Prostatakrebs ist die am häufigsten neu diagnostizierte Krebserkrankung bei Männern weltweit. Die Strahlentherapie stellt für viele Stadien dieser Erkrankung eine wichtige kurative Therapieoption dar. Die Rolle von TGFB1 als wichtiger Mediator der Strahlenreaktion von Normalgewebe wurde in verschiedenen Publikationen beschrieben. Die vorliegende Arbeit untersuchte nun mögliche Einflüsse von Varianten des TGFB1-Gens auf Epidemiologie und therapieassoziierte Toxizität einer Radiotherapie bei Patienten mit Prostatakarzinom. 509 Prostatakarzinompatienten stellten sich zwischen März 2001 und September 2010 in der Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologe der Universitätsmedizin Göttingen vor. Studienendpunkte waren das Auftreten von therapieassoziierter Akut- (CTC) sowie Spättoxizität (LENT/SOMA) unter Berücksichtigung von TGFB1-Genvarianten und deren Einfluss auf eine Prädisposition zur Erkrankung. Gewertet wurde jeweils der höchste Grad an akuten und späten Nebenwirkungen in Form von Zystitis oder Proktitis. Als starke Nebenwirkung wurde Toxizität ≥ Grad 2 (deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität) definiert. Es wurden nach Datenbank- und Literaturrecherche und auf Grund von Vorbefunden zehn Polymorphismen (SNPs, single nucleotide polymorphisms) ausgewählt, welche die genetische Variabilität im Bereich von TGFB1 repräsentieren. Aus peripher-venösem Vollblut der Patienten wurde DNA extrahiert. Durch Polymerasekettenreaktion (PCR, polymerase chain reaction) erfolgte eine Vervielfältigung der entsprechenden DNA-Abschnitte, dann folgte die Gensequenzierung. Primäre Zielgröße der Arbeit war es, einen möglichen Einfluss der SNPs auf radiotherapieassoziierte Toxizität zu prüfen. Dies geschah an einer selektierten Kohorte (n = 241, primäre Radiatio mit ∑64 – 72 Gy). Akuttoxizität konnte für 100 %, Spättoxizität für 91 % (n = 217) der selektierten Kohorte evaluiert werden. Akuttoxizität ≥ Grad 2 manifestierte sich bei 24,4 % (19,1 % Proktitis, 8,1 % Zystitis), Spättoxizität ≥ Grad 2 bei 17,0 % (13,0 % Proktitis, 5,4 % Zystitis) der Patienten. Die Genotypisierung war in 97,5 % der geprüften Allele möglich. 10 % der Proben (n = 46, unselektierte Kohorte) wurden als interne Kontrolle bestätigt. Bei Trägern des Genotyps Pro25 von rs1800471 („Arg25Pro“) war das Risiko einer Spättoxizität signifikant erhöht: 10,6 % der Pro25-Träger zeigten Akuttoxizität, 23,7 % Spättoxizität (p = 0,033 nach χ²-Test, RR = 2,23, 95 %-CI 1,10 – 4,55). Der SNP rs10417924 zeigte bei Trägern des A-Allels unter Annahme eines dominanten Alleleffekts einen schützenden Effekt bezüglich der Entwicklung von Spättoxiziät (RR = 0,50, 0,20 – 0,90, p = 0,02 nach zweiseitigem Fisher’s exaktem Test). SNP rs1800470 („Leu10Pro“) zeigte für Träger der Pro10-Variante niedrigere Raten an Akuttoxizität (RR = 0,72, 0,52-1,01, p = 0,03). Subanalysen konnten die Effekte von Arg25Pro insbesondere für das Risiko einer späten Zystitis nachweisen (p = 0,05), rs10417924 bezog sich auf die späte (p = 0,01), Leu10Pro auf die akute Proktitis (p = 0,04, jeweils zweiseitig getestet). Sekundäre Zielgröße der Arbeit war die Testung der SNPs auf einen möglichen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken. Dies wurde Mithilfe eines gesunden Kontrollkollektivs (n = 257) geprüft. Es zeigte sich ein Trend für eine Assoziation von rs7254679 mit dem Erkrankungsrisiko. Unter erneuter Annahme eines dominanten Alleleffekts zeigte dieser SNP außerdem eine Assoziation mit dem Vorliegen von Zweitkarzinomen (RR = 2,16, 1,45 – 3,21, p = 0,001 im Vergleich mit der Gesamtkohorte der Gesunden). Wir berichten von einem SNP (Arg25Pro) im TGFB1-Gen, dessen Genotyp Pro25 in der von uns untersuchten Patientenkohorte mit einer signifikant höheren Spättoxizität im Bereich der Harnblase nach Radiotherapie des Prostatakarzinoms assoziiert ist. Der SNP Leu10Pro zeigte einen schützenden Effekt bezüglich der Entwicklung von akuter Proktitis sowie der SNP rs10417924 vor später Proktitis. Eine von unserer Abteilung veröffentlichte Studie an 163 Rektumkarzinompatienten, welche radiochemotherapiert wurden, konnte Arg25Pro bereits als potentiellen prädiktiven Marker für strahlentherapieassoziierte Akuttoxizität identifizieren. Diese Ergebnisse werden von der vorliegenden Arbeit unterstützt. Zur Validierung der von uns berichteten Ergebnisse sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Rolle der TGFB1-SNPs in der Normalgewebsreaktion auf Bestrahlung aufzuklären.

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Neuartige Kontraste in der Magnetresonanz-Bildgebung wie Diffusionswichtung (DW) oder Magnetisierungstransfer (MT) finden zunehmend Verwendung in der klinischen Diagnostik. Während bei der DW der Kontrast durch unterschiedliche Diffusionseigenschaften von Wassermolekülen in Gewebe verursacht wird, wird der MT-Kontrast durch unterschiedliche Anteile an gebundenen und freien Protonen im Gewebe beeinflusst. Der MT basiert auf einer selektiven Sättigung der an Makromolekülen gebundenen Protonen und dem anschließenden Transfer dieser Sättigung der Magnetisierung auf freie Protonen. Dieser Austausch führt zu einem Abfall der Signalsättigung von freien Protonen. Diese Methode besitzt das Potential, Rückschlüsse auf spezifische mikrostrukturelle Veränderung im Gewebe zu ziehen. In der vorliegenden Pilotstudie wurde ein neuer Parameter zur Beschreibung des MT-Kontrastes - die MT-Sättigung - auf ihr Potential untersucht,  Gewebeveränderungen in einem Teil der Basalganglien bei der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (sCJK) zu detektieren. Typische mikrostrukturelle Gewebeveränderungen bei der sCJK beinhalten die Ablagerungen pathologischer Prion-Proteine, spongiformen Umbau des Neuropils sowie astrozytäre Gliose und Nervenzellverlust. Anonymisierte klinisch-diagnostische MRT-Bilddaten (3D-FLASH, DWI) von 5 Patienten mit definitiver oder wahrscheinlicher sCJD wurden retrospektiv untersucht und mit denen altersangepasster gesunder Kontrollen verglichen. Mittels einer ROI-Analyse auf den MT-Karten wurden neben dem Caput des Ncl. caudatus, dem Putamen und dem Pulvinar auch MT-Werte in der Amygdala bestimmt. Im Gegensatz zum Pulvinar und zur Amygdala konnten mit dieser Methode im Ncl. caudatus und im Putamen Veränderungen aufgezeigt werden. Hier wurden im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte in beiden Strukturen signifikant niedrigere MT-Werte bei sCJK-Patienten gefunden. Eine Regressionsanalyse gegen die DW-MRT, dem etablierten diagnostischen Kriterium, ergab eine signifikante positive Korrelation von MT und mittlerer Diffusivität (MD), die auf einen Zusammenhang von erhöhten Diffusionsbarrieren und erhöhtem Wassergehalt schließen lässt. Diese Korrelation könnte auf mikrozystische Veränderungen im Neuropil zurückzuführen sein. Eine inverse Korrelation im Pulvinar sowohl in der erkrankten als auch in der gesunden Kohorte deutet dagegen auf inhärent strukturelle Barrieren hin, die die Diffusion dominierend einschränken. Die MT-Sättigung hat somit das Potential, als diagnostisches Kriterium bei der sCJK eingesetzt zu werden. Der Informationsgewinn kann hierdurch gesteigert werden, indem verschiedene quantitative MR-Techniken miteinander kombiniert werden.

Abstract Schlick, Christoph Struktur und Dimension des oropharyngealen Luftweges im Digitalen Volumentomographen (DVT) Fragestellung. Auf der Basis vorhandener DVT-Datensätze sollte der Luftweg im Bereich des orofazialen Systems vermessen werden. Die dabei gemessenen Parameter dienten der Erstellung von Normwerten in horizontaler Körperposition mit Schwerpunkt der Ermittlung geschlechtsspezifischer Unterschiede. Des Weiteren sollten die Zusammenhänge anatomischer Faktoren des aufsteigenden Unterkieferastes und der Luftwegsdimension dargestellt werden. Methodik. Die Bestimmung des oberen Luftweges wurde an 129 Patienten (65 Frauen und 64 Männer), im Alter zwischen 30 und 68 Jahren, mittels des Digitalen Volumentomographen NewTom QR-DVT 9000© vorgenommen. Dabei mussten die anatomischen Strukturen von der Nasallinie bis zum Hyoid abgebildet sein. Im Rahmen der Untersuchung wurden unteranderen folgende Parameter bestimmt: die Hartgaumenlänge, die Weichgaumenlänge und Weichgaumenbreite, die Länge des kollapsfähigen Segments, der Abstand von Hyoid zur Nasallinie, die sagittalen Dimension auf Höhe des Inzisialpunktes (MPW), auf Höhe des dorsalsten Punktes der Zunge (TPW) und auf Höhe der Vallecula glossoepiglottica (LPW), sowie die Neigung des Unterkieferastes zur mediosagittalen Ebene (Winkel α und Winkel β). Resultate: Bei Messungen in der mediosagittalen Ebene wurden signifikante Unterschiede zwischen den Geschlechtern festgestellt: bei der Hartgaumenlänge, bei der Weichgaumenlänge und Weichgaumenbreite, die Länge des kollapsfähigen Segments und beim Abstand von Hyoid zur Nasallinie. Auch bei den Luftwegsdimensionen gab es signifikante Unterschiede und zwar in der sagittalen Dimension auf Höhe des Inzisialpunktes, auf Höhe des dorsalsten Punktes der Zunge und auf Höhe der Vallecula glossoepiglottica. Auch bei den Querschnittsflächen konnte signifikante Unterschiede festgestellt werden: auf Höhe des Inzisialpunktes, auf Höhe des dorsalsten Punktes der Zunge und auf Höhe der Vallecula glossoepiglottica. Keine signifikante Unterschiede konnte in den transversalen Durchmessern, beim Luftquerschnitt auf Höhe des Isthmus und bei der Neigung des Unterkieferastes zur mediosagittalen Ebene (Winkel α und Winkel β) festgestellt werden. Schlussfolgerung. Insgesamt konnte man feststellen, dass es zahlreiche anatomische Unterschiede in Bezug auf den oberen Luftweg zwischen den beiden Geschlechtern gibt. Der hohe Frauenanteil ermöglichte eine höhere Aussagekraft in Bezug auf den Geschlechtervergleich. Die wichtigsten signifikanten Unterschiede waren vor allem Weichgaumenlänge und- breite, die Länge des kollapsfähigen Segments, der Abstand von Hyoid und Nasallinie, Querschnitte und sagittale Ausdehnung des Luftweges auf Höhe der dorsalsten Stelle der Zunge und auf Höhe der Vallecula glossoepiglottica. Hier waren die Ergebnisse bei den Männern deutlich größer. Dagegen war der Luftweg auf Höhe des Inzisialpunktes bei den Frauen größer. Auch die Rolle der Körperposition muss bei der Auswertung miteinbezogen werden. Die Körperposition scheint nur im Bereich hinter dem Velum einen Einfluss auf die Luftwegsdimension zu haben. In liegender Position scheinen die Luftwegsquerschnitte deutlich kleiner zu sein als in aufrechter. Das NewTom QR-DVT 9000© liefert wertvolle Informationen über die Luftwegsdimensionen in horizontaler Lage.

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Computer vision in the area of medical imaging has rapidly improved during recent years as a consequence of developments in deep learning and explainability algorithms. In addition, imaging in nuclear medicine is becoming increasingly sophisticated, with the emergence of targeted radiotherapies that enable treatment and imaging on a molecular level (“theranostics”) where radiolabeled targeted molecules are directly injected into the bloodstream. Based on our recent work, we present two use-cases in nuclear medicine as follows: first, the impact of automated organ segmentation required for personalized dosimetry in patients with neuroendocrine tumors and second, purely data-driven identification and verification of brain regions for diagnosis of Parkinson’s disease. Convolutional neural network was used for automated organ segmentation on computed tomography images. The segmented organs were used for calculation of the energy deposited into the organ-at-risk for patients treated with a radiopharmaceutical. Our method resulted in faster and cheaper dosimetry and only differed by 7% from dosimetry performed by two medical physicists. The identification of brain regions, however was analyzed on dopamine-transporter single positron emission tomography images using convolutional neural network and explainability, i.e., layer-wise relevance propagation algorithm. Our findings confirm that the extra-striatal brain regions, i.e., insula, amygdala, ventromedial prefrontal cortex, thalamus, anterior temporal cortex, superior frontal lobe, and pons contribute to the interpretation of images beyond the striatal regions. In current common diagnostic practice, however, only the striatum is the reference region, while extra-striatal regions are neglected. We further demonstrate that deep learning-based diagnosis combined with explainability algorithm can be recommended to support interpretation of this image modality in clinical routine for parkinsonian syndromes, with a total computation time of three seconds which is compatible with busy clinical workflow. Overall, this thesis shows for the first time that deep learning with explainability can achieve results competitive with human performance and generate novel hypotheses, thus paving the way towards improved diagnosis and treatment in nuclear medicine.

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