L'infarctus du myocarde constitue la première cause de mortalité cardiovasculaire. Dans ce contexte, depuis plus de 40 ans et les premières études sur les populations du Groenland, il est connu qu'une consommation de poisson riche en acide gras polyinsaturés de type omégas 3 (AGPI n-3) a des effets cardioprotecteurs. De très nombreuses études cliniques, animales et cellulaires ont ensuite confirmé ces résultats cardioprotecteurs des AGPI n-3 qui semblent passer par une prévention des arythmies cardiaques post infarctus.Cependant, du fait de leurs nombreuses doubles liaisons carbone-carbone, les principaux AGPI n-3 que sont l'acide eicosapentaénoïque et l'acide docosahexaénoïque sont très sensibles à l'oxygénation à l'air et peuvent subir une peroxydation non enzymatique spontanée sous condition de stress oxydant qui accompagne notamment l'ischémie/reperfusion lors d'un infarctus du myocarde.Dans ce travail de thèse, nous posons la question de savoir quelle forme d'AGPI a des effets cardioprotecteur : la forme réduite ou oxydée. En effet, les effets des AGPI n-3 sur la fonction cardiaque sont très controversés, notamment due au manque d'information sur les mécanismes impliqués. Particulièrement, on ne sait pas quel lipide est actif : les AGPI n-3 ou un des leurs métabolites oxygénés.Durant l'ischémie reperfusion puis dans les mois qui suivent l'infarctus du myocarde, le stress oxydant est élevé et de nombreux métabolites non enzymatiques dérivés des AGPI n-3 comme les NeuroProstanes sont alors produits à tel point qu'ils sont reconnus comme biomarqueurs du stress oxydant. Ainsi, dans ce travail de recherche, nous spéculons que les NeuroProstanes ne sont pas seulement des biomarqueurs du stress oxydant mais auraient un rôle biologiquement actif qui expliqueraient les effets cardioprotecteurs connus de leurs précurseurs ; les AGPI n-3.Le but de cette thèse est dans un premier temps d'investiguer l'influence de la peroxydation lipidique du DHA sur ses propriétés antiarythmiques in cellulo sur des cellules ventriculaires cardiaques isolées puis in vivo sur des souris ayant subit un infarctus du myocarde par ligature de l'artère coronaire gauche. De la même manière, nous avons évalué les propriétés antiarythmiques des métabolites non enzymatique des AGPI n-3 et notamment le 4(RS)-4F4t-NeuroProstane. Dans un second temps et de manière plus précoce, nous avons observé si une infusion préventive de 4(RS)-4F4t-NeuroP chez le rat, 20 minutes avant un épisode d'ischémie reperfusion peut protéger le myocarde des dommages ischémiques (morts cellulaires), des arythmies et des altérations morpho-fonctionnelles.L'ensemble de ce travail de thèse a ainsi permis de mettre en évidence que un des médiateurs lipidiques des AGPI n-3 ; le 4(RS)-4-F4t-NeuroP peut exercer des effets biologiquement actifs qui passent par une prévention des arythmies dans les mois qui suivent l'infarctus du myocarde ; effets passant par une prévention des modifications post-translationnelles du RyR2 et in fine d'une régulation de l'homéostasie calcique. De manière plus précoce durant l'ischémie reperfusion, nos résultats montrent que le 4(RS)-4-F4t-NeuroP réduit les arythmies ventriculaires, la taille de la zone infarcie et la dysfonction cardiaque, effets cardioprotecteurs qui passent par des mécanismes mitochondriaux.Le travail de cette thèse démontre pour la première fois que le DHA n'exerce pas d'effets cardioprotecteurs mais que ce serait les produits issus de son oxydation non enzymatique tel le 4(RS)-4-F4t-NeuroP pouvant ainsi expliquer l'ensemble des effets connus des AGPI n-3. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives sur les produits oxydés non enzymatiques des AGPI n-3 comme des potentiels médiateurs dans les maladies comme durant l'infarctus du myocarde ou le stress oxydant qui est généré joue un rôle prépondérant dans les altérations physiopathologiques qui en découlent. / Since 40 years, ω3 poly-unsaturated fatty acids (n-3 PUFA) are known to have cardioprotective properties in ischemic disease such as cardiac infarction following ischemia/reperfusion period. Many studies in isolated cells or in animals confirmed these effects and it has been suggested that n-3 PUFA have direct effects on targeted proteins such as ionic channels. However, due to the abundance of double carbone bounds, the main n-3 PUFA; eicosapentaenoic acid (C20: 5 n-3, EPA) and docosahexaenoic acid (C22: 6 n-3, DHA) are very sensitive to free radical oxidation and can undergo non-enzymatic spontaneous peroxidation under oxidative stress conditions as it occurs in ischemia/reperfusion. In the present work, we addressed the question of the form of DHA having cardioprotective properties: reduced or oxidized. Indeed, the effects of n-3 PUFA on cardiac function are controversial, notably due to the lack of information on the mechanisms involved. Particularly, it is not well understood which is the active lipid: the PUFA or one of its oxygenated metabolites. In the context of oxidative stress, during ischemia/reperfusion and in month following cardiac infarction, a lot of oxygenated metabolites of PUFA like Neuroprostane; 4(RS)-4F4t-NeuroP are produced and used as biomarkers of oxidative stress. This metabolite is associated to a lower atherosclerosis risk suggesting a beneficial role in cardiovascular diseases. In this context we speculate that Neuroprostane are not just a markers of stress conditions but have biological activities.The aim of this thesis was in first time to investigate the influence of DHA peroxidation on its potentially anti-arrhythmic properties in isolated ventricular cardiomyocytes and in vivo in post-myocardial infarcted (PMI) mice. In same way, we investigated in cellulo and in vivo anti-arrhythmic properties of oxygenated metabolites of n-3 PUFA such as 4(RS)-4F4t-NeuroP. In second time we investigated if the pericardial delivery 20 minutes before occlusion of 4F4t-NeuroP protects in prevention the myocardium from ischemic damages and arrhythmias during and following an I/R episode in rats.In this study, we challenged the paradigm that spontaneously formed oxygenated metabolites of lipids are undesirable as they are unconditionally toxic. This study reveals that the lipid mediator 4(RS)-4-F4t-NeuroP derived from non-enzymatic peroxidation of DHA, can counteract such deleterious effects through cardiac anti-arrhythmic properties in month following cardiac infarction by preventing deleterious post-translational modification of RyR2 and thus regulating calcium homeostasis. More early, during ischemia/reperfusion, our results show that pericardial delivery of 4(RS)-4-F4t-NeuroP reduced ischemia-induced ventricular arrhythmias, infarct sizes, and cardiac dysfonction ; cardioprotective effects involving mitchondria mecanisms.This thesis demonstrate for the first time that DHA per se has no anti-arrhythmic effects and 4(RS)-4-F4t-NeuroP as a mediator of the cardioprotection characteristics of DHA. This discovery opens new perspectives for products of non-enzymatic oxidized n-3 PUFA as potent mediators in oxidative stress diseases like during a cardiac infarction, where oxidative stress generated play fundamental role in pathophysiological alterations.

L’utilisation de molécules issues d’une synthèse maîtrisée est une approche très intéressante pour les biologistes car elle met à leur disposition des molécules bien caractérisées et d’une grande pureté. Dans un premier temps, nous avons synthétisé des triglycérides structurés. Ce sont des molécules lipidiques dans lesquelles les acides gras d’intérêt sont estérifiés sur le squelette glycérol en position connue. Les acides gras introduits appartiennent à la série oméga 3 (acides linolénique (ALA), eicosapentaènoique (EPA) et docosahexaènoique (DHA). Ils sont estérifiés spécifiquement en position interne ou externes car la biodisponibilité des lipides alimentaires, apportés sous forme de triglycérides, varie en fonction de la position de l’acide gras sur le squelette glycérol. L’utilisation de ces lipides structurés a été validée par des études de biodisponibilité, in vivo, chez le rat, qui ont montré que l’ALA était très bien assimilé quelle que soit sa position sur le glycérol. Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé un acide a-linolénique fluorescent, sous forme d’ester méthylique, pour obtenir in fine un TG fluorescent. Celui-ci nous permettra suivre, par imagerie, le devenir de l’ALA dans des cellules en culture, modèles de la barrière intestinale. Les différentes molécules synthétisées sont apparues comme un outil fondamental permettant de mieux connaître le devenir métabolique des triglycérides dans l’organisme. / Biologists are very interested in the use of molecules obtained by a well-controlled synthesis because such molecules are well characterized and of high purity. First, we synthesized pure structured triglycerides in other words lipid molecules in which fatty acids are esterified onto a known position of the glycerol backbone. The introduced polyunsaturated fatty acids belong to the omega 3 series (linolenic (LNA),eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic (DHA acids). As the bioavailability of lipids depends upon their position on the glycerol skeleton , we prepared triglycerides esterified with omega 3 fatty acids either qt one of the external positions or at the internal one. The use of these structured lipids was validated byr in vivo studies on rats that showed a good assimilation of LNA whatever its position was. Secondly, we synthesized an ? linolenic acid as methyl ester labeled with a fluorophore To obtain in fine a fluorescent triglyceride. This last one will be use for the spatio-temporal follow-up, in culture cell, of the LNA. The synthesized molecules are a promising tool to better understand the triglycerides’ metabolism in the human being.

Les liposomes, vésicules à base de phospholipides, sont des systèmes colloïdaux utilisés en recherche et dans différents domaines industriels (pharmaceutique, cosmétique, nutrition). Néanmoins, leur développement se heurte au manque de diversité des sources de phospholipides (soja et jaune d’oeuf). Parallèlement, les méthodes industrielles d’extraction des phospholipides sont basées essentiellement sur l’utilisation de solvants organiques. Dans ce contexte, mon sujet de thèse a eu pour but d’étudier l’extraction de PL, par le CO2 supercritique, à partir de différentes sources avec comme objectif final la formulation de ces PL en liposomes. La démarche a consisté à explorer différents sous-produits de l’huilerie (tourteau d’oléagineux) et de la pêche (sous-produit de la coquille Saint Jacques), potentiellement riches en phospholipides, puis à mettre en place différentes techniques analytiques pour discriminer et quantifier les types de lipides. Parallèlement, l’influence de différents paramètres de l’extraction par CO2 supercritique sur la pureté des fractions obtenues est abordée ainsi qu’une première approche de formulation de PL en liposomes et la caractérisation de ces vésicules. / Liposomes, phospholipids vesicles, are colloidal systems used in search and different industrial fields (pharmaceutical, cosmetic, nutrition). Nevertheless their development face lack of phospholipid sources (soya and egg yolk). At the same time, industrial methods to extract phospholipids use organic solvents. In this context, the phospholipid extraction were studied using a green technology from new different sources in order to formulate liposomes. Oil mill and fishery by-products (seed cake and scallop) were studied to know phospholipid quantities. Analytical techniques were established to discriminate and quantify lipid types. Simultaneously, varying the operating conditions of CO2 supercritical extraction allowed obtaining extracts with different purities and contents in phospholipids and a first study of liposome formulation was carried out.

La mucoviscidose est une maladie génétique présentant des altérations ioniques causées par une protéine membranaire défectueuse ou inexistante la CFTR entraînant des perturbations métaboliques. Nous sommes intéressés à l’altération du métabolisme des acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 et n-6, caractérisé par une déficience en acides linoléique (LA) et docosahexaénoïque (DHA) et une élévation de l’acide arachidonique (AA). Ce déséquilibre peut être préjudiciable à l’état des patients du fait du rôle clé de certains AGPI à différents niveaux de la vie. Nos travaux ont portés sur la recherche des bénéfices d’un vecteur riche en un AGPI n-3 d’intérêt, le DHA, dans le contexte de la mucoviscidose à travers deux approches : une approche par supplémentation réalisée chez un modèle murin présentant la mutation la plus répandue chez les patients, et une approche sur un modèle d’entérocyte humain afin d’étudier de façon plus approfondie l’intérêt du supplément sur la fonctionnalité cellulaire (absorption des nutriments lipidiques). Nos résultats nous ont conduits à différentes conclusions : les souris delF508 nourries avec du Peptamen Junior présentent une perturbation du métabolisme des n-6 (LA, AA) dès l’âge de 3 mois ; cette altération apparaît mais plus tard sous régime standard. Par contre, quelque soit le régime alimentaire notre modèle ne développe pas de déficience en DHA jusqu’à l’âge d’1 an. L’évolution du statut en AGPI n-6 est donc dépendante du régime et de l’âge. L’apport de glycérophospholipides enrichis en DHA administré à faible dose permet de corriger les perturbations en AGPI n-6 et d’augmenter le rapport en DHA/AA dans la plupart des organes. Ce vecteur s’avère potentiellement intéressant en nutrithérapie chez le patient. Un enrichissement physiologique en DHA de l’entérocyte ne modifie pas ses capacités absorptives qui sont plutôt régulées par le type de particules véhiculant les produits de lipolyses, micelles de sels biliaires versus liposomes. / Cystic fibrosis is a genetic disease showing ionic alterations, caused by an absent or defective membrane protein CFTR leading to metabolic disturbances. We are interested in n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) metabolism alteration characterized by a linoleic (LA) and docosahexaenoic (DHA) acids deficiency and high level of arachidonic acid (AA). This imbalance can affect patient health due to the key role of some PUFAs in different levels of life. Our studies focused on finding the benefits of a vector enriched in one interesting n-3 PUFA, DHA, in context of cystic fibrosis, through two approaches: a nutritional supplementation conducted in a mouse model with the most common mutation of cystic fibrosis patients, and an approach on a model of human enterocyte to investigate more thoroughly the effect of the vector on cell functionality (absorption of lipid nutrients). Our results led us to different conclusions: del F508 mice fed with Peptamen Junior have a metabolic disorder of the n-6 PUFA (LA, AA) at the age of 3 months, but this alteration appears later under standard regime . But, whatever the diet, our model does not develop a DHA deficiency to the age of 1 year. The changing status of n-6 is dependent on diet and age. Glycerophospholipids enriched in DHA given at low doses can correct disturbances in PUFA n-6 and increase the DHA/AA ratio in most organs. This vector is potentially interesting for a patient nutritherapy. A physiological DHA enrichment of enterocyte does not alter its absorption capacity, which is rather regulated by the type of particles carrying the lipolysis products, bile salt micelles versus liposomes.

De nos jours, force est de constater que le marché des aliments fonctionnels a connu un essor fulgurant. Cette expansion du marché des aliments fonctionnels peut s expliquer par le fait que les consommateurs deviennent de plus en plus ouverts à ces nouveaux types d'aliments qui sont réputés par leurs bienfaits physiologiques et psychologiques qui réduisent les risques de maladies chroniques. Cependant, des études ont révélé que les consommateurs sont différents dans leurs perceptions des aliments fonctionnels. L'objectif de cette présente étude est d'analyser les variables qui influencent le comportement d'achat des consomlnateurs québécois à l'égard des aliments fonctionnels tels que: les oeufs contenant de l'oméga-3, les aliments à base de soya et le jus enrichi en calcium. Plus précisément, nous allons étudier les facteurs liés à l' information et à la connaissance, aux attitudes et comportements envers la santé, les aliments fonctionnels et aux variables sociodélnographiques. Les données de cette étude furent coIlectées en automne 2003. La méthode d'échantillonnage utilisée est basée sur la technique du sondage aléatoire. Le sondage a été administré par le biais d'entrevues téléphoniques et ciblait les consomlnateurs de la province du Québec. Au total, 403 personnes ont été enquêtées. Cinq méthodes d'analyse économétrique ont été utilisées. La première méthode est le Probit simple, la deuxième est le modèle de Poisson, la troisième est le modèle de Poisson avec sélection, la quatrième reste le Probit ordonné et enfin la cinquième est le Probit ordonné avec sélection. L'analyse des résultats a permis de voir que le niveau des connaissances influence significativement l'achat et la fréquence d'achat d'oeufs contenant de l'oméga-3, aliments à base de soya et jus enrichi en calcium. Par ailleurs, les résultats ont révélé que les attitudes et comportements envers santé mesurés par la peur des maladies chroniques, la croyance aux bénéfices santé des aliments et l'utilisation de supplélnents de plantes ont une influence significative et positive sur l'achat et la fréquence d'achat des trois aliments fonctionnels retenus dans l'étude. Les attitudes envers les aliments fonctionnels comIne le goût, l'intérêt que le consommateur éprouve à chercher les AFN et la confiance influencent égalelnent l'achat et la fréquence d'achat des trois aliments fonctionnels. Les résultats ont aussi montré que certaines variables sociodémographiques, en l'occurrence la présence d'enfants de moins de 17 ans dans le ménage, le groupe d'âge, le sexe, le niveau de revenu, la région d'habitation et l'ethnie ont une influence sur l'achat et la fréquence d'achat des oeufs contenant de l'oméga-3. Cette étude permettra au gouvernement et à l'industrie agroalimentaire de mieux comprendre les facteurs qui influencent le comportement d'achat des consommateurs québécois à l'égard des aliments fonctionnels tels que les oeufs contenant de l'oméga-3, les aliments à base de soya et le jus enrichi en calcium. Elle permettra également à ces intervenants de l'agroalimentaire de mieux cibler et adapter leurs programmes de promotion des aliments fonctionnels.

Le déclin développemental de la sensibilité musculaire à 1'insuline est associé à une réduction de l'anabolisme protéique durant la période néonatale. Certaines études montrent que la sensibilité musculaire à l'insuline du métabolisme du glucose est améliorée par l'incorporation d'acides gras n-3 à longue chaîne (20 carbones et plus) dans les membranes musculaires. Le présent mémoire montre qu'un enrichissement des phospholipides membranaires des muscles de 31 % à 186 % en acides gras n-3 à longue chaîne chez les bouvillons en croissance améliore la sensibilité musculaire à l'insuline du métabolisme des acides aminés (+108 %) et du glucose (+37 %). Ceci est accompagné par une activation de la voie de signalisation insulinique initiant la synthèse protéique musculaire concomitante à une réduction des voies oxydatives corporelles (-82 %).

Une étude épidémiologique menée en 1992 chez les Inuit du Nunavik rapportait une faible prévalence des maladies coronariennes et du diabète de type 2, probablement grâce à la consommation d’acides gras oméga-3, dont les apports sont élevés dans l’alimentation traditionnelle. Par ailleurs, cette même alimentation est source d’exposition aux contaminants environnementaux comme les biphényles polychlorés (BPC) et le méthyle mercure (MeHg). La première hypothèse de l’étude était que ces contaminants environnementaux pourraient induire un stress oxydant et ainsi contribuer au risque de maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, la seconde hypothèse de l’étude suggère que la consommation de cette alimentation traditionnelle pourrait avoir des effets bénéfiques pour la santé malgré tout, grâce aux acides gras oméga-3 et au sélénium, également contenus dans l’alimentation traditionnelle. L’initiation de la recherche sur les contaminants environnementaux chez la population Inuit a mis en lumière une autre variable pouvant affecter la santé des Inuit : la prévalence élevée de l’obésité. En effet, suite à l’observation que plusieurs participants souffraient d’obésité, il a été suggéré d’effectuer certaines mesures afin de caractériser le syndrome métabolique, le statut inflammatoire et la fonction endothéliale chez cette population afin de discriminer les effets potentiellement délétères des contaminants des effets reliés à l’obésité. De la même manière, les effets des acides gras oméga-3 sur les composantes du syndrome métabolique ont été investigués. Les résultats obtenus rapportent, d’abord, que les contaminants n’ont pas un impact direct sur le stress oxydant tel que mesuré dans cette population, malgré que les BPC étaient associés à la lipoprotéine de faible densité (LDL) oxydée. En effet, les contaminants stimuleraient plutôt la défense antioxydante. Par ailleurs, une association positive entre les acides gras oméga-3 et la glycémie à jeun suggère que l’introduction d’une alimentation occidentale riche en sucre raffiné pourrait induire l’expression d’une hyperglycémie et d’une hyperinsulinémie sans la dyslipidémie habituellement rapportée chez les Caucasiens. En effet, le profil lipidique des Inuit restait favorable avec des triglycérides et des acides gras libres faibles et une concentration de cholestérol de haute densité (HDL) élevée. De plus, près de la moitié des sujets étudiés présentaient une hyperinsulinémie à jeun, sans toutefois démontrer une inflammation périphérique et une dysfonction endothéliale, conditions habituellement rencontrées lors de l’hyperinsulinémie. / The Inuit of Nunavik are exposed by their traditional diet to environmental contaminants including methylmercury (MeHg) and polychlorinated biphenyls (PCBs), at levels potentially noxious for health. Nevertheless, this diet is rich in omega-3 fatty acids and selenium. We formulated the hypothesis that these dietary factors could have beneficial effects counteracting the potentially pro-oxidant effects of contaminants. An epidemiological study conducted in 1992 retrieved a relatively low prevalence of ischemic heart diseases and type 2 diabetes in these Inuit, maybe because of their high consumption of omega-3 fatty acids. The initiation of research on the Inuit and environmental contaminants to which they are exposed to revealed another factor that might affect their health: a high prevalence of obesity. In fact, the observation that several participants suffered from obesity lead us to carry out relevant measurements in order to assess metabolic syndrome components, the inflammatory status and endothelial function in this population, in an attempt to distinguish the potentially harmful effects linked to obesity from those linked to contaminants. The potential effects of omega-3 fatty acids on the components of the metabolic syndrome have therefore also been investigated. Our results indicate, firstly, that the observed levels of contaminants had no evident oxidant effect detectable at the level of the redox couples of vitamin E and coenzyme Q10 in these Inuit. The contaminants were nevertheless associated with an increase of low-density lipoprotein oxidation, and a stimulation of the antioxidant defenses. Besides, a positive association between omega-3 fatty acids and fasting blood glucose suggests that the introduction of a western diet rich in refined sugars could induce the expression of hyperglycemia and hyperinsulinemia phenotypes without concomitant dyslipidemia usually reported for Caucasians. In fact, the lipid profile of the Inuit remained favourable, characterized by low levels of triglycerides and free fatty acids, and high levels of HDL cholesterol. Moreover, close to half of the studied subjects presented a fasting hyperinsulinemia, without evidence of peripheral inflammation or endothelial dysfunction, which are conditions usually met in hyperinsulinemic and obese Caucasians.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.

Contexte : De la conception à l’âge adulte, de nombreux déterminants environnementaux influencent le neurodéveloppement. Des études montrent que durant la fin de la grossesse et les premiers mois de vie, une grande quantité d’acides gras polyinsaturés (AGPI), notamment à longue chaîne (AGPI-LC), se fixe dans le tissu cérébral. Un apport optimal durant ces périodes critiques pourrait soutenir précocement le bon développement du cerveau et de ses fonctions.Objectifs : Étudier les relations entre les expositions pré- et postnatales précoces aux AGPI, et le neurodéveloppement d’enfants de 2 et 3 ans.Population : Les données utilisées étaient celles de l’étude EDEN, une cohorte mère enfant ayant recruté 2002 femmes enceintes dans les maternités de Nancy et Poitiers entre 2003 et 2006. L’alimentation maternelle pendant la grossesse a été évaluée par un questionnaire de fréquence alimentaire et une table de composition nutritionnelle. Quatre questionnaires postnatals ont permis d’évaluer la durée d’allaitement maternel, et la composition lipidique du colostrum des mères allaitantes a été analysée par chromatographie en phase gazeuse. Des questionnaires parentaux (2 et 3 ans) et un examen neuropsychologique (3 ans) ont permis d’évaluer plusieurs aspects du neurodéveloppement. Les analyses statistiques ont été réalisées par régressions linéaires multivariées, après ajustement sur de nombreux facteurs de confusion potentiels.Résultats : Les scores de neurodéveloppement à 2 et 3 ans des enfants allaités étaient plus élevés que ceux des enfants non allaités. Chez les enfants allaités, la durée d’allaitement maternel était associée positivement au neurodéveloppement. Le rapport n 6/n 3 dans l’alimentation maternelle en acides gras en fin de grossesse était négativement associé à plusieurs mesures du neurodéveloppement, et cette association était renforcée chez les enfants non allaités. La composition du colostrum en AGPI et en AGPI-LC reflétait amplement les apports nutritionnels en AGPI et en AGPI-LC en fin de grossesse. L’utilisation de matières grasses alimentaires était aussi associée à la composition du colostrum. Les différences de neurodéveloppement des enfants allaités ne semblait pas être expliquées par la composition du colostrum en AGPI ni en AGPI-LC, à l’exception de la teneur en acide linoléique qui était négativement associée à certaines mesures du neurodéveloppement. Dans l’ensemble, les associations avec le neurodéveloppement étaient plus fréquemment retrouvées avec les questionnaires parentaux, mais certaines évaluations par les psychologues venaient parfois conforter ces résultats.Conclusion : Associés à ceux de la littérature, ces résultats soulignent le rôle notable des AGPI durant les périodes pré- et postnatale précoce pour le neurodéveloppement de l’enfant. Le suivi des enfants de l’étude EDEN jusqu’à leur 5 ans permettra d’étudier la persistance de ces résultats. Dans une perspective de santé publique, ces travaux rappellent la nécessité de promouvoir l’allaitement maternel dans la durée et de surveiller l’équilibre des apports nutritionnels en AGPI pendant la grossesse et la période de lactation. / Context: From conception to adulthood, many environmental determinants influence neurodevelopment. Studies showed that in late pregnancy and the first months of life, a large amount of polyunsaturated fatty acids (PUFA), especially long-chain-PUFA (LCPUFA), accretes in the brain. Optimal intake during these critical periods could support the brain development and its cognitive functions.Aims: To investigate the relationships between pre- and early postnatal exposures to PUFA, and neurodevelopment of 2 and 3 years old children.Population: Data were those from the EDEN mother-child cohort study, in which 2002 pregnant women were recruited between 2003 and 2006 in the maternities of Nancy and Poitiers. Maternal food intake during pregnancy was evaluated by food frequency questionnaire combined with a food composition table. Duration of breastfeeding was assessed by 4 postnatal questionnaires. Lipids in colostrum of breastfeeding mothers were analyzed by gas chromatography. Several aspects of the cognitive and motor development were assessed by both parental questionnaires (2 and 3 y) and neuropsychological examination (3 y). Statistical analyzes were performed by multiple linear regressions, after adjusting for many potential confounders.Results: At 2 and 3 years, scores of neurodevelopment were higher among breastfed children than among never breastfed children. Among breastfed children, breastfeeding duration was positively associated with neurodevelopment. Maternal dietary n 6/n 3 ratio during late pregnancy was negatively associated with measures of neurodevelopment, and this association was reinforced among never breastfed children. Colostrum composition in PUFA and LCPUFA greatly reflected maternal intake during pregnancy. Use of oils/fats for cooking and seasoning was associated with colostrum composition. The differences of neurodevelopment of breastfed children did not seem to be explained by PUFA nor LCPUFA in colostrum, except for total linoleic acid that was negatively associated with some measures of neurodevelopment. In general, associations with neurodevelopment were more frequently found with assessments by parental questionnaires, but measures by psychologists sometimes confirmed the results.Conclusion: Combined with the literature, these results underline the importance of PUFA exposures during pre- and postnatal periods for the child neurodevelopment. Follow-up of children up to 5 years will allow to investigate whether those results persist later in childhood. From a public health perspectives, this work reiterates the need to promote breastfeeding duration and to monitor the balance of PUFA intake during pregnancy and lactation periods.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.