Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Les rapports scientifiques l’attestent, la progression de l’obésité serait irrémédiable. Elle ferait peser sur la santé des individus des risques considérables et menacerait de faire imploser notre système de santé. Ce constat alarmant, a conduit les autorités publiques à prendre le problème à bras le corps. Par sa place centrale dans le dispositif des soins, il est demandé à l’hôpital de s’organiser pour répondre à ce véritable tsunami sanitaire. Or, la réalité hospitalière offre un étonnant contraste. La maladie semble apparemment invisible dans les services de soins. Dans le domaine des pathologies reliées aux troubles du comportement alimentaire, l’obésité ne serait pas « première ». Elle serait plutôt une maladie « secondaire ». En dehors des Centres Hospitaliers Universitaires, ou des centres spécialisés, elle ne concernerait en définitive que très peu d’établissements hospitaliers. Mais, dans ces établissements où l’obésité a été visibilisée, le modèle hospitalier actuel polarisé sur la rationalité des soins, les progrès scientifiques et la performance médicale autour de plateaux techniques imposants, est bousculé. Dans un contexte d’intensification du travail hospitalier et de changement des modes de financement, la prise en charge de l’obésité impose à ces institutions d’engager une réflexion sur les pratiques professionnelles en s’ouvrant à l’environnement hospitalier. De nouvelles formes de coopération apparaissent avec des acteurs locaux qui assurent aux sujets obèses le maintien des liens sociaux et qui participent à la prévention du développement de la maladie. / Scientific reports indicate that the progression of obesity is irremediable. It represents a considerable health risk for individuals and threatens our health system with collapse. This alarming fact has led the public authorities to tackle the problem head-on. In view of their central position in the care system, hospital is required to organize in order to respond to this veritable healthcare tsunami. The situation of hospital does, however, offer an astonishing contrast. The illness appears to be invisible in the healthcare services. In the field of eating disorders, obesity is not in the foreground. It is a “secondary” disease. Outside university hospitals, or specialized centers, it is only of concern to very few hospitals. In those establishments in which obesity has been given a high profile, though, the current hospital model, focused on rational healthcare, scientific progress and medical performance involving impressive technical platforms, is being shaken up. In a scenario of increased hospital work and of changes in funding mechanisms, dealing with obesity obliges these institutions to reflect on professional practices, opening up to their environment. New forms of cooperation are created with local agents who ensure the maintenance of social connections for obese patients and who help to prevent the disease from developing.

L’obésité, considérée comme pandémique, est associée à l’apparition de troubles cognitifs et émotionnels chez l’Homme comme chez l’animal. La prévalence de l’obésité augmente de manière drastique chez les enfants et les adolescents. Or l’adolescence est une période primordiale pour la maturation des structures cérébrales (notamment l’hippocampe et l’amygdale) qui vont sous-tendre les processus cognitifs pour le restant de la vie de l’individu. Cependant, aucune étude n’avait investigué la potentielle vulnérabilité de cette période développementale aux effets de l’obésité sur la mémoire, comparativement à l’âge adulte. Nous avons donc effectué cette comparaison chez le rongeur, en modélisant l’obésité par une exposition à un régime hyper-lipidique (HL) pendant une période incluant l’adolescence versus à l’âge adulte uniquement (i.e. excluant l’adolescence). Nous mettons en évidence que l’obésité induite à l’adolescence provoque des altérations mnésiques, qui ne sont pas retrouvés lorsque l’obésité est induite à l’âge adulte. La majorité des études sur les effets de l’obésité ayant mis en évidence une altération des mémoires dépendantes de l’hippocampe, nous nous sommes tout d’abord focalisés sur les fonctions hippocampiques. Nous avons ensuite exploré le système amygdalien, impliqué dans les mémoires émotionnelles et peu étudié dans le cadre de l’obésité. Ces deux systèmes fonctionnels ont été appréhendés au travers d’approches comportementales visant à évaluer les performances mnésiques, mais également d’approches d’imagerie cellulaire et d’électrophysiologie afin d’évaluer la plasticité cellulaire au sein de ces structures. Nous mettons en évidence que l’obésité induite à l’adolescence impacte la mémoire et la plasticité de ces systèmes de manière bidirectionnelle en dégradant les fonctions hippocampiques et en exacerbant les fonctions amygdaliennes. Concernant les mécanismes impliqués dans ces effets nous mettons en évidence l’existence d’une exacerbation de la réponse inflammatoire spécifiquement au niveau de l’hippocampe chez les animaux exposés au régime HL à l’adolescence, ce qui pourrait expliquer les déficits des fonctions hippocampiques. Enfin, nous montrons que la dérégulation de l’axe corticotrope chez ces animaux est responsable des effets comportementaux et cellulaires observés au niveau des fonctions amygdaliennes. L’ensemble de ces résultats montre l’urgence de développer les études sur l’obésité juvénile, dont les effets importants sur les fonctions cognitives et émotionnelles pourraient engendrer une altération importante de la qualité de vie et une prise en charge accrue de ces sujets tout au long de leur vie. / The obesity pandemic is linked to cognitive and emotional disorders in humans. Obesity prevalence in adolescence is increasing at an alarming rate. Adolescence is a crucial period for maturation of brain structures, like hippocampus and amygdala, particularly important for neurocognitive shaping required for whole life duration. However, no study investigated a potential higher vulnerability of this specific developmental period to the effects of obesity on memory. For this purpose we compared, in rodent models, the effects of high-fat diet (HFD)-induced obesity during adolescence (from weaning to adulthood) or at adulthood. We were able to demonstrate that adolescence is more vulnerable than adulthood to the effects of obesity on memory. Most of the studies interested in the effects of obesity on memory found deficits in hippocampal dependent memories. We therefore first focused on hippocampal functioning. We also extended this investigation to another memory system depending on amygdala, since little was known about the effects of obesity on this structure. Using behavioral approaches to evaluate memory performances, but also cellular imaging and electrophysiology to assess cellular plasticity, we evidenced that juvenile obesity affects both memory and plasticity in a bidirectional way, impairing hippocampal function and enhancing amygdala function. Looking for mechanisms to explain these effects, we found a potentiated inflammatory response specifically in the hippocampus that could explain decreased hippocampal function. We also demonstrated that deregulation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis is responsible for increased amygdala plasticity and memory. Altogether these results suggest that obesity during adolescence predisposes to later maladaptive cognitive and emotional functions. This is a major concern as it could induce a significant impairment in quality of life of these individuals and contribute considerably to their social and occupational dysfunction.

L'épissage alternatif des ARNs pré-messagers est le mécanisme majeur de diversification de l'information génétique chez les eucaryotes supérieurs. Près de 70% des gènes sont concernés par ce mécanisme. Il arrive malgré tout que l'épissage alternatif soit dérégulé ce qui conduit à des défauts d'épissage qui provoquent des maladies telles que le syndrome progérique de Hutchinson-Gilford (HGPS). Cette maladie se caractérise notamment par une apparition précoce des signes distinctifs de la vieillesse ainsi que de défauts métaboliques majeurs. Mon travail de thèse a consisté à sélectionner et à caractériser des composés chimiques modulateurs de l'épissage alternatif en se basant sur le mécanisme moléculaire conduisant à la progeria. Par la suite, l'efficacité de ces molécules a été testée dans des modèles de souris obèses. Parmi une chimiothèque de plus de 700 molécules chimiques, j'ai pu sélectionner sur différents critères une vingtaine de molécules modulatrices de l'épissage de l'exon 11 du gène LMNA. Une seule molécule a été capable de diminuer la prise de poids de souris mises sous régime hyperlipidique en favorisant la mise à disposition des lipides et en diminuant la différenciation adipocytaire grâce à son action sur les micros ARN. / Alternative splicing of pre-messenger RNA is the major mechanism to increase genetic variability in superior eukaryotes. Almost 70 % of genes are concerned by the mechanism. In some case this tightly regulated process is deregulated leading to splicing defects and diseases like Hutchinson-Gilford Progeroid Syndrome (HGPS). HGPS is characterized by a premature ageing and important metabolism defects.My thesis work was to select and characterized chemical compounds modulating alternative splicing based on molecular mechanism leading to HGPS. We further tested efficiency of these molecules in diet-induced obesity mice.Among a library of 700 compounds, I was able to select twenty molecules modulating splicing event of LMNA gene exon 11. One unique molecule was found to decrease weight gain in a mouse model under high-fat diet condition trough increasing lipolysis and lipids mobilization, and decreasing adipocyte differentiation.

L'infarctus du myocarde (IDM) est l'une des principales causes de morbi-mortalité dans le monde et ce malgré une revascularisation rapide de l’artère coronaire occlue. L'obésité est un facteur de risque majeur pour l’IDM, et concerne 15 % de la population française (enquête ObEpi-Roche/INSERM, 2012). L'objectif de notre étude a été d'étudier l'efficacité de stratégies cardioprotectrices comme l’exercice physique chronique ou l’administration d’un donneur de CO (CORM-3) dans un contexte d’obésité. Un effet cardioprotecteur de l'exercice physique chronique a été démontré sur un modèle d’ischémie-reperfusion chez la souris ob/ob (génétiquement dépourvu en leptine). Cet effet implique l’activation de la voie de signalisation cardioprotectrice RISK associée à une diminution des taux cytosoliques des protéines phosphatases inhibitrices correspondantes PTEN et MK3P ce qui aboutit à une amélioration des fonctions mitochondriales. Ce travail montre la capacité différentielle de stratégies à réduire la taille de l’infarctus en cas d’obésité. Par ailleurs, il souligne l’importance du rôle des mécanismes HCO3- dépendants dans le contrôle du pH intracellulaire à la reperfusion. Ils pourraient représenter une étape clef dans la cardioprotection. / Myocardial infarction (MI) remains the leading cause of morbidity and mortality in the developing countries despite significant therapeutic advances over the last years. Obesity is a major risk factor for coronary heart disease and concern 15% of the French population (ObEpi-Roche/INSERM survey, 2012). The aim of our studie was to investigate the efficacy of cardioprotective strategies such as regular treadmill exercice or CO donor administration (CORM-3) against MI during obesity. In ob/ob mice, regular exercise induces a robust cardioprotection by increasing kinase phosphorylation of RISK pathway, decreasing levels of corresponding phosphatases and improving the resistance of mitochondrial permeability transition pore opening. The present study shows differential capabilities of cardioprotective strategies at reducing myocardial infarct size with obesity. In addition, it underlines the role of HCO3- dependent mechanisms in the control of intracellular pH at reperfusion. They could represent a key step for mediating cardioprotection.

L'augmentation des cas de surpoids et d'obésité dans les pays développés n'épargne désormais plus les pays émergents qui sont de plus en plus touchés par ce phénomène. J'ai comparé dans cette étude, deux stratégies de prévention de l'obésité en milieu scolaire entre un pays du développé, la France, et un pays émergent, l'Inde. En effet l'Inde qui a amorcé sa transition nutritionnelle, connaît une augmentation des cas de surpoids et d'obésité infantiles. Les nombreuses recherches sur les déterminants de l'obésité mettent aujourd'hui en lumière sa nature multifactorielle. A la piste génétique qui était auparavant privilégiée, s'ajoutent de nombreuses autres hypothèses explicatives mettant en évidence des facteurs psychologiques, sociaux, économiques, épigénétiques, biologiques, alimentaires, liés au rythme de vie (énumération non exhaustive). La pluralité de ces facteurs de risque fait de l'obésité un phénomène qui peut être qualifié de complexe. Pour comprendre cette complexité, je me suis référée à la « méthode » proposée par Edgar Morin (1990) pour conceptualiser et analyser la complexité à travers plusieurs principes directeurs. Ces principes permettent d'orienter le raisonnement entre pensée complexe et pensée simplifiante. Je les ai appliqués à l'analyse des stratégies nutritionnelles en milieu scolaire. Mes résultats révèlent d'une part que le paradigme de complexité permet aux enseignants de développer une stratégie nutritionnelle adaptée à la nature complexe de l'obésité. D'autre part, la stigmatisation de l'obésité, si elle est nécessaire pour déclencher une réelle prise de conscience de l'intérêt de la prévention globale, doit être limitée pour ne pas devenir contre-productive. Ces résultats permettent d'ouvrir de nombreuses perspectives pour améliorer la stratégie nutritionnelle dans chaque contexte étudié (français et indien), tant dans le domaine de la recherche que dans celui de la formation des enseignants. / Nowadays, overweight and obesity in developed countries are increasing even in developped countries. In this study, I compared two strategies for obesity prevention in schools between developed countries , France, and a developped country, India. Indeed India which started its nutritional transition, knows an increase in the cases of infantile overweights and obesity. Many researchs on the determinants of obesity clarifies today its multifactorial nature. To the genetic track which was privileged before, many other explanatory assumptions are added highlighting factors psychological, social, economic, epigenetic, biological, food, dependent to the rhythm of life (non exhaustive enumeration). The plurality of these risk factors shows that obesity is a phenomenon which can be qualified of complex. To understand this complexity, I referred to the « method » suggested by Edgar Morin (1990) to conceptualize and analyze complexity through several guiding principles. These principles make it possible to direct the reasoning between complex thought and simplifying thought. I applied them to the analysis of the nutritional strategies in school. My results reveal on the one hand that the paradigm of complexity lead the teachers to develop a nutritional strategy adapted to the complex nature of obesity. In addition, the stigmatization of obesity, which is necessary to start a real awakening of the interest of the total prevention, must be limited not to become against-productive. These results open many prospects to improve the nutritional strategy in each studied context (french and indian), in the field of research and in the field of teacher training.

Ce travail de thèse avait pour objectif d'évaluer l'intérêt des peptides collagéniques sanguins dans différentes populations à haut risque de développer une insuffisance cardiaque (patients présentant une obésité abdominale ou en post-infarctus du myocarde) ou déjà symptomatiques (post-infarctus du myocarde). En effet la fibrose myocardique est un élément essentiel de l'évolution péjorative de l'insuffisance cardiaque.Ces travaux ont permis de montrer la pertinence clinique des dosages sanguins des peptides collagéniques tout au long du processus de l'insuffisance cardiaque : du stade asymptomatique aux stades symptomatiques. Nous avons mis en évidence, à travers l'expression des peptides collagéniques que : 1/ des patients asymptomatiques ayant une obésité abdominale présentent un remodelage cardiaque précoce tant structurel que fonctionnel (augmentation de la masse ventriculaire gauche, dysfonction diastolique associée au PIIINP) : R2C2 Study. 2/ le ratio PIIINP/ICTP ≤ 1, mesuré 1 mois après un infarctus, est indépendamment associé à la survenue d'un remodelage ventriculaire gauche à un an et améliore la prédiction de survenue d'évènements cardiovasculaires (décès cardiovasculaires et hospitalisation pour décompensation cardiaque) à 3 ans : REVE-2 study. 3/ les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (éplérénone), traitement anti-fibrotique par excellence, sont efficaces et sûrs (hyperkaliémie et insuffisance rénale) chez des patients à haut risque de remodelage et de complications: EMPHASIS-HF study. Ce travail doit conduire à la validation dans d'autres populations du rôle prépondérant de la fibrose mais surtout au bénéfice thérapeutique des classes anti-fibrotiques dans l'insuffisance cardiaque. / No abstract available