In zahlreichen Kontexten wie Leistungs-, Gesundheits-, Freizeit-, Schul- oder Rehabilitationssport werden ständig Fertigkeiten neu gelernt, stabilisiert oder vervollkommnet. Zudem bestehen in den meisten der genannten Anwendungsfelder Anforderungen an eine hohe zeitliche Ökonomie und Effizienz des Lernprozesses. Folgerichtig werden der Untersuchung von motorischen Lernprozessen und den Möglichkeiten ihrer Beeinflussung beträchtliche Forschungsans-trengungen gewidmet. Obwohl Ausdauerinterventionen als eine vielversprechende Interventionsstrategie betrachtet werden, um im Gehirn günstige Voraussetzungen für zukünftige motorische Lernprozesse zu schaffen, gibt es zu dieser Thematik momentan kaum Studien. Vorliegende Arbeit setzt an diesem Erkenntnisdefizit an und will einen Beitrag zu den Fragen leisten, ob und über welche Mechanismen Ausdauerinterventionen motorische Lernprozesse beeinflussen. Zur Erreichung dieses Ziels wurden eine Querschnitt- sowie eine Längsschnittstudie komplementär eingesetzt. In beiden Studien wurden einheitlich eine etablierte Aufgabe zur Erfassung motorischer Lernprozesse (Stabilometer) sowie nichtinvasive Verfahren der strukturellen Magnetresonanztomographie des Gehirns (T1-gewichtete und diffusionsgewichtete Bildgebung) als Hauptmethoden genutzt. Die Ergebnisse vorliegender Arbeit zeigen u.a., (1) dass Variationen in der Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz vor dem Lernprozess zukünftige motorische Lernerfolge prädizieren, (2) dass durch eine kurzzeitige Ausdauerintervention die Lerngeschwindigkeit zukünftiger motorischer Lernprozesse förderlich beeinflusst werden kann und (3) dass dieser Effekt maßgeblich über Plastizität in primär sensomotorisch-assoziierten Bereichen der weißen Hirnsubstanz vermittelt wird.:Inhaltsverzeichnis DANKSAGUNG IV ABKÜRZUNGS- UND SYMBOLVERZEICHNIS VIII ABBILDUNGSVERZEICHNIS XI TABELLENVERZEICHNIS XIV 1 EINLEITUNG 1 1.1 Ausgangslage 1 1.2 Problemstellung 3 1.3 Ziele und Aufbau der Arbeit 6 2 WISSENSCHAFTLICHER SACHSTAND 9 2.1 Aktivitätsspezifische strukturelle Neuroplastizität 9 2.1.1 Strukturelle Neuroplastizität und motorisches Lernen 11 2.1.1.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 11 2.1.1.2 Makrostrukturelle Adaptationen 12 2.1.2 Strukturelle Neuroplastizität und Ausdauer 15 2.1.2.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 15 2.1.2.2 Makrostrukturelle Adaptationen 17 2.2 Individuelle Prädispositionen und motorische Lernprozesse - nature or nurture? 21 2.2.1 Die Hirnstruktur als Parameter zur Quantifizierung individueller Prädispositionen 21 2.2.2 Hirnstrukturelle Prädispositionen und motorisches Lernen 24 2.3 Neuromodulation und Ausdauer 26 2.3.1 Effekte von Ausdauerinterventionen auf motorische Lernprozesse - Verhaltensstudien 26 2.3.2 Laktat als Mediator und Modulator der Neuroplastizität - eine Hypothese 29 2.3.2.1 Laktatproduktion und -shuttling 30 2.3.2.2 Laktataufnahme im Gehirn und Bedeutung für den Metabolismus 31 2.3.2.3 Laktat als bedeutendes Signalmolekül im Gehirn 35 2.3.2.4 Bedeutung von erhöhten BDNF-Werten für neuroplastische Prozesse 38 2.4 Überlegungen zu einem neuroplastisch-wirksamen Belastungsgefüge von Ausdauerinterventionen 40 2.4.1 Belastungsintensität 41 2.4.2 Interventionsdauer und Rolle der Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit 42 2.4.3 Schlussfolgerungen 45 2.5 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 46 2.5.1 T1-gewichtete Bildgebung und Morphometrie 46 2.5.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung 47 2.6 Zusammenfassung des theoretischen Teils und Arbeitshypothesen 50 2.6.1 Theorie zum Zusammenhang von Ausdauerinterventionen, Neuroplastizität und motorischer Lernfähigkeit 50 2.6.2 Allgemeine Forschungshypothesen 52 3 QUERSCHNITTSTUDIE 58 3.1 Untersuchungsmethodik 58 3.1.1 Untersuchungsdesign 58 3.1.2 Stichprobe 59 3.1.3 Untersuchungsmethoden/Messinstrumente 59 3.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 59 3.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 60 3.1.3.3 Traktographie 62 3.1.3.4 Lerntraining auf dem Stabilometer 63 3.1.4 Mathematisch-statistische Methode 64 3.1.4.1 Verhaltensdaten 65 3.1.4.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 66 3.1.4.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 67 3.2 Ergebnisdarstellung 68 3.2.1 Verhaltensdaten 68 3.2.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 69 3.2.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 72 3.2.4 Charakterisierung der FA-Befunde 75 3.3 Diskussion der Querschnittstudie 76 3.3.1 Diskussion der Verhaltensergebnisse 76 3.3.2 Diskussion des Hirnstruktur-Verhaltens-Zusammenhangs 77 3.3.2.1 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der grauen Hirnsubstanz 78 3.3.2.2 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der weißen Hirnsubstanz 79 3.3.2.3 Zusammenfassende Diskussion des Struktur-Verhaltens-Zusammenhangs 80 3.3.3 Limitationen und Ausblick 82 4 LÄNGSSCHNITTSTUDIE 85 4.1 Untersuchungsmethodik 85 4.1.1 Untersuchungsdesign 85 4.1.2 Stichprobe 86 4.1.3 Untersuchungsmethoden/ Messinstrumente 87 4.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 88 4.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 88 4.1.3.3 Ausdauer-Leistungsdiagnostik 91 4.1.3.4 Charakterisierung der Ausdauerintervention 93 4.1.3.5 Stabilometrie: Erfassung des Standgleichgewichts (Nintendo Wii) 96 4.1.3.6 Lerntraining auf dem Stabilometer 97 4.1.4 Mathematisch-statistische Methode 98 4.1.4.1 Prüfung auf Baseline-Unterschiede 98 4.1.4.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 2 99 4.1.4.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 3 100 4.1.4.4 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 4 102 4.1.4.5 Vorgehen zur Prüfung der Hypothesen 5 und 6 103 4.1.4.5.1 Welches Modell der Mediation wurde genutzt und welche Effekte wurden modelliert? 104 4.1.4.5.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 5 105 4.1.4.5.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 6 108 4.2 Ergebnisdarstellung 110 4.2.1 Gruppendifferenzen zu Baseline 110 4.2.2 Wirksamkeit der Intervention 112 4.2.3 Ausdauerinduzierte hirnstrukturelle Veränderungen 113 4.2.4 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens 118 4.2.5 Neuronale Korrelate der ausdauerinduzierten Beeinflussung motorischer Lernprozesse 119 4.2.5.1 Überprüfung von Hypothese 5 120 4.2.5.2 Überprüfung von Hypothese 6 123 4.3 Diskussion der Längsschnittstudie 126 4.3.1 Gruppencharakteristika und Effektivität der Intervention 126 4.3.2 Effekte der neuromodulatorischen Voraktivierung auf die Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz 127 4.3.2.1 Reduktion des regionalen Volumens der grauen Substanz im inferioren frontalen Gyrus 128 4.3.2.2 Keine Effekte im Hippokampus und im primären Motorkortex 130 4.3.2.3 Erhöhung des regionalen Volumens der grauen Substanz im Bereich des Hirnstamms 131 4.3.2.4 Keine Effekte in der weißen Hirnsubstanz 132 4.3.3 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens nach der neuromodulatorischen Voraktivierung 133 4.3.4 Zusammenhang zwischen ausdauerinduzierten Strukturänderungen und motorischer Lernleistung 135 4.3.4.1 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 5 135 4.3.4.2 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 6 138 5 METHODENKRITIK 140 5.1 Querschnittstudie 140 5.2 Längsschnittstudie 141 5.3 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 143 5.3.1 T1-gewichtete Bildgebung und VBM 143 5.3.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung, TBSS und Traktographie 145 6 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 147 6.1 Resümee der Hauptergebnisse 147 6.2 Ausblick und Orientierungen für zukünftige Forschungsvorhaben 149 LITERATURVERZEICHNIS 153 ANHANG 180 Anhang 1: Studienübersicht zu struktureller Neuroplastizität und Ausdauer 182 Anhang 2: Supplementäre Materialien zur Querschnittstudie 186 Anhang 3: Supplementäre Materialien zur Längsschnittstudie 193 LEBENSLAUF 201 WISSENSCHAFTLICHE VERÖFFENTLICHUNGEN 203 VERSICHERUNG 204 / The acquisition, stabilization and perfection of motor skills is of particular relevance in many sport-related settings such as competitive or leisure time sports, disease prevention, rehabilitation as well as physical education. Importantly, the process of motor learning in most of the aforementioned contexts makes high demands on time-efficiency. As a consequence, a huge body of literature in movement and training science is devoted to motor learning and its optimization. Despite the fact that endurance exercise is considered to be a promising intervention strategy to facilitate motor learning, there is a surprisingly low number of studies dealing with this topic to date. Therefore, the aim of the present thesis was to examine whether, and if so by which mechanisms endurance exercise affects complex motor skill learning. A cross-sectional and a longitudinal study were conducted in order to investigate this research question. The main methods used in both of the aforementioned studies were a well-established task to investigate complex-motor skill learning (stabilometer) along with non-invasive structural magnetic resonance imaging (T1-weighted imaging and diffusion-weighted imaging). Amongst others, the main results of the present thesis are that (1) baseline-variations in gray and white matter predict future motor learning success, (2) a short endurance exercise intervention may facilitate the speed of complex motor skill learning and that (3) this effect of exercise on motor skill learning is mediated by neuroplastic changes in white matter, especially in sensorimotor-related fibre tracts.:Inhaltsverzeichnis DANKSAGUNG IV ABKÜRZUNGS- UND SYMBOLVERZEICHNIS VIII ABBILDUNGSVERZEICHNIS XI TABELLENVERZEICHNIS XIV 1 EINLEITUNG 1 1.1 Ausgangslage 1 1.2 Problemstellung 3 1.3 Ziele und Aufbau der Arbeit 6 2 WISSENSCHAFTLICHER SACHSTAND 9 2.1 Aktivitätsspezifische strukturelle Neuroplastizität 9 2.1.1 Strukturelle Neuroplastizität und motorisches Lernen 11 2.1.1.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 11 2.1.1.2 Makrostrukturelle Adaptationen 12 2.1.2 Strukturelle Neuroplastizität und Ausdauer 15 2.1.2.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 15 2.1.2.2 Makrostrukturelle Adaptationen 17 2.2 Individuelle Prädispositionen und motorische Lernprozesse - nature or nurture? 21 2.2.1 Die Hirnstruktur als Parameter zur Quantifizierung individueller Prädispositionen 21 2.2.2 Hirnstrukturelle Prädispositionen und motorisches Lernen 24 2.3 Neuromodulation und Ausdauer 26 2.3.1 Effekte von Ausdauerinterventionen auf motorische Lernprozesse - Verhaltensstudien 26 2.3.2 Laktat als Mediator und Modulator der Neuroplastizität - eine Hypothese 29 2.3.2.1 Laktatproduktion und -shuttling 30 2.3.2.2 Laktataufnahme im Gehirn und Bedeutung für den Metabolismus 31 2.3.2.3 Laktat als bedeutendes Signalmolekül im Gehirn 35 2.3.2.4 Bedeutung von erhöhten BDNF-Werten für neuroplastische Prozesse 38 2.4 Überlegungen zu einem neuroplastisch-wirksamen Belastungsgefüge von Ausdauerinterventionen 40 2.4.1 Belastungsintensität 41 2.4.2 Interventionsdauer und Rolle der Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit 42 2.4.3 Schlussfolgerungen 45 2.5 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 46 2.5.1 T1-gewichtete Bildgebung und Morphometrie 46 2.5.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung 47 2.6 Zusammenfassung des theoretischen Teils und Arbeitshypothesen 50 2.6.1 Theorie zum Zusammenhang von Ausdauerinterventionen, Neuroplastizität und motorischer Lernfähigkeit 50 2.6.2 Allgemeine Forschungshypothesen 52 3 QUERSCHNITTSTUDIE 58 3.1 Untersuchungsmethodik 58 3.1.1 Untersuchungsdesign 58 3.1.2 Stichprobe 59 3.1.3 Untersuchungsmethoden/Messinstrumente 59 3.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 59 3.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 60 3.1.3.3 Traktographie 62 3.1.3.4 Lerntraining auf dem Stabilometer 63 3.1.4 Mathematisch-statistische Methode 64 3.1.4.1 Verhaltensdaten 65 3.1.4.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 66 3.1.4.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 67 3.2 Ergebnisdarstellung 68 3.2.1 Verhaltensdaten 68 3.2.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 69 3.2.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 72 3.2.4 Charakterisierung der FA-Befunde 75 3.3 Diskussion der Querschnittstudie 76 3.3.1 Diskussion der Verhaltensergebnisse 76 3.3.2 Diskussion des Hirnstruktur-Verhaltens-Zusammenhangs 77 3.3.2.1 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der grauen Hirnsubstanz 78 3.3.2.2 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der weißen Hirnsubstanz 79 3.3.2.3 Zusammenfassende Diskussion des Struktur-Verhaltens-Zusammenhangs 80 3.3.3 Limitationen und Ausblick 82 4 LÄNGSSCHNITTSTUDIE 85 4.1 Untersuchungsmethodik 85 4.1.1 Untersuchungsdesign 85 4.1.2 Stichprobe 86 4.1.3 Untersuchungsmethoden/ Messinstrumente 87 4.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 88 4.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 88 4.1.3.3 Ausdauer-Leistungsdiagnostik 91 4.1.3.4 Charakterisierung der Ausdauerintervention 93 4.1.3.5 Stabilometrie: Erfassung des Standgleichgewichts (Nintendo Wii) 96 4.1.3.6 Lerntraining auf dem Stabilometer 97 4.1.4 Mathematisch-statistische Methode 98 4.1.4.1 Prüfung auf Baseline-Unterschiede 98 4.1.4.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 2 99 4.1.4.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 3 100 4.1.4.4 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 4 102 4.1.4.5 Vorgehen zur Prüfung der Hypothesen 5 und 6 103 4.1.4.5.1 Welches Modell der Mediation wurde genutzt und welche Effekte wurden modelliert? 104 4.1.4.5.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 5 105 4.1.4.5.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 6 108 4.2 Ergebnisdarstellung 110 4.2.1 Gruppendifferenzen zu Baseline 110 4.2.2 Wirksamkeit der Intervention 112 4.2.3 Ausdauerinduzierte hirnstrukturelle Veränderungen 113 4.2.4 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens 118 4.2.5 Neuronale Korrelate der ausdauerinduzierten Beeinflussung motorischer Lernprozesse 119 4.2.5.1 Überprüfung von Hypothese 5 120 4.2.5.2 Überprüfung von Hypothese 6 123 4.3 Diskussion der Längsschnittstudie 126 4.3.1 Gruppencharakteristika und Effektivität der Intervention 126 4.3.2 Effekte der neuromodulatorischen Voraktivierung auf die Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz 127 4.3.2.1 Reduktion des regionalen Volumens der grauen Substanz im inferioren frontalen Gyrus 128 4.3.2.2 Keine Effekte im Hippokampus und im primären Motorkortex 130 4.3.2.3 Erhöhung des regionalen Volumens der grauen Substanz im Bereich des Hirnstamms 131 4.3.2.4 Keine Effekte in der weißen Hirnsubstanz 132 4.3.3 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens nach der neuromodulatorischen Voraktivierung 133 4.3.4 Zusammenhang zwischen ausdauerinduzierten Strukturänderungen und motorischer Lernleistung 135 4.3.4.1 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 5 135 4.3.4.2 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 6 138 5 METHODENKRITIK 140 5.1 Querschnittstudie 140 5.2 Längsschnittstudie 141 5.3 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 143 5.3.1 T1-gewichtete Bildgebung und VBM 143 5.3.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung, TBSS und Traktographie 145 6 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 147 6.1 Resümee der Hauptergebnisse 147 6.2 Ausblick und Orientierungen für zukünftige Forschungsvorhaben 149 LITERATURVERZEICHNIS 153 ANHANG 180 Anhang 1: Studienübersicht zu struktureller Neuroplastizität und Ausdauer 182 Anhang 2: Supplementäre Materialien zur Querschnittstudie 186 Anhang 3: Supplementäre Materialien zur Längsschnittstudie 193 LEBENSLAUF 201 WISSENSCHAFTLICHE VERÖFFENTLICHUNGEN 203 VERSICHERUNG 204

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Nikotin gilt als die Abhängigkeit verursachende Komponente im Zigarettenrauch. Zudem hat Nikotin einen Einfluss auf die Ausbildung von lang anhaltenden kortikalen Erregbarkeitsveränderungen. Diese als neuroplastisch bezeichneten Veränderungen gelten als neurophysiologische Grundlage von Lern- und Gedächtnisprozessen. Die kognitiven Fähigkeiten sind bei Rauchern im Nikotinentzug reduziert und bessern sich erst nach Nikotingabe wieder. Auch Nichtraucher zeigen verbesserte kognitive Leistungen nach Nikotingabe. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, in welchem Maße nikotinerge Acetylcholin-Rezeptoren bei der Induktion von inhibitorischen kortikalen Erregbarkeitsveränderungen im menschlichen Gehirn eine Rolle spielen. Daher führten wir Versuche mit dem für diese Rezeptoren spezifischen Liganden Nikotin durch. Wir untersuchten den Einfluss von schnell anflutendem Nikotin in Form von Nasenspray und eines kontinuierlich hohen Nikotinspiegels in Form eines Nikotinpflasters auf inhibitorische kortikale Erregbarkeitsveränderungen bei Rauchern und Nichtrauchern. Für die Auslösung fokaler inhibitorischer Erregbarkeitsveränderungen verwendeten wir die gepaarte assoziative Stimulation (PAS). Mittels transkranieller Magnetstimulation wurden die kortikalen Exzitabilitätsveränderungen über die Änderung der MEP-Amplituden im Musculus abductor digiti minimi erfasst. Ohne Nikotin hatten sowohl Nichtraucher als auch Raucher die Fähigkeit zur Ausbildung von inhibitorischen kortikalen Erregbarkeitsveränderungen, wobei diese bei Rauchern im Nikotinentzug deutlich schlechter ausgeprägt waren als bei Nichtrauchern. Bei Nichtrauchern wurden die inhibitorischen Nacheffekte der PAS durch Nikotin aufgehoben bzw. vermindert, während sie bei Rauchern initial kürzer anhielten, später jedoch erneut auftraten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Nikotin eine wichtige Rolle bei der Ausbildung von inhibitorischen kortikalen Erregbarkeitsveränderungen spielt. Da diese als neuroplastisch bezeichneten Veränderungen als neurophysiologisches Korrelat für Lernvorgänge und Gedächtnis angesehen werden, lässt sich ein hierdurch vermittelter Einfluss von Nikotinabhängigkeit und Nikotinentzug auf kognitive Prozesse annehmen. Zudem nimmt Nikotin einen bedeutsamen Einfluss auf die durch zerebrale Stimulationsprotokolle wie die PAS ausgelösten Effekte.

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