.76% in detecting steps. Comparing the original and adapted methods, adapted methods performs better than the original ones. The best one is with multiplying individual correction factors that consider left and right step length separately providing average error of 0.033 m. Finally, an adapted inverted pendulum (IP) model based step length estimators is proposed using the signals from left lateral side of waist. The model considers vertical displacement of waist as an inverted pendulum during right step.For left step, the displacement during single support and double support phase is considered as an inverted pendulum and a standard pendulum respectively.Results obtained from 25 PD patients are discussed.Validity and reliability of the new model is compared with three existing estimators. Experimental results show that ICE-CETpD estimates step length with higher accuracy than the three best contenders taken from the literature.The mean errors of this method during OFF state and ON states are 0.021m and 0.029m respectively.The standard deviation and RMSE shown as (SD) RMSE are (0.02)0.029m during OFF state and (0.027)0.038m during ON state. The intra-class correlations of proposed estimator with reference step length are above 0.9 during both motor states.The calibration of model parameters in each motor state is tested and found that the training sessions done with patients in ON state provide more accurate results than in OFF state. Given that training is in ON state, the advantage of this approach is that patients would not need to attend without medication in order to train the method. / La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa que altera, de forma predominante, la capacidad motora de los pacientes y, además, afecta la velocidad, la automaticidad y la fluidez de los movimientos naturales. Tras varios años, los pacientes fluctúan entre unos periodos en los cuales pueden moverse de forma casi normal durante varias horas (periodos o estados ON) y periodos donde los desórdenes del movimiento aparecen (periodos o estados OFF). Entre otros síntomas, los pacientes con la EP sufren una reducción de la longitud del paso y una inhabilitación de la marcha. Monitorizar la longitud del paso contribuye a inferir el estado motor de los pacientes, a conocer las fluctuaciones durante su vida diaria y, en consecuencia, permitiría a los neurólogos realizar un seguimiento de la evolución de la enfermedad y mejorar la pauta terapéutica. En este sentido, los acelerómetros MEMS pueden ser usados para detectar pasos y estimar la longitud del paso más allá de las instalaciones de los laboratorios, es decir, en entornos no controlados. Esta tesis presenta las contribuciones originales del autor en el campo del análisis del movimiento humano basado en acelerómetros MEMS, específicamente en la detección de pasos y la estimación de la longitud del paso en pacientes con la EP. En esta tesis, se ha seleccionado una posición amigable en la cual localizar un acelerómetro MEMS triaxial. La posición, que consiste en el lateral de la cintura cerca de la cresta ilíaca, fue seleccionada para mejorar la comodidad y la aceptabilidad desde el punto de vista del paciente. Asumiendo esta posición, en primer lugar, se presenta un análisis de los distintos métodos existentes en la literatura para la detección de pasos y, además, se presenta una nueva técnica de detección. Los métodos se han testado en usuarios sanos y en pacientes con Parkinson, mostrando que el nuevo método obtiene un porcentaje de acierto en la detección más alto que el resto de métodos. En segundo lugar, se han seleccionado aquellos métodos de estimación de la longitud de paso que fueron desarrollados mediante un sensor situado en el centro de la espalda, cerca de las vértebras L4-L5. Estos métodos fueron modificados con el fin de ser adaptados a la nueva posición del sensor y validados en señales obtenidas de 25 pacientes con EP. Además, se propone un factor de corrección genérico, el cual se compara con el mejor de los métodos obtenidos, para ser usado en lugar de una calibración individual. A pesar de la variabilidad en la velocidad de la marcha debida a las fluctuaciones motoras, el nuevo método alcanza un 96,76% de precisión en la detección de pasos y, respecto la estimación de la longitud del paso, los métodos modificados obtienen mayor precisión que los originales. El mejor de los métodos obtenidos consiste en el uso de un factor de corrección multiplicador que considera los pasos de cada lado por separado, proporcionando un error medio de 0,03 m. Finalmente, se presenta un nuevo modelo de la marcha representada como un péndulo invertido modificado que se emplea para analizar las señales de acelerometría obtenidas desde el lateral izquierdo de la cintura. De forma más concreta, este modelo considera el desplazamiento vertical de la cadera como un péndulo invertido durante el paso derecho (lado contrario del sensor). Para el paso izquierdo, el desplazamiento durante la fase single support y double support se model iza como un péndulo invertido y un péndulo simple, respectivamente. Los resultados obtenidos en 25 pacientes con EP son presentados y discutidos. La validez y fiabilidad del nuevo modelo son comparados con tres modelos distintos. Los resultados experimentales obtenidos muestran que el nuevo modelo, llamado ICE-CETpD, estima la longitud del paso con una precisión mayor que el resto de métodos seleccionados de la literatura. El error promedio de este método durante el estado OFF y ON es de 0,021 m. y 0,029 m., respectivamente, con una correlación intraclase superior a 0.9 en ambos estados motores. La calibración de los parámetros del modelo en cada estado motor ha sido evaluada, concluyendo que una calibración en ON proporciona más precisión en los resultados. En consecuencia, la ventaja de la aproximación propuesta residiría en no requerir señales en OFF de los pacientes con EP, por lo cual no sería necesario que los pacientes prescindieran de tomas de medicación. / La malaltia de Parkinson (MP) és una malaltia neurodegenerativa que altera de forma predominant la capacitat motora dels pacients i, a més, afecta la velocitat, l’automatització i la fluïdesa dels moviments naturals. Després de diversos anys, els pacients fluctuen entre uns períodes en els quals poden moure’s de forma quasi normal i que duren vàries hores (períodes o estats ON) i períodes on els desordres del moviment apareixen (períodes o estats OFF). Entre altres símptomes, els pacients amb la MP sofreixen una reducció de la longitud del pas i una inhabilitació de la marxa. La monitorització de la longitud del pas contribueix a inferir l’estat motor del pacient i a conèixer les fluctuacions durant la seva vida diària permetent als neuròlegs, en conseqüència, realitzar un seguiment de l’evolució de la malaltia i millorar la pauta terapèutica. En aquest sentit, els acceleròmetres MEMS poden ser utilitzats per tal de detectar passes i estimar la longitud del pas fora de les instal·lacions dels laboratoris, és a dir, en entorns no controlats. Aquesta tesis presenta les contribucions originals de l’autor en el camp de l’anàlisi del moviment humà basat en acceleròmetres MEMS, específicament en la detecció de passes i l’estimació de la longitud del pas en pacients amb MP. En aquesta tesis, s’ha seleccionat una posició amigable en la qual localitzar un acceleròmetre MEMS triaxial. La posició, que consisteix en el lateral de la cintura prop de la cresta ilíaca, va ser seleccionada per maximitzar la comoditat i l’acceptabilitat des del punt de vista del pacient. Assumint aquesta posició, en primer lloc, es presenta un anàlisi dels diferents mètodes existents a la literatura en detecció de passes i, a més, es presenta una nova tècnica de detecció basada en acceleròmetres. Tots els mètodes han estat provats en usuaris sans i en pacients amb la MP; els resultats mostren que el nou mètode obté un percentatge d’encert en la detecció de passes més alt que la resta de mètodes. En segon lloc, s’han seleccionat aquells mètodes d’estimació de la longitud de pas que van ser desenvolupats per a tractar les senyals d’un sensor situat prop de les vèrtebres L4-L5. Aquests mètodes van ser modificats amb la fi de ser adaptats a la nova posició del sensor. Tots ells van ser validats en senyals obtingudes de 25 pacients amb la MP. A més, es proposa un factor de correcció genèric, el qual es compara amb el millor dels mètodes obtinguts per tal de ser usat en lloc d’una calibració individual. A pesar de la variabilitat en la velocitat de la marxa deguda a les fluctuacions motores, el nou mètode assoleix un 96,76% de precisió en la detecció de passes i, respecte l’estimació de la longitud de pas, els mètodes modificats obtenen una major precisió que els originals. El millor d’ells consisteix en un factor de correcció multiplicador que considera les passes de cada costat per separat, proporcionant un error mig de 0,033 m. Finalment, es presenta un nou model de la marxa representada com un pèndul invertit modificat que és utilitzat per analitzar les senyals d’accelerometria obtingudes des del lateral esquerra de la cintura. De forma més concreta, aquest model considera el desplaçament vertical del maluc com un pèndul invertit durant la passa dreta (costat contrari al del sensor). Durant la passa esquerra, el desplaçament durant la fase single suport i double suport es modelitza com un pèndul invertit i un pèndul simple, respectivament. Els resultats obtinguts en 25 pacients amb MP són presentats i discutits. La validesa i fiabilitat del nou model són comparats amb els de tres models diferents. Els resultats experimentals obtinguts mostren que el nou model, anomenat ICE—CETpD, estima la longitud de la passa amb una major precisió que la resta de mètodes seleccionats de la literatura. L’error mitjà d’aquest mètode durant l’estat OFF i ON és de 0, 021 i 0,029 m., respectivament, amb una correlació intraclasse superior a 0,9 en ambdós estats motors. La calibració dels paràmetres del model en cada estat motor ha estat avaluada, obtenint que una calibració en ON proporciona més precisió en els resultats. D’aquesta manera, l’avantatge de l’aproximació proposada residiria en no requerir de senyals en OFF dels pacients amb MP, per la qual cosa no seria necessari que els pacients prescindissin de preses de medicació.