This dissertation provides an analysis of Island Prelude based on a method of analysis prescribed by the composer. The method, Energy Line Analysis, is essential to an enlightened performance. The content of this dissertation includes: biographical information, compositional influences, Joan Tower style periods, her works involving the oboe in a major role, and an Energy Line Analysis chart of Island Prelude. Island Prelude represents Joan Tower's musical language, the understanding of which is essential in an interpretation of her music.

L’incinération des ordures ménagères entraîne la formation de dioxines. Ces composés sont reconnus comme toxiques voire cancérigènes. La connaissance des quantités émises en temps réel est donc nécessaire.Ces travaux de thèses s’inscrivent dans une étude globale d’un dispositif permettant l’analyse en ligne des dioxines grâce à un système pré-concentrateur utilisant l’adsorption sélective de congénères toxiques sur des zéolithes, supportant la thermo-désorption, et un analyseur en masse.Dans un premier temps, les enjeux sont exposés. Puis une étude des écoulements dans les milieux poreux a pour but de déterminer quelle est la meilleure mise en forme des zéolithes pour favoriser l’adsorption en phase gazeuse dynamique. Ensuite, la mise en place et la caractérisation d’un système de génération de dioxines en phase gazeuse sont détaillées. Cette source est ajustable en concentration et en débit, permettant des études d’adsorption en laboratoire.Les premiers essais d’adsorption en phase gazeuse montrent, en accord avec les prédictions de la première étude, l’importance d’un adsorbant régulier de faible granulométrie. L’analyse par thermodésorption des dioxines piégées sur des grains de FAU [NaX] est réalisée en quelques heures.La facilité d’utilisation de zéolithes dans un système de prélèvement comme adsorbants et leur analyse par les méthodes de la norme EN 1948 a été prouvée lors de deux campagnes sur une unité d’incinération d’ordures ménagères.Ces travaux ont montré que l’analyse quotidienne en ligne des dioxines est d’actualité et pertinente. / The waste incineration leads to the formation of dioxins. These compounds are known to be toxic, even carcinogenic. Therefore, the emitted amounts have to be monitored.This work is part of a comprehensive study of a device for the online analysis of dioxins by means of a pre-concentrator using selective adsorption of toxic congener upon zeolites, allowing thermal desorption and a mass spectrometer.At first, the stakes are exposed. Then a study of flow in porous media aims to determine the best shape of zeolites to promote dynamic gas-phase adsorption. Then the establishment and characterization of a system for gas phase dioxins generation are detailed. This source is adjustable both in concentration and flow, allowing laboratory adsorption studies.The first gas phase adsorption tests show, in agreement with the predictions of the first study, the importance of a regular-shaped adsorbent with small particle sizes. The analysis by thermal desorption of dioxins trapped on grains FAU [NaX] is carried out in a few hours.The ease of use of zeolites in sampling train as adsorbent and their analysis according to EN 1948 standards has been proved during two campaigns at a waste incinerator facility.

Thesis (MScEng (Process Engineering))--University of Stellenbosch, 2010. / Thesis submitted in partial fulfilment of the requirements for the degree of MASTER OF SCIENCE IN ENGINEERING (MINERAL PROCESSING) in the Department of Processing Engineering at the University of Stellenbosch / ENGLISH ABSTRACT: This work evaluates the use of inverse least squares (ILS) and classical least squares (CLS) models for calibration of a diffuse reflectance spectrophotometer for on-line monitoring of the aqueous phase in a flotation cells. Both models use a Beer's law for the quantification of the metals. The formulated statistical models are compared to a proprietary Blue Cube model in terms of prediction ability to determine the potential applicability of the models. A diffuse reflectance spectrophotometry was used for simultaneous analysis of copper (Cu), cobalt (Co) and zinc (Zn) in the solutions. The laboratory set-up of Blue Cube instrument was used for the experimental analysis. The concentrations and matrix compositions of the samples are simulated according to Skorpion zinc mine plant conditions. The calibration samples were prepared using a simplex-centroid mixture design with the triplicates of the centroid run. The unknown or test samples were prepared randomly within the same concentration of the calibration samples. The effects of temperature and nickel concentration on absorption of the metals were evaluated in the following range, 20 - 80 °C and 125 - 400 ppm, respectively. The statistical models (ILS and CLS) were calibrated from visible and near infrared (VNIR) spectra data of the calibration samples. A modified Beer's method was used as a preprocessing technique to convert the raw data into absorbance values. The manual wavelength selection procedure was used to select the wavelengths to be used in both models. The quality of the models was evaluated based on Rª and % root mean squared error (RMSE) values with 0.90 and 10% used as the guideline for the respective statistical parameters. Both ILS and CLS models showed good results for all three metals (Cu, Co and Zn) during their calibration steps. It was further shown that both models give worse predictions for Zn as compared to other metals due to its low relative intensity in the mixture. The derivative orders of absorbance spectra that were used to enhance the prediction results of Zn had no positive effect but they rather lowered accuracy of predictions. An increase in temperature was found to increase the intensities of the absorption spectra of all the metals while an increase in nickel concentration decreases the prediction ability of model. The developed statistical models were compared to a Blue Cube model in terms of prediction ability using analysis of variance (ANOVA) test. The ANOVA results revealed that there is no statistical difference between the developed models and Blue Cube model since the F-values for all the metals were below the critical F-value. Furthermore, the partial least squares (PLS) model shows an increased accuracy results for prediction of zinc metal as compared to both the ILS and CLS models. Finally, good comparisons of the statistical models results with atomic absorption spectroscopy (AAS) analyses were establish for the unknown samples. The study demonstrates that chemometric models (ILS and CLS) developed here can be used for quantification of several metals in real hydrometallurgical solutions as samples were simulated according to a plant conditions. However, in order to have confidence in the results of the models, a factorial-mixture design must be used to study the effect of temperature and nickel concentration. Moreover the models must be further tested and validated on the real samples from a plant. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Hierdie werkstuk evalueer die gebruik van inverse kleinste kwadraatmetodes (IKK) en klassieke kleinste kwadraatmetodes (KKK) vir die kalibrasie van 'n diffuse reflektansiespektrofotometer vir die aanlyn monitering van die waterige fase in flottasieselle. Beer se wet word vir die kwantifisering van metale vir albei modelle gebruik. Die omskrewe data-gebaseerde modelle is op grond van voorspellingsvermoë vergelyk met'n. Blue Cube model, sodat die moontlike toepaslikheid van hierdie modelle bepaal kan word. 'n Diffuse reflectantie spektrofotometrie is ingespan vir die gelyktydige analise van koper (Cu), kobalt (Co) en sink (Zn) in oplossing. Eksperimentele analises is met behulp van 'n laboratoriumopstelling met 'n Blue Cube instrument uitgevoer. Die konsentrasies en matriks-samestellings van monsters is gesimuleer om Skorpion sinkmyn aanlegkondisies na te boots. Kalibrasie monsters is voorberei volgens . simpleks-sentroïed mengselontwerp met drievoudige sentroïede lopies. Onbekende (toets) monsters is ewekansig voorberei binne dieselfde konsentrasie spesifikasies as die kalibrasie monsters. Die invloed van temperatuur en nikkelkonsenstrasie op die absorpsie van die metale is in die bestek van 20 - 80 °C en 125 - 400 dpm, onderskeidelik, bepaal. Die data-gebaseerde modelle (IKK en KKK) is met sigbare en naby infrarooi (SNIR) spektra data van die kalibrasie monsters gekalibreer. 'n Gewysigde Beer metode is vir data voorbereiding benut om rou data na absorbansie waardes om te skakel. Die handgolflengte-seleksieprosedure is vir beide modelle gebruik om die golflengtes te kies. Die kwaliteit van die modelle is op grond van Rª en % wortel gemiddelde kwadratiese fout (WGKF) geevalueer, met waardes van 0.90 en 10% (onderskeidelik) as riglyne vir hierdie statistiese parameters. Beide IKK en KKK modelle het vir hul kalibrasie stappe vir al drie metale (Cu, Co en Zn) goeie resultate getoon. Dit is verder getoon dat albei modelle die slegste voorspellings lewer vir Zn (vergeleke met die ander metale) as gevolg van Zn se lae relatiewe intensiteit in die mengsel. Afgeleide ordes van absorbansie spektra is gebruik om die Zn voorspellings te versterk, maar het geen positiewe effek gehad nie; inteendeel, voorspellingakkuraatheid is verlaag. ʼn Verhoging in temperatuur het die intensiteite van die absorpsie spektra van alle metale verhoog, terwyl ʼn verhoging in nikkelkonsentrasie die voorspellingakkuraatheid van die modelle verlaag het. Die ontwikkelde data-gebaseerde modelle is met ʼn Blue Cube model vergelyk in terme van voorspellingsvermoë met behulp van variansie-analise (ANOVA). Die ANOVA resultate toon dat daar geen statistiese verskil tussen die ontwikkelde modelle en die Blue Cube model is nie, aangesien die F-waardes vir al die metale onder die kritiese F-waarde is. Die gedeeltelike kleinste kwadraatmodel (GKK) toon verder verhoogde voorspellingakkuraat-heid vir sinkmetaal tenoor beide die IKK en KKK modelle. Ten slotte, goeie ooreenstemming van die data-gebaseerde modelresultate met atoomabsorpsie spektroskopie (AAS) analise is vir die onbekende monsters gevind. Hierdie werkstuk toon dat die chemometriese modelle (IKK en KKK) wat hier ontwikkel is, gebruik kan word vir die kwantifisering van verskeie metale in werklike hidrometallurgiese oplossings, aangesien monsters gesimuleer is volgens aanlegkondisies. Om egter verdere vertroue te hê in die modelresultate, sal ʼn faktoriaal-mengselontwerp toegepas moet word om die effek van temperatuur en nikkelkonsentrasie te ondersoek. Voorts moet die modelle verder getoets en gevalideer word op werklike monsters van ʼn aanleg.

Thesis (MScEng)-- Stellenbosch University, 2013. / ENGLISH ABSTRACT: Concrete is used in most of the modern day infrastructure. It is a building material for which there exist various design codes and guidelines for its use and construction. It is strong in compression, but lacks tensile strength in its fresh and hardened states and, when unreinforced, fails in a brittle manner. The structural use of synthetic fibres in concrete is investigated in this study to determine its effect on enhancing the mechanical properties of concrete. Slabs on grade are used as the application for which the concrete is tested. The material behaviour is investigated in parallel with two floor design theories. These are the Westegaard theory and the Yield-Line theory. The Westegaard theory uses elastic theory to calculate floor thicknesses while the Yield-Line theory includes plastic behaviour. Conceptual designs are performed with the two theories and material parameters are determined from flexural tests conducted on synthetic fibre reinforced concrete (SynFRC) specimens. Large scale slab tests are performed to verify design values from the two theories. Higher loads till first-crack were measured during tests with concrete slabs reinforced with polypropylene fibres than for unreinforced concrete. It is found that the use of synthetic fibres in concrete increases the post-crack ductility of the material. The Westegaard theory is conservative in its design approach by over-estimating design thicknesses. This was concluded as unreinforced slabs reached higher failure loads than predicted by this theory. The Yield-Line theory predicts design thicknesses more accurately while still accounting for the requirements set by the ultimate- and serviceability limit states. By using SynFRC in combination with the Yield-Line theory as design method, thinner floor slabs can be obtained than with the Westegaard theory. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Beton word gebruik as boumateriaal in meeste hedendaagse infrastruktuur. Daar bestaan verskeie ontwerp kodes en riglyne vir die gebruik en oprig van beton strukture. Alhoewel beton sterk in kompressie is, het beton ‘n swak treksterkte in beide die vars- en harde fases en faal dit in ‘n bros manier indien onbewapen. Die gebruik van sintetiese vesels in beton word in hierdie projek ondersoek om die invloed daarvan op die eienskappe van die meganiesegedrag van beton te bepaal. Grond geondersteunde vloere word as toepassing gebruik. Parallel met die materiaalgedrag wat ondersoek word, word twee ontwerpsteorieë ook ondersoek. Dit is die teorie van Westegaard en die Swig-Lyn teorie. Die teorie van Westegaard gebruik elastiese teorie in ontwerpsberekeninge terwyl die Swig-Lyn teorie ‘n plastiese analise gebruik. ‘n Konseptuele vloerontwerp is gedoen deur beide die ontwerpsmetodes te gebruik. Materiaalparameters is bepaal deur buig-toetse uit te voer op sintetiesevesel-bewapende beton. Grootskaalse betonblaaie is gegiet en getoets om die akkuraatheid van die twee metodes te verifieer. Die betonblaaie wat bewapen was met polipropileen vesels het groter laste gedra tot by faling as die blaaie wat nie bewapen was nie. Die vesels verbeter die gedrag van beton in die plastiese gebied van materiaalgedrag deurdat laste ondersteun word nadat die beton alreeds gekraak het. Die Westegaard teorie kan as konserwatief beskou word deurdat dit vloerdiktes oorskat. Hierdie stelling is gegrond op eksperimentele data wat bewys dat onbewapende betonblaaie groter laste kan dra as wat voorspel word deur die Westegaard teorie. Die Swig-Lyn teorie voorspel ontwerpsdiktes meer akkuraat terwyl daar steeds aan die vereistes van swigting en diensbaarheid voldoen word. Deur gebruik te maak van sintetiese vesels en die Swig-Lyn teorie kan dunner betonblaaie ontwerp word as met die Westegaard teorie.

Valvbågar är frekvent förkommande bland historiska byggnadsverk, då det är en gammal byggnadsteknik som tillämpats i flera tusen år. En metod att analysera och dimensionera valvbågar med är trycklinjeanalys. I detta arbete jämfördes två olika valvbågar, den uppmätta bärförmågan jämfört med bärförmågan enligt de teoretiska beräkningarna. Mätningarna utfördes på Linnéuniversitetet och beräkningarna utfördes i programvaran GeoGebra som baseras på trycklinjeanalys. Resultatet från det första testet visade att valvbågen hade en kapacitet på cirka 60 procent av den beräknade kapaciteten. I det andra testet uppnådde valvbågen en kapacitet på cirka 84 procent av den beräknade kapaciteten. Slutsatsen är att det är viktigt att vara noga med att rätt information sätts in i beräkningarna angående valvbågens geometri, om detta inte görs på rätt sätt är risken stor att analysen blir fel. Den viktigaste parametern att ta hänsyn till vid analysen är upplagsförhållanden för valvbågen. Ett sätt att ta hänsyn till eventuella avvikelser från verkligheten och beräkningarna skulle vara att implementera en säkerhetsfaktor i programmet. / Arches is frequently used in historic buildings, since it is an old building technique that has been applied for several thousand years. A method to analyze and design of arches is funicular analysis. In this thesis, two different arches were compared, the measured bearing capacity compared to the bearing capacity to the theoretical calculations. The measurements were carried out at Linnaeus University and the calculations were performed in the GeoGebra software, which is based on funicular analysis. The result of the first test showed that the arch reached a capacity of about 60 percent of the calculated capacity. In the second test, the arch reached a capacity of about 84 percent of the calculated capacity. The conclusion is that it is important to be careful that the correct information is inserted into the calculations regarding the arch geometry, if this is not done correctly, the risk is that the analysis will be wrong. The most important parameter to take into account in the analysis is the support conditions for the arch. One way to take into account any deviations from reality and the calculations would be implemented a safety factor in the program.

En milieu industriel, si l'analyse en ligne d'effluents gazeux à l'aide de la chromatographie en phase gazeuse est actuellement réalisée sans difficultés majeure, l'analyse des liquides reste une des principales problématiques à résoudre. En effet, comparée à une analyse réalisée au laboratoire, l'analyse en ligne d'un échantillon liquide permettrait de s'affranchir de l'étape de prélèvement et de préparation avant injection ainsi que des problèmes de contamination et de représentativité de l'échantillon. Des systèmes d'injection de liquide en ligne sont actuellement disponibles, cependant, des difficultés d'injection liées à la discrimination des analytes sont rencontrées. C'est dans ce contexte qu'une vanne dédiée à l'injection des liquides en ligne a été développée, puis validée en laboratoire, et enfin mise en œuvre sur des applications industrielles pétrolières. Un tout autre enjeu, lié entre autres à la réduction des coûts de maintenance et d'installation, ainsi qu'à la compatibilité de systèmes analytiques destinés à l'industrie et aux micro-pilotes, a orienté des développements instrumentaux vers la miniaturisation des systèmes. Un assemblage de différentes briques technologiques a ensuite été réalisé afin d'évaluer la faisabilité d'un système miniaturisé incorporant la technologie d'injection des liquides en ligne. Finalement et toujours dans ce contexte de miniaturisation, des colonnes monolithiques courtes ont été mises en œuvre en chromatographie en phase gazeuse à haute pression, au laboratoire pour commencer, puis sur des effluents industriels gazeux. Elles ont permis de réaliser des analyses très rapides avec une grande efficacité par unité de longueur tout en pouvant agir sur la sélectivité des colonnes grâce à un contrôle de leurs propriétés de surface / In industry, although on-line analysis of gaseous effluents using gas chromatography is carried out without major difficulty, the analysis of liquids remains problematic and is one of the main issues to be solved. Indeed, compared to an analysis carried out in a laboratory, the on-line analysis of a liquid sample would bypass the steps of sampling and preparation prior to injection and would avoid problems of contamination and representativeness of the sample. Systems for injecting liquids on-line are currently available; however, difficulties are encountered, due to the discrimination of analytes. It is in this context that a valve dedicated to the on-line injection of liquids was developed, validated under laboratory conditions and finally implemented in the oil industry. Another issue, related, amongst other things, to the reduction of maintenance and installation costs, as well as to the compatibility of analytical systems for industry and for micro-pilots, steered instrumental developments towards the miniaturization of systems. Different technological bricks were therefore brought together to assess the feasibility of a miniaturized system involving the technology for on-line injection of liquid. Finally, and still in the context of miniaturization, short monolithic columns were implemented in gaseous phase chromatography at high pressure, first in the laboratory and then on industrial gas effluents. They allowed very fast analyses to be performed which had greater efficiency per unit of length while still being able to act on the selectivity of the columns thanks to the control of their surface properties

Le contrôle des procédés représente un enjeu majeur pour les industries chimiques et pétrochimiques afin de garantir la qualité des produits, le contrôle des coûts, le maintien de la productivité et la maîtrise des risques. L'analyse menée directement au coeur des procédés constitue la voie la plus efficace. Cependant, dans la majorité des applications, les analyses élémentaires sont réalisées essentiellement en laboratoire et très rarement en ligne, par la mise en oeuvre de différentes technologies, le plus souvent lourdes et onéreuses. Ce travail de thèse s'inscrit dans le cadre d'un grand projet d'innovation qui couvre le champ de l'analyse élémentaire en ligne, domaine actuellement peu étudié. La technique d'analyse retenue est la spectrométrie LIBS en raison de sa rapidité et de son application à tout état de la matière sans préparation d'échantillon, ce qui lui offre un fort potentiel pour l'analyse en ligne. Cette technique est investiguée afin de réaliser des analyses en ligne d'éléments présents dans des matrices liquides : saumures, huiles silicone et produits pétroliers. L'optimisation des différents paramètres de mesure est réalisée et une approche d'optimisation s'appuyant sur un plan d'expériences est proposée. Différents modes d'échantillonnage de liquide et plusieurs montages LIBS sont étudiés afin de répondre aux problématiques évoquées. Enfin, une transposition au monde industriel est présentée avec le suivi du soufre en ligne dans des produits pétroliers sur un pilote industriel. Les résultats sont encourageants, mais la stabilité perfectible des mesures dans le temps implique d'explorer de nouvelles pistes d'amélioration / Process control is a major challenge for chemical and petrochemical industries so as to ensure product quality, cost control, sustainable productivity and risk management. To do so, carrying out the analysis directly at the core of the process is the most efficient way. However, for most applications, elemental analyzes are mainly performed in the laboratory and rarely on-line, which requires the implementation of different technologies, usually complex and expensive. This work is part of a large innovative project that covers the field of on-line elemental analysis, a research area still understudied to this day. The analytical technique selected here is the Laser Induced Breakdown Spectroscopy. Indeed, its speed and its capability to analyze all states of matter without sample preparation, gives it a great potential for on-line analysis. This technique is investigated in order to achieve on-line analysis of elements contained in various liquid matrices: brines, silicone oils and petroleum products. The optimization of different measurement parameters is performed, including an experimental design based approach. Different liquid sampling configurations and several LIBS setups are designed in order to tackle the issues encountered. Finally, a transposition to the industrial world is presented through on-line monitoring of sulfur in petroleum products on an industrial pilot process. The results are promising, but improving the stability of measurements over time still requires further research

Les systèmes d’information décisionnels dans le cloud Computing sont des solutions de plus en plus répandues. En effet, ces dernières offrent des capacités pour l’aide à la décision via l’élasticité des ressources pay-per-use du Cloud. Toutefois, les questions de sécurité des données demeurent une des principales préoccupations notamment lorsqu'il s’agit de traiter des données sensibles de l’entreprise. Beaucoup de questions de sécurité sont soulevées en terme de stockage, de protection, de disponibilité, d'intégrité, de sauvegarde et de récupération des données ainsi que des transferts des données dans un Cloud public. Les risques de sécurité peuvent provenir non seulement des fournisseurs de services de cloud computing mais aussi d’intrus malveillants. Les entrepôts de données dans les nuages devraient contenir des données sécurisées afin de permettre à la fois le traitement d'analyse en ligne hautement protégé et efficacement rafraîchi. Et ceci à plus faibles coûts de stockage et d'accès avec le modèle de paiement à la demande. Dans cette thèse, nous proposons deux nouvelles approches pour la sécurisation des entrepôts de données dans les nuages basées respectivement sur le partage vérifiable de clé secrète (bpVSS) et le partage vérifiable et flexible de clé secrète (fVSS). L’objectif du partage de clé cryptée et la distribution des données auprès de plusieurs fournisseurs du cloud permet de garantir la confidentialité et la disponibilité des données. bpVSS et fVSS abordent cinq lacunes des approches existantes traitant de partage de clés secrètes. Tout d'abord, ils permettent le traitement de l’analyse en ligne. Deuxièmement, ils garantissent l'intégrité des données à l'aide de deux signatures interne et externe. Troisièmement, ils aident les utilisateurs à minimiser le coût de l’entreposage du cloud en limitant le volume global de données cryptées. Sachant que fVSS fait la répartition des volumes des données cryptées en fonction des tarifs des fournisseurs. Quatrièmement, fVSS améliore la sécurité basée sur le partage de clé secrète en imposant une nouvelle contrainte : aucun groupe de fournisseurs de service ne peut contenir suffisamment de volume de données cryptées pour reconstruire ou casser le secret. Et cinquièmement, fVSS permet l'actualisation de l'entrepôt de données, même si certains fournisseurs de services sont défaillants. Pour évaluer l'efficacité de bpVSS et fVSS, nous étudions théoriquement les facteurs qui influent sur nos approches en matière de sécurité, de complexité et de coût financier dans le modèle de paiement à la demande. Nous validons également expérimentalement la pertinence de nos approches avec le Benchmark schéma en étoile afin de démontrer son efficacité par rapport aux méthodes existantes. / Cloud business intelligence is an increasingly popular solution to deliver decision support capabilities via elastic, pay-per-use resources. However, data security issues are one of the top concerns when dealing with sensitive data. Many security issues are raised by data storage in a public cloud, including data privacy, data availability, data integrity, data backup and recovery, and data transfer safety. Moreover, security risks may come from both cloud service providers and intruders, while cloud data warehouses should be both highly protected and effectively refreshed and analyzed through on-line analysis processing. Hence, users seek secure data warehouses at the lowest possible storage and access costs within the pay-as-you-go paradigm.In this thesis, we propose two novel approaches for securing cloud data warehouses by base-p verifiable secret sharing (bpVSS) and flexible verifiable secret sharing (fVSS), respectively. Secret sharing encrypts and distributes data over several cloud service providers, thus enforcing data privacy and availability. bpVSS and fVSS address five shortcomings in existing secret sharing-based approaches. First, they allow on-line analysis processing. Second, they enforce data integrity with the help of both inner and outer signatures. Third, they help users minimize the cost of cloud warehousing by limiting global share volume. Moreover, fVSS balances the load among service providers with respect to their pricing policies. Fourth, fVSS improves secret sharing security by imposing a new constraint: no cloud service provide group can hold enough shares to reconstruct or break the secret. Five, fVSS allows refreshing the data warehouse even when some service providers fail. To evaluate bpVSS' and fVSS' efficiency, we theoretically study the factors that impact our approaches with respect to security, complexity and monetary cost in the pay-as-you-go paradigm. Moreover, we also validate the relevance of our approaches experimentally with the Star Schema Benchmark and demonstrate its superiority to related, existing methods.

Dans le domaine de l'intensification des procédés, la technologie des réacteurs-échangeurs occupe une place de choix. De tels équipements combinent opération en continu et efficacités en termes de transfert de chaleur, d'hydrodynamique, de mélange, de transfert de matière et de réaction. Ce travail porte sur l'étude du passage en continu d'une synthèse pharmaceutique dans un réacteur-échangeur innovant en carbure de silicium. La méthodologie suivie est fondée sur des méthodes expérimentales et théoriques, visant à caractériser à la fois l'équipement et l'application chimique. L'objectif a été d'aboutir à un procédé optimal permettant d'augmenter productivité et sélectivité tout en assurant des niveaux de sécurité élevés. Raman. / In the field of Process Intensification, manufacturers offer many technologies of heat exchanger reactors in terms of design, material and operating conditions range which make the choice of the optimal solution difficult to be performed. Such apparatuses combine a continuous operating with strongly coupled features of heat transfer, hydrodynamics, mixing, mass transfer and reaction. To assess the feasibility and potentialities of applications carried out in this kind of apparatus, a methodology has been developed and could be divided in three parts: the equipment characterisation, the considered application (physical properties of components, reaction kinetics, heat generated), the suitable intensified process (optimal design) and the associated operating conditions (optimal control). Related to this methodology, the present study aims to transpose to continuous and to intensify a Pierre Fabre’s pharmaceutical application. In fact, this application currently carried out in batch offers productivity limitations that could be get round using a continuous intensified reactor. In this way, a complete reaction characterisation based on calorimetric experiments has been performed and provided to the optimisation tool. The results highlight the need to control the pH level and the necessity to use an on-line analytic method, spectroscopy Raman. This technique leads to an easy transfer of the reaction in continuous in order to intensify it. Optimal conditions have been underlined in order to obtain a productivity of 100%.

Les entreprises pharmaceutiques ont progressivement adopté le concept de Process Analytical Technology (PAT) afin de contrôler et d'assurer en temps réel la qualité des produits pharmaceutiques au cours de leur production. Le PAT et un composant central du concept plus général de Quality-by-Design (QbD) promu par les agence régulatrices et visant à construire la qualité des produits via une approche scientifique et la gestion des risques.Une méthode basée sur la spectroscopie proche infrarouge (PIR) a été développée comme un outil du PAT pour contrôler en ligne la cristallisation d'un principe actif pharmaceutique. Au cours du procédé les teneurs en principe actif et en solvant résiduel doivent être déterminées avec précision afin d'atteindre un point d'ensemencement prédéfini. Une méthodologie basée sur les principes du QbD a guidé le développement et la validation de la méthode tout en assurant l'adéquation avec son utilisation prévue. Des modèles basés sur les moindres carrés partiels ont été construits à l'aide d'outils chimiométriques afin de quantifier les 2 analytes d'intérêt. La méthode a été totalement validée conformément aux requis officiels en utilisant les profils d'exactitude. Un suivi du procédé en temps réel a permis de prouver que la méthode correspond à son usage prévu.L'implémentation de cette méthode comme à l'échelle industrielle au lancement de ce nouveau procédé permettra le contrôle automatique de l'étape de cristallisation dans le but d'assurer un niveau de qualité prédéfini de l'API. D'autres avantages sont attendus incluant la réduction du temps du procédé, la suppression d'un échantillonnage difficile et d'analyses hors ligne fastidieuses. / Pharmaceutical companies are progressively adopting and introducing the Process Analytical Technology (PAT) concept to control and ensure in real-time product quality in development and manufacturing. PAT is a key component of the Quality-by-Design (QbD) framework promoted by the regulatory authorities, aiming the building of product quality based on both a strong scientific background and a quality risk management approach.An analytical method based on near infrared (NIR) spectroscopy was developed as a PAT tool to control on-line an API (active pharmaceutical ingredient) crystallization. During this process the API and residual solvent contents need to be precisely determined to reach a predefined seeding point. An original methodology based on the QbD principles was applied to conduct the development and validation of the NIR method and to ensure that it is fitted for its intended use. Partial least squares (PLS) models were developed and optimized through chemometrics tools in order to quantify the 2 analytes of interest. The method was fully validated according to the official requirements using the accuracy profile approach. Besides, a real-time process monitoring was added to the validation phase to prove and document that the method is fitted for purpose.Implementation of this method as an in-process control at industrial plant from the launch of this new pharmaceutical process will enable automatic control of the crystallization step in order to ensure a predefined quality level of the API. Other valuable benefits are expected such as reduction of the process time, and suppression of a difficult sampling and tedious off-line analyzes.