Les associations entre l’indice et la charge glycémique (IG, CG) de l’alimentation et l’obésité et le syndrome métabolique (SM) demeurant controversées, celles-ci ont été explorées au sein des participants de l’étude des familles de Québec. Des associations positives significatives ont été observées entre l’IG, la CG et l’obésité, de même qu’entre les changements de CG et les changements d’adiposité avec le temps chez les femmes seulement. Cependant, certaines associations n’étaient plus significatives après exclusion des participants ayant fait des déclarations alimentaires improbables. Les associations entre l’IG, la CG et le SM ou ses facteurs de risque n’étaient généralement pas significatives. Ces résultats suggèrent que les femmes ayant une alimentation à IG et CG élevés sont plus à risque d’obésité et qu’une augmentation de la CG de leur alimentation est associée à des gains d’adiposité. Ils illustrent aussi l’importance de considérer la déclaration improbable de l’apport énergétique dans ce type d’études. / Many high-carbohydrate foods common to Western diets have been shown to produce a high glycemic response, which may favor weight gain and metabolic syndrome (MetS), but associations between glycemic index (GI), glycemic load (GL) and obesity and MetS remain inconsistent. These associations were examined in the Quebec Family Study. GI and GL were positively associated with obesity, and an increase in GL over time was associated with gains in adiposity in women only. However, some associations were no longer significant when subjects with implausible reported energy intake (rEI) were excluded. GI and GL were generally not associated with MetS or its risk factors. Results suggest that GI and GL are associated with obesity in women, and that an increase in the GL of their diet is associated with gains in adiposity over time. They also reinforce the importance of considering implausible rEI in dietary surveys in relation to metabolic disease.

Cette thèse porte sur l'importance de deux contraintes posturales soit la posture et l'obésité. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à l'impact de ces contraintes sur le contrôle de l'équilibre postural et le contrôle d'un mouvement de pointage nécessitant vitesse et précision. Ainsi, cinq grands thèmes ont été abordés dans cette thèse. La première étude porte sur l'influence du poids corporel sur la stabilité posturale. La deuxième étude porte sur l'influence d'une perte de poids sur la stabilité posturale. La troisième étude porte sur l'influence d'une modification du contrôle de l'équilibre créée par l'adoption d'une configuration posturale plus ou moins stable sur la production de mouvements de pointage rapide et précis. La quatrième étude porte sur l'effet de la diminution de stabilité posturale observée chez des individus souffrant d'obésité lors de l'exécution d'un mouvement de pointage rapide et précis. Finalement, la dernière étude porte sur les améliorations possibles que pourraient entraîner une perte de poids sur un mouvement de pointage rapide et précis effectué dans différents contextes de stabilité posturale. L'objectif de la première étude était d'évaluer l'effet du poids corporel sur la stabilité posturale. Pour réaliser cet objectif, 59 hommes avec des indices de masse corporelle variant entre 17.4 et 63.8 kg/m ont été évalués dans une tâche de posture statique à l'aide d'une plateforme de force. Les participants à cette étude étaient testés en condition yeux ouverts et yeux fermés. En vision, l'analyse de régression multiple a montré que le poids corporel était responsable de 52% de la variance associée à la stabilité posturale. Sans la vision ce pourcentage était de 54%. Ces résultats suggèrent que le poids corporel est un indicateur majeur de la stabilité posturale et que les individus plus lourds sont moins stables et plus à risque de chuter. L'objectif de la deuxième étude était d'investiguer l'effet d'une perte de poids chez des individus obèses et obèses morbides. Dans cette étude la stabilité posturale a été évaluée avant et après une perte de poids à l'aide d'une plate forme de force. Suite à la perte de poids une amélioration de pratiquement tous les paramètres posturaux a été observée. De plus, une forte relation entre la quantité de poids perdue et les améliorations posturales a été notée. En résumé, les résultats de cette étude montrent que la perte de poids améliore la stabilité posturale et cette amélioration est fonction de la quantité de poids perdue. L'objectif de la troisième étude était d'examiner l'interaction entre le contrôle de l'équilibre postural et l'exécution d'un mouvement de pointage. Afin de d'évaluer l'effet du contrôle de l'équilibre postural, les sujets devaient pointer à une cible en posture assise ou en posture debout. Différentes largeurs de cible ont été utilisées afin de varier la difficulté de la tâche (0.5, 1.0, 2.5, et 5.0 cm). Les résultats de cette étude montrent que lorsque les sujets pointent à la plus petite cible, l'augmentation du temps de mouvement est plus importante en posture debout qu'en posture assise. Ce résultat suggère que le degré de difficulté de la tâche ne peut pas être uniquement déterminé par la largeur de la cible. Comparativement à la posture assise, la tâche de pointage en posture debout crée une contrainte supplémentaire lorsque le degré de précision requis est grand (la plus petite cible). L'objectif de la quatrième étude consistait à examiner si l'obésité par une contrainte posturale additionnelle pourrait limiter la relation vitesse-précision avec laquelle un mouvement du membre supérieur peut être accompli. Dans cette étude, la tâche de pointage était effectuée uniquement en posture debout. Huit sujets ayant un indice de masse corporelle normal (IMC) (IMC entre 20.9 et 25 kg/m2 ) et neuf sujets obèses en santé (IMC entre 30.5 et 48.6 kg/m2 ) devaient pointer en position debout à une cible située face à eux. Différentes largeurs de cible étaient utilisées afin de varier la difficulté de la tâche (0.5, 1.0, 2.5, et 5.0 cm). Conformément à la relation vitesse-précision, les deux groupes ont montré une augmentation du temps de mouvement avec la diminution de la largeur de la cible. Toutefois, l'augmentation du temps de mouvement est plus grande pour les sujets obèses que ceux avec un IMC normal pour les deux cibles les plus petites. Les temps de mouvements pour atteindre ces deux cibles étaient en moyenne 115 et 145 ms plus lent pour le groupe obèse. Ces résultats suggèrent que l'obésité impose une contrainte posturale additionnelle qui limite la vitesse à laquelle un mouvement de pointage précis peut être réalisé. Pour terminer, l'objectif de la cinquième étude est d'examiner si une perte de poids chez des sujets obèses permet l'amélioration de la relation vitesse-précision lors d'un mouvement de pointage. Dans cette étude, la tâche étaient effectuée en posture assise et debout. Dix sujets obèses ont exécuté des mouvements de pointage dans deux postures différentes. Différentes largeurs de cible étaient utilisées afin de varier la difficulté de la tâche (0.5, 1.0, 2.5, et 5.0 cm). L'ensemble des sujets fut évalué avant et après un programme de perte de poids. Avant la perte de poids, le temps de mouvement et la durée de la phase de décélération étaient plus longs lorsque les sujets pointaient en posture debout qu'en posture assise. Après la perte de poids, les sujets montraient un temps de mouvement et une durée de la phase de décélération similaires pour les deux postures. Suite à la perte de poids, la performance dans la tâche de pointage en posture debout s'est améliorée. Cette amélioration de la performance résulterait probablement de l'augmentation de la stabilité posturale permettant un meilleur contrôle lors de l'exécution du mouvement. En conclusion, en comparant des mouvements de pointage nécessitant vitesse et précision effectués en posture assise ou posture debout, on remarque que le contrôle postural, plus important en posture debout, ajoute une contrainte supplémentaire l'exécution du mouvement focal. Toutefois, cette différence est notable seulement lorsque la difficulté de la tâche de pointage est élevée (index de difficulté de 6.9). De plus, l'obésité, par son effet sur le contrôle de l'équilibre postural, ajoute également une contrainte sur la performance d'un mouvement de pointage nécessitant vitesse et précision. En effet, les temps de mouvement sont plus longs pour les sujets obèses que ceux de poids normal suggérant que l'obésité ajoute une contrainte posturale qui limite la vitesse à laquelle un mouvement précis peut être effectué. Suite à un programme de perte de poids, une amélioration dans la performance d'un mouvement de pointage en posture debout est observée. L'augmentation de la stabilité posturale qui est amenée par la perte de poids favoriserait un meilleur contrôle lors de l'exécution du mouvement. Ces résultats renforcent l'importance de la perte de poids chez les individus obèses ou avec un surplus de poids afin de réduire les risques potentiels de blessures au travail impliquant le contrôle de l'équilibre postural et la production de mouvements du membre supérieur. Hypothétiquement, les individus obèses pourraient être plus à risque de se blesser lorsqu'ils exécutent en posture debout des mouvements de pointage qui nécessitent vitesse et un haut degré de précision. / This thesis sought to examine if obesity and posture impose an additional balance control constraint limiting the speed and accuracy of an upper limb goal-directed movement. In the fïrst study, the aim was to détermine the contribution of body weight to predict balance stability. In the second study, the objective was to investigate the effect of weight loss on balance control in obese and morbid obese men. In a longitudinal and clinical intervention study, postural stability was measured with a force platform before and after weight loss in men. In the third study, we examined the interaction between the control of posture and an aiming movement by having subjects reaching target from a seated or a standing position. In the fourth study, based on our fïrst two researches we examined the potentially négative impact of obesity on the control of upper limb movements by comparing obese to normal weight individuals when pointing to targets of various sizes from a standing'posture. Finally, we examined if a weight loss program could improve the speed and accuracy of goal-directed aiming movements of obese individuals and compared their performance when movements were produced from a seated or upright posture. In the fïrst study the aim was to détermine the contribution of body weight to predict balance stability. The balance stability of 59 maie subjects with BMI ranging from 17.4 to 63.8 kg/m2 was assessed using a force platform. The subjects were tested with and without vision. A stepwise multiple régression analysis was used to détermine the independent effect of body weight, âge, body height and foot length on balance stability (Le., mean speed of the center of foot pressure). With vision, the stepwise multiple régression revealed that body weight accounted for 52% of the variance of balance stability. The addition of âge contributed a further 3% to explain balance control. Without vision, body weight accounted for 54% of the variance and the addition of âge and body height added a further 8% and 1% to explain the total variance, respectively. The final model explained 63% of the variance. A decrease in balance stability is strongly correlated to an increase in body weight. In the second study, the objective was to investigate the effect of weight loss on balance control in obese and morbid obese men. In a longitudinal and clinical intervention study, postural stability was measured with a force platform before and after weight loss in men. Weight loss was obtained in obese men (mean body mass index (BMI) = 33.0 kg/m2) by hypocaloric diet until resistance and in morbid obese men (mean BMI = 50.5 kg/m2) by bariatric surgery. Morbid obese men were tested before surgery, and 3 and 12 months after surgery when they had lost 20 and nearly 50% of initial body weight, respectively. Normal weight individuals (mean BMI = 22.7 kg/m2) were tested twice within a 6- to 12-month period to serve as control. Weight loss averaged 12.3 kg after dieting and 71.3 kg after surgery. Body weight remained unchanged in the control group. After weight loss, nearly ail measures of postural stability were improved with and without vision (i.e., CP speed and range in antero-posterior and medio-lateral axes). A strong linear relationship was observed between weight loss and improvement in balance control measured from CP speed (adjusted R2 = 0.65, P<0.001). Weight loss improves balance control in obese men and the extent of the improvement is directly related to the amount of weight loss. In the third study we examined the interaction between the control of posture and an aiming movement. Balance control was varied by having subjects aim at a target from a seated or a standing position. The difficulty of the task was varied by using different target sizes (0.5, 1.0, 2.5 and 5.0cm width). For the smallest target width, the increased MT was greater when subjects were standing than when they were seated suggesting that the difficulty of the aiming task could not be determined solely by the target size. Compared to a seated position, aiming from a standing position added constraints on the movement but only when the accuracy requirements were important (smaller target). The fourth study sought to examine if obesity imposes an additional balance control constraint limiting the speed and accuracy with which an upper limb goal-directed movement performed from an upright standing position can be executed. Eight healthy lean subjects (body mass index (BMI) between 20.9 and 25.0 kg/m2) and nine healthy obese subjects (BMI between 30.5 and 48.6 kg/m2) pointed to a target located in front of them from an upright standing posture. The difficulty of the task was varied by using different target sizes (0.5, 1.0, 2.5 and 5.0cm width). For both groups, MT increased with a decreasing target size. Compared to the normal BMI group, this effect was exacerbated for the obese group. For the two smallest targets, movements were on average 115 and 145 ms slower for the obese than for the normal BMI group suggesting that obesity added a balance constraint and limited the speed with which an accurate movement could be done. Based on the previous results, in the fifth study, we examined if a weight loss program could improve the speed and accuracy of goal-directed aiming movements of obese individuals. Ten obese subjects performed aiming movements from two different postures, standing and seated. Ail participants were evaluated before and after a weight loss program when they were experiencing resistance to weight loss (resistance). Before weight loss, movement times and the duration of declaration phases were longer when subjects were standing than when they were seated. This effect vanished after weight loss and subjects showed declaration phases of similar durations for both postural conditions. After the weight loss program, there was an improvement of goal-directed aiming movements performed from a standing posture (i.e., movement time decreased). In conclusion, a decrease in balance stability is strongly correlated to an increase in body weight. Weight loss improves balance control in obese men and the extent of the improvement is directly related to the amount of weight loss. Compared to a seated position, aiming from a standing position adds constraints on upper limb goal-directed movements but only when the accuracy requirements are important. Similarly, obesity, presumably because of its effects on the control of balance, also imposes constraints on goal-directed movements. Movements are slower for the obese than for the normal weight group suggesting that obesity added a balance constraint and limited the speed with which an accurate movement could be performed. After a weight loss program, there is an improvement of goal-directed aiming movements executed from a standing posture. This improvement presumably resulted from a more stable postural platform allowing a better control of the upper-limb movements. These results strengthen the importance of weight loss for health benefits and possibly to reduce work-related injuries involving balance control during standing and upper arm movements. Obese individual could be at greater risk of injury when, from a standing position, they perform an aiming task requiring a high degree of accuracy and speed.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / L'obésité viscérale, c'est-à-dire l'accumulation de tissu adipeux dans des régions anatomiques tels que le mésentère et le grand omentum, augmente de façon significative la prévalence de maladies non-infectieuses. La contribution importante de l'obésité viscérale, et donc de la distribution des graisses par rapport à l'adiposité générale dans la prédiction du risque cardiométabolique, pourrait être associée à des altérations pouvant survenir au niveau de la fonction du tissu adipeux. En effet, la dysfonction du tissu adipeux qui comprend une faible différentiation et l'hypertrophie adipocytaire, de même que la résistance à l'insuline et une inflammation de faible intensité, détériore la capacité à garder efficacement dans les tissus adipeux les lipides sanguins provenant de l'excès énergétique. Comme il le sera approfondi dans cette thèse, les hormones stéroïdiennes sont non seulement impliquées dans la distribution des graisses chez l'humain mais pourraient aussi participer dans la survenue de certaines altérations de la fonction adipeuse. Si historiquement, les hormones stéroïdiennes plasmatiques ont été un sujet d'intérêt, l'intracrinologie du tissu adipeux et le renouvellement des hormones stéroïdiennes a été mis en évidence récemment. Malheureusement, le nombre d'études associant la dysfonction adipeuse et l'intracrinologie du même tissu sont peu nombreuses. Les études originales de cette thèse ont été réalisées dans le but de mieux comprendre la physiopathologie de la dysfonction adipeuse ou de l'obésité viscérale chez l'être humain, et de décrire certaines des caractéristiques de l'équilibre hormonal qui y sont associées. L'objectif principal de cette thèse est d'associer certaines dynamiques hormonales aux processus biologiques de l'adipocyte, ainsi que la dysfonction du tissu adipeux blanc ainsi que l'obésité viscérale, en plaçant une emphase particulière sur la dynamique des androgènes. Nous avons réalisé une méta-analyse portant sur l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien et l'adiposité. Les résultats suggèrent qu'uniquement la concentration de cortisol mesurée dans les cheveux, mais pas la réponse du cortisol salivaire au réveil était positivement associée à l'obésité générale et abdominale. Le manque d'associations entre l'adiposité et la réponse du cortisol au réveil a été aussi confirmée dans une cohorte de 31 femmes candidates pour la chirurgie bariatrique. Dans cette étude, nous avons aussi évalué les concentrations des hormones stéroïdiennes plasmatiques et adipeuses et nous n'avons trouvé aucune corrélation entre les deux. Les résultats suggèrent que les femmes avec un indice d'adiposité viscérale augmenté présentaient aussi un diamètre adipocytaire augmenté et une concentration plus faible d'androgènes dans le tissu adipeux viscéral. De plus, les mesures d'activité de AKR1C2 et de l'aromatase étaient augmentées. Nous avons étudié AKR1C2 de plus près et nous avons trouvé que cette enzyme est fortement exprimée dans le tissu adipeux et plus particulièrement dans les cellules progénitrices adipeuses desitnées à devenir des adipocytes. Également, son expression dans le tissu adipeux sous-cutané était positivement associée avec la présence de graisse abdominale chez les femmes, même après ajustement pour l'indice de masse corporelle. Dans le même manuscrit, nous avons examiné des polymorphismes qui pourraient augmenter l'expression de AKR1C2 dans le tissu adipeux et nous avons identifié rs28571848. Dans une étude subséquente, nous avons caractérisé la fonctionnalité de rs28571848 chez des candidats de chirurgie bariatrique. Nos résultats suggèrent que, plutôt que d'augmenter l'expression de AKR1C2, rs28571848 augmente l'expression et l'activité de AKR1C3. Les individus ayant les allèles sauvages avaient un profil lipidique plasmatique favorable en comparaison aux individus avec les allèles mutés. Enfin, les résultats suggèrent que l'association entre le profil lipidique et l'augmentation de AKR1C3 dans le tissu adipeux est partiellement médiée par l'hypertrophie adipocytaire. En conclusion, les résultats de cette thèse suggèrent que le métabolisme local des hormones stéroïdiennes dans le tissu adipeux joue un rôle dans la distribution des graisses et la dysfonction adipeuse chez des individus atteints d'obésité sévère. Nos efforts soulignent l'importance du métabolisme hormonal périphérique et suggèrent que l'intracrinologie locale pourrait être plus importante que les niveaux hormonaux systémiques dans la détermination de la fonction du tissu adipeux. / Visceral obesity, being the specific accumulation of adipose tissue on anatomical structures such as the mesentery and greater omentum, significantly increases the prevalence of non-communicable diseases. The substantial contribution of visceral adiposity, and thus of body fat distribution, goes above and beyond general adiposity in predicting cardiometabolic risk, and might be associated with alterations in adipose tissue function. Indeed, adipose tissue dysfunction, which includes poor preadipocyte differentiation, adipocyte hypertrophy, insulin resistance and local, low-grade inflammation as its main features, significantly impairs the efficient storage of energy excesses in adipose tissue. As further presented in this thesis, steroid hormones are not only involved in body fat distribution in humans, but they may also participate in some features of adipose tissue dysfunction. Although plasma steroid hormones have historically been the focus of research, in the last years, adipose tissue intracrinology and the local turnover of steroid hormones have been highlighted. Unfortunately, the number of studies associating adipose tissue dysfunction to adipose tissue intracrinology are scarce. Thus, the studies included in this thesis were designed to better understand the pathophysiology of adipose tissue dysfunction or visceral obesity in humans and describe some of the associated intracrine features. The main objective was to associate hormonal dynamics to the biological processes of the adipocyte, white adipose tissue dysfunction and visceral obesity with a particular focus on androgen dynamics. First, we conducted a meta-analysis looking at the hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and adiposity. Results suggest that only hair cortisol concentrations, not the cortisol awakening response, was positively associated with general and abdominal adiposity. The lack of association between adiposity and the cortisol awakening response was also confirmed in a cohort of 31 women candidates for bariatric surgery. Here we additionally measured plasma and adipose tissue steroid hormone concentrations and found no significant correlation between the two. In addition, results suggest that women with increased visceral adiposity index were characterized by higher mean adipocyte diameter as well as lower androgens concentrations in visceral adipose tissue. On the other hand, measures of AKR1C2 and aromatase activities were increased. We further studied AKR1C2 and found that this enzyme is highly expressed in adipose tissue and in particular adipocyte-committed progenitor cells. In addition, its expression in subcutaneous adipose tissue was positively associated with abdominal fat distribution in women, even after adjustment for body mass index. In the same paper, we investigated possible single-nucleotide polymorphisms that may increase AKR1C2 expression in adipose tissue and identified rs28571848 as a strong candidate. In a subsequent study, we further functionally characterized rs28571848 in bariatric candidates. Our results suggest that more than increasing AKR1C2 expression, rs28571848 increases AKR1C3 expression and activity in adipose tissue. In addition, individuals carrying the wildtype alleles have a more favorable plasma lipid profile than individuals carrying the mutated alleles. Finally, results suggested that the association between an altered lipid profile and increased AKR1C3 in adipose tissue, was partially mediated by adipocyte hypertrophy. Overall, the results included in this thesis suggest that local adipose tissue steroid hormone turnover plays a role in body fat distribution and adipose tissue dysfunction in individuals with severe obesity. Our efforts highlight the importance of peripheral turnover and suggest that local intracrinology may be more important than systemic hormone levels in dictating adipose tissue function.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la démence la plus répandue dans le monde. Les deux marqueurs histopathologiques de la MA sont les plaques amyloïdes, formées d'agrégats du peptide bêta-amyloïde, et les enchevêtrements neurofibrillaires, composés de la protéine Tau anormalement hyperphosphorylée. La pathologie Tau a un rôle important dans la maladie puisque son étendue corrèle avec le degré du déficit cognitif des patients. La majorité des cas de MA est d’origine sporadique dont les causes demeurent encore méconnues; elles semblent être multifactorielles, avec des facteurs externes, biologiques et/ou génétiques qui accélèrent la manifestation de la maladie. Des études épidémiologiques ont démontré que le statut métabolique des individus au cours de leur vie influence le risque de MA. En effet, des altérations métaboliques comme un diabète de type 2 (DT2) ou une obésité sont reconnus comme facteurs de risque de la MA. Or, le nombre de cas de DT2 et d’obésité est en pleine croissance à cause de la sédentarisation des populations, ce qui suggère que l’incidence de la MA pourrait suivre cette inquiétante augmentation. Il est donc indispensable de mieux comprendre l’impact de ces altérations métaboliques sur la MA afin d’espérer ralentir son évolution. De nombreuses études ont évalué l’impact du DT2 et de l’obésité sur la pathologie amyloïde in vivo, mais les études sur la pathogenèse de Tau sont plus rares et présentent une importante divergence des résultats. Dans ce contexte, notre hypothèse est que le diabète et de l’obésité peuvent promouvoir la pathologie Tau in vivo. Notre 1e objectif était donc d’examiner la phosphorylation de la protéine Tau dans deux modèles murins qui développent spontanément une obésité et un DT2 : les souris ob/ob et db/db. Une hyperphosphorylation de Tau est observée dans le cerveau des deux modèles, principalement due à une hypothermie. En effet, ces souris sont hypothermiques et la normothermie restaure une phosphorylation de Tau semblable aux souris contrôles. Comme la caféine s'est révélée bénéfique pour le diabète, l'obésité et la phosphorylation de Tau, nous l'avons utilisé comme traitement thérapeutique chez les souris ob/ob. Cependant, la consommation de caféine chronique a exacerbé l'hyperphosphorylation de Tau en favorisant une hypothermie plus profonde. Notre 2e objectif était d’évaluer l’impact du DT2 et de l’obésité sur pathogenèse de Tau dans des conditions plus proches de la pathologie humaine. Pour cela, nous avons nourri des souris hTau, exprimant la protéine Tau humaine, avec des régimes riches en graisses, cholestérol et/ou sucre, reconnus pour induire l’obésité et le DT2 chez l’humain. D'autre part, la restriction calorique et l'exercice physique ont été caractérisés pour réduire l'incidence et l’évolution des troubles métaboliques ainsi que la MA. Nous avons évalué leur impact sur la pathologie Tau chez ces souris obèses comme stratégies thérapeutiques. Nous n'avons trouvé aucun effet du gras, du sucre et du cholestérol, même combinés, sur la phosphorylation, l'O-GlcNAcylation, l'épissage, le clivage et l'agrégation de Tau, suggérant que leur surconsommation n’aggrave pas la pathologie Tau chez ces souris. De plus, nous avons observé un effet bénéfique de l'exercice sur la phosphorylation Tau et un effet délétère de la restriction calorique sur l'agrégation de Tau chez les souris hTau obèses. Enfin, notre 3e objectif était d’explorer les effets d’une déficience en insuline sur la pathologie Tau chez les souris hTau par injection de streptozotocine, une toxine qui détruit les cellules productrices d'insuline. Les souris hypoinsulinémiques présentent une hyperphosphorylation de Tau dans le cerveau sans agrégation, par inhibition de PP2A, la phosphatase majeur de Tau. L’ensemble de ces résultats suggère que i) les perturbations métaboliques peuvent induire l'hyperphosphorylation de Tau de manière indirecte, en perturbant la thermorégulation; ii) les régimes hypercaloriques ne semblent pas modifier l'homéostasie de Tau en conditions strictement contrôlées; iii) la déficience en insuline peut induire l'hyperphosphorylation de Tau sans pour autant conduire à son agrégation. Nous révélons également que les stratégies utilisées pour réduire la MA doivent être adapté avec le statut métabolique des patients pour éviter l'exacerbation des diverses neuropathologies de la MA. Ces données se confrontent à certains travaux publiés et montrent que les relations entre le métabolisme et la MA peuvent être moins directes que pensées. Ce travail pose des bases de rigueur et de méthodologie qui pourrait contribuer à éviter certains biais pour les études futures. / Alzheimer's disease (AD) is the leading form of dementia worldwide. The two histopathological markers of AD are senile plaques composed of amyloid- peptide, and neurofibrillary tangles of abnormally hyperphosphorylated Tau protein. Tau pathology is important since it correlates with the degree of cognitive impairment in AD patients. The majority of AD cases are of sporadic form whose causes are still unknown; it seems to be multifactorial, with external, biological and/or genetic, which accelerate the manifestation of the disease. Epidemiological studies have shown that metabolic status of individuals during their life strongly increases the risk of developing AD. Indeed, metabolic disorders such as type 2 diabetes (T2D) or obesity are described as risk factors for AD. New cases of T2D and obesity is increasing because of people sedentarization, suggesting that the incidence of AD cases could follow this worrying growth. Therefore, it is essential to better understand the impact of these metabolic disorders on AD. Many studies have evaluated the impact of T2D and obesity in vivo on amyloid pathology, but there are fewer studies on the pathogenesis of Tau and they exhibit some discrepencies between results. In this context, our hypothesis is that diabetes and obesity could promote Tau pathology in vivo. Our first aim was thus to evaluate the phosphorylation of Tau protein in two mouse models that spontaneously develop obesity and DT2: the ob/ob and db/db mice. Significant hyperphosphorylation of Tau was observed in the brain of these two models, mainly due to hypothermia. Indeed, ob/ob and db/db mice were hypothermic and normothermia restored Tau phosphorylation similar to control levels. As caffeine has been shown to be beneficial for diabetes, obesity and Tau phosphorylation, we used it as a therapeutic treatment in ob/ob mice. Unexpectedly, chronic caffeine consumption exacerbated Tau hyperphosphorylation in ob/ob mice by promoting deeper hypothermia. Then, our second aim was to assess the impact of T2D and obesity on Tau pathogenesis in conditions closer to human pathology. For this purpose, we fed hTau mice, expressing the human Tau protein, with high-fat, high-cholesterol and/or high-sugar diets, described to induce obesity and DT2 in humans. On the other hand, caloric restriction and physical activity have been characterized to reduce the incidence and outcome of metabolic disorders as well as AD. We evaluated their impact on Tau pathology in obese hTau mice as therapeutic strategies. Surprisingly, we found no effect of fat, sugar and cholesterol, even combined, on Tau phosphorylation, O-GlcNAcylation, splicing, cleavage and aggregation, suggesting that their overconsumption does not worsen Tau pathology in these mice. Moreover, we observed a beneficial effect of exercise on Tau phosphorylation and a deleterious effect of caloric restriction on Tau aggregation in obese hTau mice. Finally, our last aim was to examin the effects of insulin deficiency on Tau pathology in hTau mice using streptozotocin injection, a toxin that destroys insulin producing cells. Hypoinsulinemic mice exhibited Tau hyperphosphorylation in the brain without aggregation through inhibition of PP2A, the main Tau phosphatase. All these results suggest that i) metabolic alterations can induce Tau hyperphosphorylation indirectly, by disrupting thermoregulation; ii) hypercaloric diets do not appear to modify Tau homeostasis under strictly controlled conditions; iii) insulin deficiency may induce Tau hyperphosphorylation without, however, leading to its aggregation. We also revealed that the strategies used to reduce AD have to be adapted to the meatbolic status of patients to avoid the exacerbation of some neuropathologies of AD. These data object to some published research and show that the relationship between metabolism and AD may be less direct than thought. This work establishes a basis of rigor and methodology, which could help to avoid some biases for future studies.

La prévalence de l’obésité a augmenté de façon significative chez les enfants et les adolescents. Ceci contribue ainsi à détériorer leur santé cardiovasculaire et augmente leurs risques de souffrir de diabète de type 2. L’objectif de ce présent mémoire était d’étudier les effets d’un programme de changement des habitudes de vie (alimentation et activité physique) sur le risque d’adolescents obèses. Au total, 33 adolescents obèses âgés en moyenne de 14 ans ont été recrutés afin de participer à cette étude. Chaque sujet était suivi pendant une période de 16 semaines par une équipe multidisciplinaire. Les résultats indiquent qu’une intervention multidisciplinaire incluant un programme d’activité physique peut améliorer de façon significative le profil cardiométabolique d’adolescents obèses. Cependant, l’intervention qui a été proposée rencontre des limites quant aux effets huit mois plus tard sur les paramètres anthropométriques et métaboliques. / Obese youth experience comorbidities such as type 2 diabetes, metabolic syndrome and cardiovascular disease. As the prevalence of childhood obesity increases, health care professionals are confronted to the challenge of properly treating this condition. The objective of the present study was to assess the impact of a 16-week multidisciplinary intervention program on cardiometabolic in obese adolescents. Thirty-three obese adolescents from 11 to 16 years of age were selected to participate in this study. Each participant was followed by a multidisciplinary team and trained three sessions par week for 16 weeks. Results suggest that a multidisciplinary intervention which include exercise training may significantly improve cardiometabolic risk profile in obese adolescents. However, we found that anthropometric variables and cardiometabolic risk factors were returned to baseline levels only 8 months after the 16-week intervention program.

Le développement de l'obésité et des complications associées sont intimement liés à la composition du microbiote intestinal. En plus des études chez l'humain, plusieurs modèles animaux sont utilisés pour comprendre la dynamique et l'impact des organismes qui habitent notre intestin, dont le plus utilisé est le rongeur. Récemment, d'autres modèles animaux plus simples s'imposent dans l'étude du microbiote intestinal, comme le poisson-zèbre. L'étude proposée dans ce mémoire avait pour but de reproduire et d'optimiser une diète induisant l'obésité chez la larve de poisson-zèbre, ainsi que d'observer l'effet d'une diète riche en sucre et en gras sur la monocolonisation de l'intestin de la larve par la bactérie Escherichia coli isolé d'un enfant danois dans laquelle a été inséré un plasmide portant un gène codant pour la protéine fluorescente mCherry2. Les résultats démontrent qu'il est possible d'induire un développement similaire à de l'obésité chez la larve. Les critères utilisés (longueur, largeur, ratio largeur/longueur et aire) sont augmentés chez les larves ayant reçu la diète riche en sucre et en gras. De plus, les larves ayant reçu cette même diète présentent une colonisation bactérienne plus importante de leur intestin lors de l'observation en microscopie, mais ce résultat reste toutefois à confirmer par dénombrement bactérien.

Au Canada, en 2004, 2,7% des adultes étaient considérés comme étant des obèses sévères, et ce, malgré toutes les recherches et la prévention pour contrer le gain de poids. L'obésité sévère est bien plus qu'un simple problème d'esthétique. Cette condition est un précurseur de plusieurs comorbidités qui diminuent la qualité et l'espérance de vie. En ce moment, le seul traitement efficace et durable est la chirurgie bariatrique. Cette procédure engendre des changements non seulement corporels, mais également métaboliques et physiologiques. Les mécanismes par lesquels celle-ci parvient à une amélioration marquée des comorbidités ne sont pas encore bien compris. Une des hypothèses serait les changements engendrés sur les adipokines, des molécules libérées par le tissu adipeux. La visfatine et l'apeline sont toutes deux des adipokines reliées au métabolisme de l'insuline et aux marqueurs inflammatoires. Ces deux adipokines ont récemment été découvertes et leur fonctionnement reste encore inconnu. Savoir comment ces deux adipokines réagissent au changement drastique de composition corporelle pourrait amener à une piste dans la compréhension des comorbidités, de leur résolution ainsi que dans le développement d'agents pharmaceutiques futurs pouvant améliorer les comorbidités, en étant moins drastiques que la chirurgie bariatrique. Dans ce mémoire, l'impact aigu et chronique de la dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale sur les concentrations plasmatiques de visfatine et d'apeline sera évalué. Les patients ayant subi une DBP-CD (groupe DBP-CD) ont été comparés avec un groupe avec obésité sévère (groupe témoin). Des mesures anthropométriques et des échantillons sanguins ont été effectués avant, au jour 1 et 5 et à 6 et 12 mois après la chirurgie dans le groupe DBP-CD. Il y a eu 70 sujets dans le groupe DBP-CD et 28 dans le groupe témoin. Un an après la chirurgie, on retrouve une réduction du poids corporel (136,4 ± 27,6 vs. 85,9 ± 18,5 kg, p<0,001). La concentration de visfatine a diminuée un jour après la chirurgie (18,82 ± 7,36 vs. 16,13 ± 5,56 ng/ml; p=0,001) et la concentration d'apeline 5 jours après la chirurgie (0,55 ± 0,33 vs. 0,50 ± 0,28 ng/ml; p=0,040). Dans le groupe témoin, il n'y a eu aucun changement significatif dans tous les paramètres. En conclusion, on observe une diminution aiguë des concentrations de visfatine et d'apeline après la DBP-CD. La perte de poids à long terme n'a eu aucun impact sur ces concentrations.

L'obésité est une maladie multifactorielle impliquant de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Dans cette thèse, l'aspect génétique de cette maladie a été étudié en utilisant l'histoire familiale d'obésité (HFO). Une première étude a permis de démontrer que la méthode utilisée pour déterminer l'HFO était valide. Cet aspect génétique a été mis en relation avec l'aspect nutritionnel, considéré ici comme un facteur environnemental. Une comparaison des apports énergétiques et en macronutriments a démontré que les individus avec HFO (HFO+) et sans HFO (HFO-) avaient des apports alimentaires similaires. Ensuite, le nombre de portions de chacun des groupes alimentaires tels qu'identifiés par le Guide alimentaire canadien pour manger sainement, en vigueur au moment de l'étude, a été examiné. Il s'est avéré que le nombre moyen de portions consommées de chacun des groupes alimentaires était similaire entre les individus HFO+ et HFO-. Subséquemment, l'examen des profils alimentaires a révélé que les habitudes de vie ainsi que les variables anthropométriques et sociodémographiques associées aux profils alimentaires Western et Prudent différaient selon la présence d'HFO. Cet examen a aussi révélé que les individus ayant une forte observance au profil alimentaire Western avaient plus de chance d'être obèses alors que les individus ayant une forte observance au profil alimentaire Prudent avaient moins de chance d'être obèses. Par la suite, les apports en matières grasses ont été examinés en interaction avec l'HFO sur des phénotypes d'obésité tels que l'indice de masse corporelle, le poids, le tour de taille et la masse grasse. L'étude a permis d'observer des effets d'interactions significatifs sur tous ces phénotypes. Finalement, la relation entre les comportements alimentaires (restriction cognitive, désinhibition et susceptibilité à la faim) et l'HFO a été étudiée. Il a été observé que les individus HFO+ avaient un niveau de restriction (hommes) ou de désinhibition (femmes) plus élevé que les individus HFO-. Bien que les résultats présentés dans cette thèse doivent être confirmés dans d'autres études, ils suggèrent que les individus HFO+ ont un bagage génétique, qui en présence d'un environnement alimentaire spécifique, favorise le développement de l'obésité.

La prévalence des maladies chroniques, dont les maladies cardio-métaboliques font partie, ne cesse d'augmenter mondialement. Les avancées dans le domaine du microbiote intestinal dans les dernières années montrent des liens de causalité entre les bactéries qui colonisent l'intestin et les métabolites qu'elles produisent. Le microbiote intestinal est donc une cible potentielle pour la prévention ou le traitement des comorbidités associées à l'obésité. La perte rapide de masse grasse peut conduire à la libération endogène de molécules liposolubles aux effets potentiellement nocifs, comme les polluants organiques persistants (POP). L'objectif de la première étude était d'évaluer l'impact d'un extrait prébiotique de canneberge riche en polyphénols sur la libération de POP pendant la perte de poids. Malgré la perte de graisse plus importante chez les souris traitées à l'extrait de canneberge, leurs taux circulants de POP n'ont pas augmenté et leur homéostasie du glucose s'est améliorée par rapport aux souris traitées avec le véhicule. L'extrait a également induit des changements dans le microbiote intestinal, y compris la prolifération de Parvibacter, un membre de la famille des Coriobacteriaceae qui a un rôle potentiel dans le métabolisme des xénobiotiques. L'objectif de la deuxième étude était de déterminer l'impact de l'hébergement de souris axéniques colonisées avec le microbiote intestinal de souris traitées à l'extrait de canneberge enrichi en proanthocyanidines ou de leurs homologues traitées avec un véhicule. Nous avons observé un phénotype hépatique opposé entre les deux secteurs d'hébergement, conventionnel ou axénique-gnotobiotique, ainsi qu'un impact sélectif sur la colonisation des taxons microbiens ainsi que sur le profil des métabolites fécaux. Ces résultats suggèrent que l'environnement dans lequel les souris gnotobiotiques sont logées influence fortement la composition et la fonction du microbiote intestinal et peut conduire à des phénotypes distincts après la colonisation. Une meilleure standardisation de l'utilisation des souris gnotobiotiques est nécessaire et des conditions d'hébergement strictes devraient être suivies. Les modèles animaux de pathologies humaines sont classiquement nourris avec des diètes purifiés contenant de la caséine comme unique source de protéines. L'objectif de la troisième étude est de montrer que la source de protéine consommée influence le développement de l'obésité et de la résistance à l'insuline induites par la diète. En effet, un mélange de protéines représentatif de la consommation humaine a augmenté le gain de poids, l'hyperinsulinémie et la voie de signalisation hépatique mTORC1/S6K1 par rapport à la caséine seule. Ces effets impliquent des altérations majeures de la composition microbiote intestinal et de la production microbienne d'acides gras à chaîne ramifiée, qui, dans les hépatocytes en culture, augmentent la production de glucose et activent la voie mTORC1/S6K1. Ces travaux montrent l'importance de considérer les sources de protéines dans les diètes animales et proposent des mécanismes d'actions potentiels des protéines alimentaires sur la santé métabolique. L'objectif de la quatrième et dernière étude était de déterminer si la supplémentation en Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 accentuait l'impact bénéfique de la perte de poids sur la santé métabolique et cognitive. Cet essai de 12 semaines, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a été effectué chez 152 adultes avec un surpoids suivant une intervention nutritionnelle pour induire une perte de poids contrôlée. Bien que la supplémentation en probiotiques n'ait pas potentialisé la réduction du poids corporel ou de la masse grasse, une diminution significative de l'insuline plasmatique, de l'HOMA-IR, du cholestérol-LDL et des triglycérides a été observée dans le groupe supplémenté en probiotiques uniquement. En ce qui concerne les traits liés à l'alimentation et à l'humeur, les effets bénéfiques ont été observés uniquement dans le groupe recevant la supplémentation en probiotiques ou étaient significativement plus importants dans ce groupe, y compris la diminution des tendances à la l'hyperphagie, la désinhibition et les envies de manger. Ce projet démontre la pertinence clinique de la supplémentation en probiotiques pour induire des résultats métaboliques et psychologiques bénéfiques chez les personnes en surpoids encours de perte de poids. Collectivement, ces études confirment la validité de cibler le microbiote intestinal afin d'atténuer les comorbidités liées à l'obésité. En outre, elles auront certainement un impact sur différents aspects de la prévention et du traitement de l'obésité et des troubles métaboliques en utilisant tout le potentiel du microbiote intestinal, pour lequel il reste encore beaucoup à comprendre et à découvrir. / The prevalence of chronic diseases, of which cardiometabolic diseases are part of continues to increase worldwide. Following advances in the field of gut microbiota in recent years, causal links between the bacteria that colonize the gut and the metabolites they produce have been demonstrated. The gut microbiota is therefore a potential target for the prevention or treatment of obesity-related comorbidities. Rapid fat loss can lead to the endogenous release of fat-soluble molecules with potentially harmful effects, such as persistent organic pollutants (POPs). The objective of the first study was to evaluate the impact of a prebiotic polyphenol-rich cranberry extract on the release of POPs during weight loss. Despite the greater fat loss in cranberry extract-treated mice, their circulating POP levels did not increase, and their glucose homeostasis improved following weight loss compared to vehicle-treated mice. The extract also induced changes in the gut microbiota, including the proliferation of Parvibacter, a member of the Coriobacteriaceae family that has a potential role in xenobiotic metabolism. The objective of the second project was to determine the impact of housing axenic mice colonized with the gut microbiota of mice treated with proanthocyanidin-riched cranberry extract or their vehicle-treated counterparts. We observed an opposite liver phenotype between the two housing sectors, conventional or axenic-gnotobiotic, as well as a selective impact on the colonization of microbial taxa and on the fecal metabolite profile. These results suggest the environment in which gnotobiotic mice are housed strongly influences the composition and function of the gut microbiota and may lead to distinct phenotypes after colonization. Better standardization of the use of gnotobiotic mice is needed and strict housing conditions should be followed. Animal models of human pathologies are classically fed with purified diets containing casein as the sole protein source. The objective of chapter 3 is to show that the source of protein consumed influences the development of obesity and insulin resistance induced by the diet. Indeed, a protein mixture representative of human consumption increased weight gain, hyperinsulinemia, and hepatic mTORC1/S6K1 signaling compared with casein alone. These effects involve major alterations in gut microbiota composition and microbial production of branched chain fatty acids, which, in cultured hepatocytes, increase glucose production and activate the mTORC1/S6K1 pathway. This work demonstrates the importance of considering protein sources in animal diets and proposes potential mechanisms of action of dietary proteins on metabolic health. The objective of the fourth and final project was to determine whether supplementation with Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 enhanced the beneficial impact of weight loss on metabolic and cognitive health. This 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial was conducted in 152 overweight adults with a nutritional intervention to induce controlled weight loss. Although probiotic supplementation did not potentiate reduction in body weight or fat mass, a significant decrease in plasma insulin, HOMA-IR, LDL cholesterol, and triglycerides was observed in the probiotic-supplemented group only. With respect to eating and mood-related traits, beneficial effects were observed only in the probiotic supplementation group or were significantly greater in this group, including decreased binge eating tendencies, disinhibition, and food cravings. This study demonstrates the clinical relevance of probiotic supplementation to induce beneficial metabolic and psychological outcomes in overweight individuals undergoing weight loss. Collectively, these studies confirm the relevance of targeting the gut microbiota to alleviate obesity-related comorbidities. Furthermore, they will certainly have an impact on different aspects of prevention and treatment of obesity and metabolic disorders by using the full potential of the gut microbiota, for which there is still much to understand and discover.

L'obésité prédispose à plusieurs problèmes de santé dont l'asthme fait maintenant partie. Dans le premier chapitre de ce mémoire, l'obésité et l'asthme seront successivement définis. Les études portant sur l'incidence de l'asthme en présence d'obésité seront détaillées. Les caractéristiques de l'asthme chez la personne obèse seront ensuite revues. Enfin, les mécanismes physiopathologiques par lesquels l'obésité pourrait mener à l'asthme seront énumérés, en insistant sur le rôle de la leptine et de l'adiponectine. Le deuxième chapitre fera état d'une étude effectuée chez 88 sujets asthmatiques obèses et non-obèses visant à déterminer si les sujets obèses présentent un phénotype d'asthme différent. Le troisième chapitre présentera une étude portant sur le rôle de la leptine et de l'adiponectine dans l'asthme chez la personne obèse. Il apportera des données nouvelles concernant la présence de leptine au niveau des voies respiratoires. Quelques éléments de prise en charge de l'asthmatique obèse seront amenés dans la conclusion.