Ce travail de thèse étudie l'impact du théâtre thérapeutique utilisant à la fois des exercices d’improvisation et des jeux théâtraux structurés auprès de patients obèses. Ainsi, 44 sujets bénéficient-ils de 5 séances avec cette modélisation dans le cadre d'un programme d'éducation thérapeutique au cours d’une hospitalisation standardisée de 3 semaines. Un groupe de 50 sujets bénéficient du même programme de soin mais sans de théâtre thérapeutique ; ils forment le groupe contrôle. Tous ont été explorés en procédure test/retest au niveau de l’alexithymie (TAS-20), l’estime de soi (ETES), les troubles du comportement alimentaires (EDI-2), et les stratégies de coping (Brief COPE). Par ailleurs, les représentations et le vécu du groupe expérimental a été recueilli en post hospitalisation (questionnaires ECTM). Les résultats indiquent une augmentation significative des scores de l'estime de soi émotionnelle, une diminution de pensée orientée vers l’extérieur et les scores d'utilisation des stratégies de coping tournées vers le soutien social augmentent. De même, leur investissement dans ses activités parait s’inscrire durablement comme processus de changement et contribue à leur inscription socioculturelle. Cette étude permet d'avancer la pertinence d'utiliser une technique de théâtre thérapeutique structurée et manuélisée auprès de patients obèses. / The work of this thesis studies the impact of drama therapy using improvisation exercises as well as structured theatre games with obese patients. In this context 44 individuals received 5 sessions using this model of therapy in the context of a therapeutic education program during a standardized 3-week hospitalization. A group of 50 individuals received the same program of care but which did not include drama therapy; they formed the control group. All were estimated, in test/retest procedure, at the level of the alexithymia (TAS-20), self-esteem (ETES), the eating disorder, and strategies of coping (Brief COPE). Furthermore the representations and experiences of the experimental group were collected post-hospitalization (ECTM questionnaires). The results indicate a significant increase in scores of emotional self-esteem, a decrease in outward-oriented thinking and an increase in the scores of coping strategies geared towards social support. This study suggests the appropriateness of using structured and codified drama therapy techniques with obese patients. Similarly, the participation in those activities seems to indicate a sustainable process of change and to contribute to their socio-cultural assimilation.

Le système endocannabinoïde (SEC) est un système clé de la régulation de la balance énergétique. Les rares études réalisées chez l’Homme concluent à une augmentation des concentrations plasmatiques des endocannabinoïdes, anandamide (AEA) et 2-arachidonoylglycerol (2-AG), chez les sujets obèses ou diabétiques de type 2. Cependant plusieurs questions restent posées et cette thèse s’est spécifiquement intéressée : i) à l’existence d’une cinétique prandiale et au rôle des endocannabinoïdes circulants par rapport à la prise alimentaire, ii) aux effets d’une perte de poids obtenue par court-circuit gastrique sur ces concentrations et iii) aux liens physiopathologiques entre insulinorésistance et SEC. Enfin, nous avons tenté de développer un outil non invasif pour faciliter l’étude du SEC chez l’Homme. Dans la 1ère étude, nous avons mis en évidence pour la première fois une augmentation préprandiale de l’AEA indépendante du poids. Ceci suggère que l’AEA plasmatique pourrait jouer un rôle dans l’initiation de la prise alimentaire chez l’Homme. De façon intéressante, la réduction post prandiale de l’AEA est émoussée chez les sujets obèses insulinorésistants, ce qui peut créer un cercle vicieux vis à vis de l’obésité. Dans la 2ème étude, des résultats préliminaires montrent qu’une même perte de poids obtenue par court-circuit gastrique ou par règles hygiéno-diététiques modifie différemment les concentrations plasmatiques d’AEA qui tendent à augmenter après court-circuit gastrique alors qu’elles ne sont pas modifiées après règles hygiéno-diététiques. Ainsi, le court-circuit gastrique pourrait directement affecter le fonctionnement du SEC localisé au niveau du tractus gastro-intestinal. Dans la 3ème étude, 72 heures de régime hypoglucidique permettent de diminuer significativement la glycémie à jeun et la résistance à l’insuline de 8 sujets diabétiques de type 2, mais pas les concentrations plasmatiques d’endocannabinoïdes, qui ne sont par ailleurs pas modifiées chez ces sujets en fonction du statut nutritionnel. Enfin, nous avons pu déterminer les concentrations des endocannabinoïdes dans la salive humaine, qui sont plus élevées chez les sujets obèses par rapport aux normopondéraux, avec une diminution de l’AEA salivaire associée à la perte de poids, mais sans variation en fonction de la prise alimentaire. La salive pourrait donc constituer un outil non invasif pour l’étude du SEC chez l’Homme.Ainsi, notre travail confirme les liens entre SEC et pathologies métaboliques chez l’Homme. Nos résultats suggèrent en particulier un rôle physiologique de l’AEA dans la prise alimentaire ainsi que l’importance potentielle du SEC du tractus gastro-intestinal. Nous confirmons la dérégulation statique et dynamique du SEC dans la situation de diabète de type 2. Enfin nous développons un nouvel outil pour l’exploration du SEC chez l’Homme. Nos résultats sont importants car la meilleure connaissance des systèmes impliqués dans la régulation de la balance énergétique est nécessaire pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces contre l’obésité et ses pathologies associées. / The endocannabinoid system (ECS) is a key system for the regulation of energy balance. Only few studies have been so far carried out in humans but they all lead to conclude that obese subjects have higher plasma fasting levels of the 2 major endocannabinoids, anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG). However, many questions concerning the role of the ECS in the physiopathology of obesity in humans remain still unanswered. This thesis has therefore attempted to address some of these questions by investigating i) the changes of plasma endocannabinoids in response to food intake, ii) the effect of weight loss induced by gastric bypass or lifestyle intervention on these plasma levels and iii) the potential link between insulin resistance and circulating endocannabinoids. Lastly, we have also tested the possibility to develop a non-invasive tool to ease the investigation of the ECS in humans. In the 1st study, we have described for the first time the existence of a pre-prandial peak in plasma AEA, which is independent of body weight. This evidence suggests that circulating AEA levels might work as a meal initiator factor in humans. Importantly, the AEA postprandial decrease is blunted in obese insulin resistant subjects and might therefore favor the persistence of the obese phenotype. In our 2nd study, preliminary results suggest that the same body weight loss obtained through gastric-bypass or lifestyle intervention differently affects plasma AEA levels. In particular, while AEA tend to increase in subjects who have undergone gastric bypass, no changes are observed after a comparable weight loss induced by lifestyle intervention. Thus, a possibility is that the bypass might directly affect the function of the ECS localized within the gastrointestinal tract. In our 3rd study, which was carried out on 8 type 2 diabetic patients, we have shown that 72 hours of a low carbohydrate diet significantly decreases glycaemia and insulin resistance, without affecting the levels and the kinetic of circulating endocannabinoids. Lastly, we demonstrated that endocannabinoids are reliably measured in saliva. Salivary endocannabinoids are higher in obese as compared to normal weight subjects. Body weight loss significantly decreases salivary AEA, while the consumption of a meal does not influence salivary endocannabinoids levels. Altogether our studies confirm the association between ECS deregulation and metabolic disease in humans. In particular, we have demonstrated that plasma AEA might have a physiological role in the regulation of human feeding behavior, and have hinted the potential relevance of the gastro-intestinal ECS in our studies on gastric-bypass patients. We have also shown that in type 2 diabetes, there is a flattening of the kinetics of circulating endocannabinoids. Finally, we have shown that measurement of salivary endocannabinoids is reliable and might be of clinical value. These findings extend our knowledge on one of the systems majorly implicated in energy balance regulation. Such knowledge is a necessary step towards the development of novel therapeutic strategies needed to halt obesity and metabolic disease.

Dans les conditions normales, les organismes maintiennent une masse cellulaire endocrine stable tout au long de leur vie. En cas d’obésité, la masse de cellules b pancréatiques est capable de maintenir des taux de glucose plasmatique en augmentant la sécrétion en insuline. L’incapacité de ces cellules à fournir de l’insuline entraîne alors l’apparition d’une hyperglycémie et d’un diabète de type II. Cliniquement, la majorité des individus obèses ne développent pas de diabète car les îlots pallient à cette résistance à l’insuline. La preuve de l’adaptation de la masse d’îlots humains à l’obésité, in vivo, n’a pas été clairement décrite et, de plus, peu d’informations existent sur les mécanismes et les types cellulaires impliqués. Actuellement, la mise en évidence de l’augmentation de la masse des cellules b chez les humains obèses repose uniquement sur des études histologiques.But : Au cours de cette thèse, nous avons cherché, dans un premier temps (partie 1), à évaluer la morphologie des îlots pancréatiques et la distribution des cellules a et b chez des donneurs en état de mort cérébrale normaux, en surpoids et obèses. Dans un second temps (partie 2), nous avons étudié l’adaptation au cours du temps des îlots humains à un environnement obésogène. Nous avons montré ainsi que les îlots humains non diabétiques s’adaptent in vivo à l’obésité en modifiant la masse de cellules b, leur fonction et leur expression génique. En suite (partie 3), on a identifié le mécanisme de transdifférenciation des cellules alpha et beta en utilisant la méthode de lineage tracing. Finalement (partie 4), on a déterminé la différence sur l’expression de gène des ilots humains greffé chez les souris sous régime control ou régime riche en graisse en utilisant les puces d’ARN (Illumina).Methodes et Resultats: Des coupes de pancréas humains inclues en paraffines ont été analysées. Les donneurs obèses étaient caractérisés par une augmentation de la masse endocrine totale, de la taille des îlots, de la graisse intra-pancréatique et du ratio b:a dans les îlots, mais avec une diminution du ratio a:b dans les îlots. Au cours de l’étude longitudinale, des souris Rag2-/- non diabétiques ont été greffées sous la capsule rénale avec des îlots humains issus de donneurs en état de mort cérébrale (donneurs non diabétiques ou donneurs avec un dysfonctionnement métabolique déclaré). Les animaux ont été nourris pendant 2 semaines avec soit un régime contrôle soit un régime riche en graisse (high fat diet HFD). Un suivi du poids, du taux des triglycérides, de la glycémie et du C-peptide a été mis en place. Après sacrifice des souris, les greffons et les pancréas endogènes ont été analysés pour le volume endocrine, la distribution des cellules b et a et les mécanismes de régénération des cellules pancréatiques. Après 12 semaines sous régime gras, les souris montraient toutes les caractéristiques typiques de l’obésité, à savoir, une augmentation du poids, un doublement de la graisse abdominale, des triglycérides, de la glycémie et une sensibilité à l’insuline réduite. De plus, l’apparition sur ces animaux d’un doublement rapide de la quantité de C-peptide humain dans le sérum murin nous indique la mise en place d’une compensation fonctionnelle. Une analyse histologique des greffons a permis de mettre en évidence une adaptation de la masse endocrine des îlots avec une augmentation des cellules b. D’autres analyses ont identifié la prolifération et la néogénèse comme les mécanismes responsables de ce doublement de la masse endocrine humaine.Discussion: Ce nouveau modèle animal permet d’étudier, in vivo sur une longue période, l’adaptation des îlots humains à un environnement obésogène murin. Il peut être utilisé comme un outil dans le décryptage des voies de signalisation impliquées dans l’expansion des cellules b humaines et permettre également l’identification des facteurs prédisposant ces cellules à subir une décompensation. / Under normal healthy conditions, organisms maintain a dynamic endocrinecell mass throughout life. Pancreatic beta cell mass are able to maintain plasma glucose levels increasing insulin secretion in conditions as obesity.Beta cell inability to compensate in insulin demand provokes hyperglycemia and Type 2 Diabetes. Clinically, most obese individuals do not develop diabetes because islets compensate for insulin resistance. Direct evidence that human islet mass adapts longitudinally to obesity in vivo was lacking and, moreover, little information was available on the mechanismsand cell type(s) involved.Current evidence for increased beta cell mass in obese humans (vs lean) is based entirely on postmortem histology.Aim: In this thesis, firstly (Part 1) we performed a descriptive cross sectional study by evaluating the pancreatic islet morphology and alpha and beta cell distribution from our archived human pancreatic sections of obese and normal subjects. Secondly, (Part 2) we explored the longitudinal adaptation of human islets to an obesogenic environment and showed direct evidence that non-diabetic human islets adapt bothendocrine and beta cell mass, function and gene expression to obesity in vivo. Thirdly (Part 3) we performed lineage tracing to determine which cell type alpha or beta give rise to the increase islet mass in obesity. Finally (Part 4) in this diet induced obesity model we developed, we looked at the differential gene expression with Illumina gene chips in a kinetic study on human islets which were laser capture microdissected at 6, 8 and 10 weeks on control or high fat diet.Methods: Archived human pancreatic sections were immunostained for endocrine, beta, alpha, fat. In the obese/immunodeficient mouse model, non-diabetic Rag2–/– mice were transplanted under kidney capsule with human islets from human brain-deceased donors (non-diabetics donors and donors with overt metabolic dysfunction). Animals were fed for 12 weeks with a control or high-fat diet (HFD), and followed for weight, serum triacylglycerol, fasting blood glucose and human C-peptide. After the mice were killed, human grafts and the endogenous pancreas were analyzed for endocrine volume, distribution of beta and alpha cells, and mechanisms of regeneration.Results: The cross-sectional study, performed on archived human paraffin embedded sections of normal weight, overweight, or obese subjects showed that obese donors were characterized by an increased total endocrine mass, bigger individual islet size, increased intrapancreatic fat, increased β to  cell ratio and decreased :β cell ratio in islets. In the longitudinal study, concomitant with the increased weight gain, doubling of abdominal fat, increased serum triacylglycerol and reduced insulin sensitivity in 12 week HFD animals we reported that human islet grafts showed functional compensation, measured as a more than doubling of fasting human C-peptide in mouse serum, and histological adaptation of islet endocrine mass including increased beta cells. Further analysis of the human grafts revealed proliferation and neogenesis as the responsible mechanisms for the doubling of the human endocrine mass.Discussion: This novel model allows, for the first time, longitudinal studies of human islet adaptation to an obese murine environment and may be instrumental in deciphering pathways involved in human beta cell expansion, as well as in helping to identify factors predisposing human beta cells to undergo decompensation.

Objectif : L’objectif de cette thèse était de contribuer à une meilleure compréhension de la qualité de vie chez les adolescents obèses. Nous avons pris appui sur la Théorie de l’Autodétermination (TAD, Ryan & Deci, 2000) selon laquelle le degré de satisfaction des besoins d’autodétermination, de compétence et d’affiliation sociale est déterminant pour le bien-être et en avons exploré les apports dans la compréhension de la qualité de vie chez les adolescents obèses. Méthode : Dans une première étude, les liens entre la qualité de vie et le degré de satisfaction de ces besoins ont été explorés chez 232 adolescents tout-venant. Ces liens ont été spécifiquement étudiés chez 76 adolescents obèses dans une seconde étude. Dans une troisième étude, nous avons exploré auprès de 70 adolescents obèses le rôle du soutien à la satisfaction des besoins de la part de leurs parents et de leurs enseignants dans les liens entre la stigmatisation de l’obésité et l’altération de la qualité de vie chez ces adolescents.Résultats : Une bonne satisfaction des besoins d’autodétermination, de compétence et d’affiliation sociale prédit une bonne qualité de vie et une détresse psychologique faible chez les adolescents obèses et tout-venant. Un bon soutien des parents et des enseignants à la satisfaction de ces besoins peut réduire l’altération de la qualité de vie associée à la stigmatisation de l’obésité.Conclusion : Chez les adolescents obèses, des interventions visant à favoriser une bonne satisfaction des besoins d’autodétermination, de compétence et d’affiliation sociale pourraient permettre d’améliorer leur qualité de vie et aider à briser les cercles vicieux qui entretiennent la prise de poids. / Objective: The aim of the present thesis is to improve the understanding of the processes associated with quality of life in obese adolescents. In the perspective of the Self-Determination Theory (SDT, Ryan & Deci, 2000) postulating that well-being is determined by satisfaction of the needs for autonomy, competence and relatedness, we explored how these factors affect the quality of life in obese adolescents.Method: In the first study, we explored the links between quality of life and degree of the satisfaction of these needs in 232 non-clinical adolescents sample. In the second study, with the aim of exploring the specific links between these variables in obesity, we replicated the same procedure in 76 obese adolescents. In the third study, within a sample of 70 obese adolescents, we explored how adolescents’ perceptions of the needs support by their parents and teachers could moderate the negative effect of stigmatization on quality of life.Results: High satisfaction of the needs for autonomy, competence and relatedness predicts high quality of life and low psychological distress in obese adolescents. High adolescents’ perceptions of the needs support by their parents and teachers can reduce the quality of life impairment associated with stigmatization of obesity.Conclusion: In obese adolescents, interventions to promote high satisfaction of the needs for autonomy, competence and relatedness could improve their quality of life and help to break the vicious circles maintaining the weight gain.

L’obésité est caractérisée par un état inflammatoire chronique dit « à bas bruit », se traduisant par l’augmentation des taux plasmatiques de facteurs inflammatoires qui contribuent au développement des complications métaboliques telles que le diabète de type 2 et la résistance à l’insuline.L’inflammation chronique est initiée par l’accumulation séquentielle et finement régulée de cellules immunes dans le tissu adipeux blanc, contribuant à créer un microenvironnement inflammatoire qui altère la physiologie et l’homéostasie du tissu. Une meilleure compréhension : 1) des mécanismes contrôlant les altérations de la composition en cellules immunes du tissu adipeux blanc et 2) du rôle de ces cellules dans la fonction des principaux tissus métaboliques, pourrait, à terme, permettre de proposer de nouvelles voies thérapeutiques d’immuno-intervention dans le traitement des complications métaboliques associées à l’obésité. Durant mon parcours de thèse, j’ai étudié les conséquences métaboliques et immunologiques du traitement de souris obèses par un agent immuno-modulateur : la rapamycine, ainsi que par des probiotiques ayant des propriétés anti-inflammatoires.Partie 1 : Etude des effets de la rapamycine sur la réponse inflammatoire et l’homéostasie énergétique chez la souris obèse.Cette étude représente la partie principale de mon travail de thèse. L’objectif de mon projet de thèse était de définir les conséquences de l’administration prolongée de rapamycine (ou Sirolimus) sur l’inflammation du tissu adipeux blanc et le métabolisme glucidique de souris obèses. La rapamycine est un inhibiteur spécifique de la voie du mechanistic target of rapamycin (mTOR) possédant des propriétés immunosuppressives et antiprolifératives et qui est fréquemment utilisé chez les patients transplantés afin d’éviter le rejet du greffon. Cependant, la rapamycine a été décrite comme possédant un potentiel diabétogène et pro-inflammatoire : en effet, certains patients traités développent un diabète post-transplantation et sont plus susceptibles de présenter des pathologies inflammatoires et ceci, malgré une perte de poids. Les objectifs de notre étude étaient de : 1) Déterminer les conséquences métaboliques (bénéfiques ou délétères) de l’administration de rapamycine et 2) Définir le profil inflammatoire des souris obèses traitées, notamment dans le tissu adipeux blanc.Partie 2 : Etude des effets des probiotiques sur le développement de l’obésité et la résistance à l’insuline chez la souris obèse.Les effets des probiotiques sur le développement de l’obésité et ses complications métaboliques et immunologiques associées sont contradictoires et restent donc à clarifier. Certaines études ont montré des effets obésogènes de certains probiotiques tandis que d’autres travaux décrivent des effets bénéfiques sur l’homéostasie énergétique. Les objectifs de notre étude étaient de : 1) Déterminer les conséquences métaboliques et immunologiques de l’ingestion prolongée de certaines souches (ou combinaison de souches) de probiotiques dans un modèle de souris obèses et 2) Définir les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant les effets de probiotiques sur le développement de l’obésité et de l’inflammation associée. / Obesity is characterized by a low-grade chronic inflammation reflected by increased blood levels of inflammatory factors, which are known to contribute to the development of metabolic complications such as insulin resistance and type 2 diabetes.Obesity-related inflammation is initiated by the accumulation of inflammatory immune cells within the adipose tissue as observed in obese subjects, contributing to alteration of the physiology and the metabolic homeostasis of the tissue. A better understanding of the mechanisms controlling the balance between adipose tissue immune cells and the interaction of these cells with the metabolic tissues (e.g. white adipose tissue) could lead to the development of immune-based new therapeutic strategies to treat metabolic complications associated with obesity.During my PhD thesis, we worked on two projects that both aimed at studying the link between immunity and metabolism. We studied the consequences of the treatment of obese mice with the immunomodulatory drug rapamycin (Part 1) and with probiotics having anti-inflammatory properties (Part 2).Part 1: Beneficial Metabolic Effects of Rapamycin are Associated with Enhanced Regulatory Cells in Diet-Induced Obese MiceThis part corresponded to my main project. We aimed to analyze the effect of rapamycin (or Sirolimus), on the inflammatory response and the metabolic status of high-fat diet fed mice. Rapamycin is an immunosuppressive drug commonly used in transplanted patients to prevent graft rejection. However, the effects of rapamycin on metabolism remain elusive and it has been reported that rapamycin may have pro-inflammatory and prodiabetic properties since some transplanted patients can develop diabetes and inflammatory diseases. Rapamycin is a specific inhibitor of mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), a highly conserved kinase which play a key role in both metabolism and immunity. Our aims were: 1) to define the metabolic consequences of long-term rapamycin administration and 2) to analyze the immune profile of treated animals.Part 2: A Probiotic Mixture Alleviates Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance in Mice through Adipose Tissue Cell-RemodelingThe effects of probiotics on the development of obesity and its associated-metabolic complications are contradictory and thus remain to be clarified. In our study, we evaluated the consequences of the consumption of different strains of probiotics (or a combination of strains) selected for their anti-inflammatory properties, on the development of obesity and inflammation. We thus defined the metabolic and immune profile of probiotic-treated obese mice, mostly focusing on the adipose tissue. Finally, we attempted to identify the cellular and molecular mechanisms by which our selected probiotics exerted their metabolic and immune protective effects.

ALK1 est un récepteur de la famille du TGF-β, principalement exprimé dans les cellules endothéliales. Le ligand physiologique et circulant d'ALK1, BMP9, a été découvert par notre laboratoire en 2007, ce qui a ouvert des possibilités d'étude de la fonction d'ALK1. La première partie de ma thèse a été consacrée à l'analyse fonctionnelle de mutants d'ALK1, retrouvés sur des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler de type 2, en réponse à BMP9. Cette étude a permis de : 1) proposer l'haploinsuffisance fonctionnelle comme modèle de la maladie ; 2) développer un test diagnostique pour discriminer les mutations pathogènes des polymorphismes rares, basé sur leur réponse à BMP9 ; 3) d'avoir une meilleure connaissance des acides aminés d'ALK1 importants dans la réponse à BMP9. Un second travail a consisté en la production de la forme mature de BMP9 et du domaine extracellulaire d'ALK1 en vue de l'étude de la structure cristallographique du complexe. L'expression des protéines et leur purification sont en phase d'optimisation. Enfin, un troisième projet consistait en l'analyse du rôle de BMP9 dans l'angiogenèse in vivo. La neutralisation de BMP9 par deux stratégies distinctes induit une augmentation de la densité vasculaire dans la rétine de la souris. Le mécanisme est en cours d'investigation. / ALK1 is a TGF-β family receptor, mainly expressed on endothelial cells. The physiologic and circulating ligand of ALK1, BMP9, was discovered by our laboratory in 2007, which opened opportunities for studying the function of ALK1. The first part of my thesis was on the functional analysis of ALK1 mutants from HHT-2 patients in response to BMP9. This study allowed us to: 1) propose functional haploinsufficiency as a model for HHT-2; 2) develop a diagnostic tool to discriminate pathogenic mutations from rare polymorphisms, based on their BMP9 response; 3) increase our knowledge of important amino acids in ALK1 for the BMP9 response. A second work was on the production of the mature form of BMP9 and of the extracellular domain of ALK1 in order to study the crystallographic structure of the complex. The expression of these proteins and their purification are in optimization phase. Lastly, a third project was on the analysis of the role of BMP9 in angiogenesis in vivo. Neutralization of BMP9 using two strategies induces an increase of the vascular density of the retina in mouse. Mechanism of action is under investigation.

La narcolepsie, une maladie neurologique rare débute dans 50% des cas avant l'âge adulte, est caractérisée par la somnolence diurne excessive, cataplexie, la paralysie du sommeil et les hallucinations hypnagogiques. Ces manifestations affectent les aspects psychologiques, sociaux et scolaires des enfants. Sa physiopathologie est décrite par la perte de neurones à hypocrétine dans l'hypothalamus postérieur, probablement dû d'une attaque auto-immune, ainsi que par les systèmes à histamine. Au contraire de la narcolepsie adulte, les études pédiatriques ne sont pas nombreuses et peuvent être la lumière pour la compréhension de sa pathogenèse et de son évolution. L'objectif principal de la thèse est de caractériser la maladie et sa prise en charge dans population pédiatrique. Nous avons utilisé des bases de données clinique, anthropométriques, électrophysiologiques et pharmacologiques des enfants, adolescents et adultes narcoleptiques suivis dans les cinq Centres de Référence Nationale de Narcolepsie et d'Hypersomnie. Nous avons montré que la narcolepsie chez l'enfant peuvent avoir différents phénotypes, tels de da prise de poids rapide, de l'obésité, du TDAH, de la dépression, des allergies et autres, ainsi que les caractéristiques de la narcolepsie plus sévères que la population adulte, principalement l'obésité et le TDAH. Nous décrivons nos expériences du traitement et par le Pitolisant dans la narcolepsie. En conclusion, il existe un aspect distinctif de la narcolepsie adulte et pédiatrique (obésité et symptômes du TDAH plus sévères). L'obésité affecte environ 60% des enfants narcoleptiques, la plupart chez les jeunes au début de la maladie, et a un impact néfaste sur la qualité du sommeil et l'absentéisme scolaires. Le Pitolisant ont été efficace pour traiter la somnolence avec des améliorations sur la cataplexie, et bien que ont présenté un bon rapport risques/bénéfices / Narcolepsy is a rare neurological disease and it starts, in 50% of cases, before adulthood. It is characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy, sleep paralysis and hypnologic hallucinations, events that affect the psychological, social and school children. This pathophysiology is described by the loss of neurons in the posterior hypothalamus hypocretin, probably due to an autoimmune attack, and by histamine systems. Instead of narcolepsy adult, pediatric studies aren’t numerous and can be a light to the understanding of this pathogenesis and her evolution. The main objective of the thesis is to characterize the disease and her treatment in pediatric population. This rechearch used clinical databases, anthropometric, electrophysiological and pharmacological in children’s, adolescents and adults, with narcolepsy followed within five Centers National Reference Narcolepsy and hypersomnia. The results have shown that narcolepsy in children may have different phenotypes (rapid weight gain, obesity, ADHD, depression, allergies and others) and It can be most severe than adult population, principality obesity and ADHD. The thesis describes our experience of treatment and the utilization of pitolisant in narcolepsy (effective for treating sleepiness with improvements on cataplexy, has been presented a good risk/benefit ratio). In conclusion, there is a distinctive aspect of adult and pediatric narcolepsy (obesity and symptoms of more severe ADHD, in the way that obesity affects about 60% of narcoleptic children, most youth early in the disease, and has a negative impact on sleep quality and school absenteeism

Les candidats à la chirurgie bariatrique ont une trajectoire biopsychosociale singulière : obésité très sévère ou compliquée, psychopathologies fréquentes et histoires de vie difficiles et traumatiques. Considérant le traitement médical comme un échec, ils voient la chirurgie comme l’ultime solution. Le concept de résilience permet d’aborder la fragilité psychique et sociale de ces personnes. Les objectifs principaux de l’étude visent à mieux cerner leurs fonctionnements psychiques et à identifier leurs évolutions au cours d’un parcours de préparation à la chirurgie bariatrique, selon une approche semi-quantitative d’inspiration psychodynamique. Deux cents sujets candidats à la chirurgie bariatrique (153 femmes et 47 hommes ; âge : 43,5 ± 11,74 ans ; IMC : 45,54 ± 7,19 kg/m²) ont été recrutés au début de leurs parcours de préparation au CHRU de Nancy. Ce parcours qui dure un an est basé sur un abord cognitivo-comportemental et propose des ateliers collectifs d’éducation thérapeutique.Trois méthodologies ont été utilisées au début et à la fin de ce parcours pour explorer les différentes dimensions de la résilience dans le contexte de l’obésité sévère : des entretiens cliniques de recherche, des données projectives (102 protocoles Rorschach) et des auto-questionnaires permettant d’apprécier la qualité de vie (EQVOD et SF-36), les Troubles des Conduites Alimentaires (TCA) (DEBQ et BES), les psychopathologies (HAD et MINI), les mécanismes de coping (Briefcope), l’alexithymie (TAS), et la résilience (RSA). Le processus de résilience est inexistant en début de parcours. Les résultats indiquent que les sujets présentent une faible qualité de vie ainsi que de nombreuses psychopathologies : compulsions alimentaires (62,89 %, dont 56,6 % de Binge Eating Disorder (BED)), dépressions (15 %), anxiétés (34,5 %) ou encore addictions (29,5 %). Un nombre important d’événements de vie difficiles et traumatiques est relevé : 86 % des sujets ont un vécu polytraumatique remontant majoritairement à l’enfance et l’adolescence. Les réponses paradoxales données par certains sujets aux auto-questionnaires permettent de les classer selon un profil comportemental dit "discordant" (sous-évaluation du binge eating à la BES et surévaluation de la résilience à la RSA) qui se caractérise par un défaut de mentalisation relevé à l’entretien clinique et au Rorschach. Une nette amélioration de l’ensemble des indicateurs est constatée à la fin du parcours. La qualité de vie des sujets, notamment psychique, augmente. La prévalence des psychopathologies, elle, diminue fortement, avec des réductions significatives des TCA en termes de fréquence (64,78 %) et d’intensité (13,21 % avec forte compulsivité), des dépressions (3,14 %), de l’anxiété (8,18 %) et des comportements addictifs (13,84 %). Enfin, les difficultés de mentalisation ont régressé, bien que la majorité des sujets présente toujours une absence de processus résilient juste avant la chirurgie. Les sujets présentant un profil "concordant" d’après les auto-questionnaires, connaissent une amélioration significativement plus importante à la plupart des indicateurs, par rapport aux sujets "discordants" / Candidates for bariatric surgery have a singular biopsychosocial trajectory: very severe or complicated obesity, frequent psychopathologies and difficult and traumatic life histories. Considering medical treatment as a failure, they see surgery as the ultimate solution. Resilience’s concept enables to come closer the psychic and social fragility of these people. The main objectives of the study are to pinpoint their psychic functioning and to identify their evolution during a healthcare pathway of preparation for bariatric surgery, using a semi-quantitative approach of psychodynamic inspiration. Two hundred subjects who are candidates for bariatric surgery (153 women and 47 men, age: 43.5 ± 11.74 years, BMI: 45.54 ± 7.19 kg/m2) were recruited at the beginning of their healthcare pathway of preparation at CHRU of Nancy. This one-year circuit is based on a cognitive-behavioral access and offers collective therapeutic education working group.Three methodologies were used at the beginning and end of this circuit in order to explore the different dimensions of resilience in severe obesity context: clinical research interviews, projective data (102 Rorschach protocols) and self-questionnaires enabling the quality of life (EQVOD and SF-36), eating disorders (ED) (DEBQ and BES), psychopathologies (HAD and MINI), coping mechanisms (Briefcope), alexithymia (TAS), and resilience (RSA) to be assessed.The resilience process is nonexistent at the beginning of the circuit. Results indicate that the subjects have a poor quality of life as well as many psychopathologies: food compulsions (62.89%, including 56.6% of Binge Eating Disorder (BED)), depressions (15%), anxieties (34, 5%) or addictions (29.5%). A significant number of difficult and traumatic life events is noted: 86% of the subjects have polytraumatic past life experiences mostly going back to childhood and adolescence periods.Paradoxical responses given by some subjects at self-questionnaires authorize them to be classified according to a behavioral profile known as "discordant" (underestimate of binge eating at BES and overvaluation of resilience at RSA) which is characterized by a deficit of mentalization identified at the clinical interview and at Rorschach.A clear improvement of all these indicators is certified at the end of this circuit. The quality of life of subjects, especially psychic, increase. The prevalence of psychopathologies, it, strongly decreases, with significant reductions in eating behavior disorders in terms of frequency (64.78%) and intensity (13.21% with sizable compulsivity), depressions (3.14%), anxiety (8.18%) and addictive behaviors (13.84%). Lastly, mentalization’s difficulties decreased, although the majority of subjects still have an absence of resilient process just before surgery. Subjects with a "consistent" profile according to the self-questionnaires, know a significant improvement in the majority of indicators, compared to "discordant" subjects

L'obésité, un problème de santé mondial, est associée à des comorbidités telles que le syndrome métabolique, la stéato-hépatite non alcoolique, la cardiomyopathie métabolique etc. Leur incidence et développement peuvent être le résultat des interactions gènes-environnement. Ces dernières années, une série d’études expérimentales et cliniques ont montré l’implication de donneurs de méthyles dans ces pathologies via la programmation fœtale. Notre travail a évalué, à la fois le rôle de donneurs de méthyles et le profil métabolique dans une population d’obèses, puis sur un modèle animal de ratons avec une carence en donneurs de méthyles, soumis à la vie adulte à un régime hyper-énergétique. Chez l’homme, nous avons démontré qu’une carence en vitamine B12 associée à un excès de folates est liée à l’insulino-résistance. Puis, nous avons observé des anomalies du métabolisme des acides gras. Chez l’animal, nous avons montré que la carence en donneurs de méthyles provoque une hypertension artérielle systémique et une fibrose cardiaque, surtout chez les femelles. Par contre, chez les mâles, nous avons observé une stéatose hépatique dans le groupe des rats mâles carencés et soumis à un régime hyper-énergétique. En conclusion, la carence en donneurs de méthyles est associée aux maladies chronico-dégénératives. / Obesity, is global health problem, is associated with comorbidities such as metabolic syndrome, nonalcoholic steatohepatitis, metabolic cardiomyopathy etc. Their incidence and development may be the result of gene-environment interactions. In the last years, the experimental and clinical studies have shown the involvement of methyl donors in these pathologies via « fetal programming ». Our work has evaluated the role of methyl donor on metabolic profile in obese subjects, and also in an animal model of pups with a deficiency of methyl donors, subject to high-fat diet in adulthood. In humans, we have demonstrated that vitamin B12 deficiency associated with excess in folates, is linked to insulin resistance. Also the methyl donors have an influence on fatty acid metabolism. In animals, we have shown that deficiency of methyl donors causes systemic hypertension and cardiac fibrosis, especially in females. In contrast, the males methyl donor deficient with a high fat diet had an important steatosis. In conclusion, the methyl donor shortage is associated with chronic degenerative diseases.

Les pathologies cardio-vasculaires (CVD) représentent la principale cause de morbidité et demortalité dans le monde. Le risque de CVD augmente avec l’âge, le tabagisme, le diabète, les dyslipidémies, l’obésité et l’insuffisance rénale. L’incidence et la prévalence des CVD nécessitent le développement de stratégies de prévention et de traitement, et la recherche de nouveaux biomarqueurs. Le récepteur aux produits de glycation avancée (RAGE) est impliqué dans plusieurs pathologies métaboliques ou inflammatoires. L’activation du RAGE par ses multiples ligands, i.e. produits de glycation avancée (AGE), protéines de la famille S100 et amphotérine (HMGB1) induit une cascade pro-inflammatoire. La forme soluble du RAGE (sRAGE) a été proposée comme biomarqueur du risque vasculaire, de la sévérité et du devenir des CVD, particulièrement chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Cependant, les données sont contradictoires et des corrélations positives et négatives sont observées pour une même pathologie. L’importance de l’axe ligand-RAGE dans les processus pathologiques et le large éventail de molécules se liant au RAGE (des protéines proinflammatoires aux auto-anticorps), justifient le présent travail. Au cours du présent travail, dans un premier temps, nous avons d’abord étudié les effets des ligands du RAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE récemment décrit, sur la quantification du sRAGE en ELISA. Nous supposons que l’interaction entre le sRAGE et ces molécules pourrait perturber le dosage du sRAGE. Dans un deuxième travail, nous avons évalué les variations du taux de sRAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE après chirurgie bariatrique d’une obésité morbide. Les ligands du RAGE (Nε-carboxyméthyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 et peptide β-amyloïde) se fixent au sRAGE en différents sites et pourraient potentiellement interférer dans sa quantification par l’intermédiaire d’un masquage d’épitope. Nous avons incubé ces ligands, à des concentrations physiologiques et pathologiques, avec du sRAGE recombinant et du sérum pour évaluer leur effet sur le dosage du sRAGE. Des auto-anticorps anti-sRAGE ont été identifiés et purifiés et leur effet sur le dosage de sRAGE a été évalué. La présence des ligands ou d’autoanticorps anti-sRAGE ne modifie pas le dosage du sRAGE recombinant ou sérique. L’obésité favorise les dyslipidémies, les perturbations glycémiques et l’inflammation, conditions au cours desquelles le RAGE pourrait jouer un rôle important. Nous avons étudié les variations des taux sériques du sRAGE et de ses auto-anticorps et leur évolution avec l’amélioration métabolique des sujets obèses après chirurgie bariatrique. Les patients ont été sélectionnés au sein d’une cohorte déjà établie (Patient présentant une obésité morbide et candidat à une chirurgie de bypass gastrique, ABOS, Lille). Les patients présentant des facteurs pouvant modifier les niveaux de sRAGE, tels qu’un traitement par statines, une insuffisance rénale chronique ou une hypertension,ont été exclus. Comparé au groupe contrôle, les taux de sRAGE et d’auto-anticorps étaientsignificativement plus élevés chez les patients obèses avant la chirurgie. Parallèlement à la baisse de l’indice de masse corporelle, les taux de sRAGE et d’anti-sRAGE ont été significativement diminués un an après la chirurgie. La baisse d’anti-sRAGE a été corrélée à l’augmentation des taux de HDL. Nous démontrons que les variations des taux de sRAGE constatées dans la littérature ne sont, à priori, pas dues à l’interaction des ligands du RAGE avec le sRAGE. D’autres hypothèses, comme la régulation de la formation et de la clairance du sRAGE, sont discutées. Nous avons, pour la première fois, démontré la présence d’auto-anticorps anti-sRAGE chez les patients obèses, et la diminution du taux de ces auto-anticorps après une chirurgie de bariatrique. Ces résultats suggèrent que l’obésité pourrait être responsable d’une réaction auto-immune contre le sRAGE. / Cardiovascular diseases (CVDs) are the leading cause of mortality and morbidity in the world. The risk of CVDs increases with age, tobacco, diabetes, dyslipidemia, obesity and kidney dysfunction. The incidence and prevalence of CVDs demands the development of efficient strategies for prevention and treatment, as well as new biomarkers. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is implicated in several metabolic and inflammatory disorders. RAGE activation by its multiple ligands, i.e. advanced glycation end-products (AGEs), S100 proteins and amphoterin (HMGB1) induces pro-inflammatory events upon RAGE engagement. The soluble circulating form of RAGE (sRAGE) has been proposed as a biomarker of vascular risk, disease severity and outcome, especially in individuals with diabetes or kidney dysfunction. However, data is controversial since positive and negative correlations are observed for a same disease. Nevertheless, the importance of the ligand-RAGE axis in pathological processes and the wide range of RAGE-binding molecules (from pro-inflammatory proteins to autoantibodies), appreciates the present study.In this thesis, we first investigated effects of RAGE ligands and the recently described anti-sRAGE autoantibodies on sRAGE quantification. We hypothesized that interactions between sRAGE and these molecules could impair sRAGE quantification. On the second part, we evaluated the value of sRAGE and anti-sRAGE autoantibodies as biomarkers of metabolic improvement after bariatric surgery for morbid obesity. Patients were selected from the established cohort ABOS (Lille). RAGE ligands (Nε-carboxymethyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 and amyloid beta peptide) bind sRAGE at different sites and could potentially impair its quantification through epitope masking. We tested this hypothesis by incubating these ligands, from physiological to pathological concentrations, with recombinant sRAGE and serum to evaluate their effects on sRAGE quantification. Anti-sRAGE autoantibodies were identified and further purified and their effects on sRAGE measurement evaluated. The presence of ligands or anti-sRAGE autoantibodies did not impair recombinant or serum sRAGE quantification. Obesity is a condition of dyslipidemia, glycemia deregulation and inflammation where RAGE is believed to play an important role. We aimed then to investigate the levels of sRAGE and its autoantibodies according to metabolic improvement in obese subjects submitted to weight loss surgery. Patients were highly selected from a well established cohort (morbidly obese patients eligible for gastric bypass, ABOS, Lille). Patients under statins treatment, with kidney dysfunction or hypertension, factors that could affect sRAGE levels, were excluded. In obese patients, significant higher levels of sRAGE and anti-sRAGE autoantibodies were observed before weight-loss surgery. In parallel to body-mass Index, both sRAGE and anti-sRAGE titers were significantly decreased one year after surgery.We demonstrate that the variations of sRAGE levels among the literature are, most likely, not due to an interaction between RAGE ligands and sRAGE. Other hypothesis like the regulation of sRAGE formation and clearance are further discussed. We have, for the first time demonstrated the presence of anti-sRAGE autoantibodies in obese subjects and that their levels decrease after bariatric surgery. Although our data suggest that morbid obese status leads to an autoimmune reactions against sRAGE. Together, our findings argue against sRAGE as a good biomarker but suggest that anti-sRAGE autoantibodies may have a potential implication to evaluate metabolic risk and autoimmunity associated to RAGE