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Diese Arbeit soll der Bestandsaufnahme dienen, inwieweit psychotherapeutische Interventionen dazu beitragen können, das Betreuungsangebot von Tumorpatienten zu ergänzen. In erster Linie wird dabei der Frage nachgegangen, ob diese Interventionen geeignet sind, die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Da bereits seit dem Beginn psycho-onkologischer Forschung diskutiert wurde, ob psychische Einflussfaktoren und entsprechende Interventionen nicht auch den Krankheitsverlauf bei Krebs mitbestimmen können, soll auch dieser Aspekt aus aktueller Sicht heraus beleuchtet werden. Schließlich soll darauf eingegangen werden, ob psychotherapeutische Interventionen für Tumorpatienten gerade in modernen Gesellschaften mit ihren kostspieligen Gesundheitssystemen eine sinnvolle Ergänzung des medizinischen Betreuungsangebotes für alle Beteiligten darstellen können. Im Zusammenhang dieser Arbeit werden darunter einerseits das maximale Ausnutzen vorhandener schulmedizinischer Strukturen und andererseits ein möglicher Kostenvorteil durch die Kombination schulmedizinischer und psychosomatischer Therapien verstanden. / In this paper, the rationale for psychotherapeutic interventions for cancer patients is discussed. First, the issue of possible beneficial effects of these interventions for the patient´s quality of life will be adressed. Since there is much debate about the probable influence of such interventions on the course of malignant diseases, this point will be examined seperately. Finally the question of enhancing medical supply of cancer patients within modern helthcare systems is elaborated.

Die Laparoskopischen Operationsverfahren haben sich einen festen Platz im operativen Spektrum der Urologie erobert. Unstrittig ist ihr Einsatz im Rahmen der Therapie nicht maligner Erkrankungen, wie Hodensuche, Nephrektomie, Adrenalektomie oder der plevinen Lymphadenektomie. Hier kommen die entscheidenden Vorteile der Laparoskopie, eine deutlich reduzierte intra- und postoperative Morbidität im Vergleich zu den konventionell offenen Operationen mit kürzerer Krankenhausverweildauer und schnellerer Rekonvaleszens zum Tragen. Auch geringere postoperative Schmerzen, ein besseres kosmetisches Ergebnis und schnellere Rückkehr zum Alltagsleben sind Gründe, weshalb Patienten laparoskopische Techniken gegenüber konventionell offenen Operationen bevorzugen. Noch Gegenstand der Diskussion in der Deutschen Urologie ist der Einsatz der Laparoskopie in der Therapie urologischer Tumoren. Akzeptiert ist die laparoskopische radikale Tumornephrektomie, wohingegen Operationen wie die laparoskopische retropertioneale Lymphadenektomie, die laparoskopische Nierenteilresektion, die laparoskopische radikale Prostatektomie oder die Zystektomie mit Harnableitung teilweise als experimetell angesehen werden. Unsere bisherigen Erfahrungen mit diesen Eingriffen zeigen jedoch, dass die onkologischen Ergebnisse durch die Anwendung der Laparoskopie nicht kompromitiert werden. Auch die funktionellen Resultate nach laparoskopischer Prostatektomie oder Zystektomie mit Harnableitung sind überzeugend und mit denen nach konventionell offener Operation vergleichbar. Langzeitergebnisse bleiben jedoch abzuwarten. Die mit der Laparoskopie verbundene geringere Invasivität und das geringere perioperative Trauma führen zu einer weniger ausgeprägten postoperativen Immundepression. Möglicherweise führt das zu besseren Überlebensraten. Sollte sich diese Theorie bestätigen würde das den Stellenwert der Laparoskopie bei der Behandlung maligner Erkrankungen in der Urologie nachhaltig verändern. Nach wie vor sind der überwiegende Teil urologisch laparoskopischer Operationen mit einer steilen Lernkurve verbunden. Das unkritische Ausüben laparoskopischer Operationen führt zu einer unnötig hohen Komplikationsrate. Einem stufenweisen Ausbildungsprogramm mit schrittweiser Annäherung an technisch komplizierte Manöver muß grösste Aufmerksamkeit geschenkt werden. Mit der technischen Weiterentwicklung und der Integration von Manipulatoren und Robotern wird die Erlernbarkeit und Reproduzierbarkeit von komplexen und komplizierten laparoskopischen Eingriffen erleichtert. Dieser Entwicklung gehört die Zukunft in der minimal invasiven Chirurgie. / In the last 10 years, laparoscopic surgery became an accepted alternative in the treatment of urological diseases. In many situations such as undescended testes, simple nephrectomy, adrenalectomy, and pelvic lymph node dissection, the laparoscopic approach is often the standard of care. Advantages of the laparoscopic approach include reduced peri-operative morbidity, reduced post-operative pain, shorter hospital stay, shorter recovery time after hospital discharge, superior cosmesis, and faster return to work. In the field of urological malignancies, however, laparoscopy is controversial. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma is an accepted oncologic procedure. However, laparoscopic approaches to procedures such as retroperitoneal lymph node dissection for testicular cancer, partial nephrectomy, radical prostatectomy and radical cystectomy with urinary diversion are still considered experimental. Our experiences so far with these kinds of procedures have shown that the use of the laparoscopic approach does not compromise the oncological results. Even the functional results after laparoscopic prostatectomy or urinary diversions are comparable with those after conventional open surgery. Long-term follow up, of course, is needed for any final judgements. The minimal invasiveness of the laparoscopic approach together with the reduced trauma of the surgery may translate into reduced postoperative depression of the immune system. This finding might have the potential to benefit the long-term survival of cancer patients. If this theory were confirmed, it would change the role of laparoscopy as a treatment option for urologic malignancies. Unfortunately, most urologic laparoscopic procedures are associated with a steep learning curve, and any haphazard or overzealous use of laparoscopic techniques will cause unnecessarily high complication rates. Therefore, a step-by-step learning program will be crucial for surgeons to become proficient with complicated urologic laparoscopic procedures. With technical advances, we can expect the introduction of manipulators and robots in the field that will improve the learning and execution of complex laparoscopic cases. Surgical robots may, indeed, become the future of minimally invasive surgery.

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Pilzinfektionen zählen zu den häufigsten Infektionen beim Menschen. Sie verlaufen in den meisten Fällen unkompliziert und stellen keine vitale Bedrohung für den Betroffenen dar. Invasive Mykosen hingegen verlaufen oft tödlich und sind eine große Herausforderung für die moderne Medizin, da eine frühe Diagnose schwierig ist und die therapeutischen Möglichkeiten limitiert sind. Die Invasive Aspergillose (IA) zählt mit geschätzt über 200.000 Infektionen pro Jahr weltweit zu einer der häufigsten Invasiven Mykosen. Die bekanntesten Risikofaktoren für die Entstehung einer IA sind die Neutropenie, Organtransplantationen, hämatopoetische Stammzelltransplantationen und Erkrankungen, die mit einer Kompromittierung des Immunsystems einhergehen. Erreger der Invasiven Aspergillose ist in nahezu 90 Prozent Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), ein ubiquitär vorkommender Schimmelpilz. Seine Verbreitung erfolgt aerogen durch Sporen, sogenannte Konidien, die aufgrund ihres geringen Durchmessers problemlos über die Atemwege in die Lunge gelangen können. Dendritische Zellen spielen als professionelle Antigen präsentierende Zellen eine wichtige Rolle in der Immunabwehr gegen A. fumigatus. Sie sind ein wichtiges Bindeglied zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem und sind mit einer Vielzahl von Rezeptoren (engl. pattern recognition receptor, PRR) zur Pathogen Erkennung ausgestattet. In der vorliegenden Arbeit wurde die Interaktion ausgewählter C Typ Lektin (CLEC) Rezeptoren auf Subtypen dendritischer Zellen (DCs) mit verschiedenen A. fumigtaus Morphologien untersucht. Es wurde mit in vitro generierten Monozyten abgeleiteten (moDCs) und in vivo vorkommenden myeloiden dendritischen Zellen (mDCs) gearbeitet und die Expression von CLEC4A, CLEC6A, CLEC7A, CLEC12A und CLEC4E und eine mögliche Regulation der Rezeptoren nach Stimulation mit Konidien, geschwollenen Konidien oder Keimschläuchen untersucht. Hierbei wurde bei beiden Subtypen eine Herabregulation von CLEC4A, CLEC7A und CLEC12A beobachtet. Dies ist vereinbar mit der Tatsache, dass C Typ Lektin Rezeptoren nicht nur eine Rolle bei der Pathogen Erkennung spielen, sondern auch als Phagozytose Rezeptoren fungieren. Auf molekularbiologischer Ebene wurde in Analysen von moDCs ebenfalls eine Reduktion der relativen mRNA Expression von CLEC4A, CLEC6A, CLEC7A und CLEC12A beobachtet. Weiterhin wurden die Auswirkungen einer Rezeptorblockade von CLEC7A mittels blockierender Antikörper auf das Maturierungsverhalten und Zytokinprofil beider Subtypen analysiert. Hier konnte durch die Zugabe eines CLEC7A blockierenden Antikörpers vor Stimulation mit A. fumigatus Konidien oder depletiertem Zymosan die Maturierung effektiv inhibiert werden. Die Sekretion der pro inflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor α, Interleukin 8 und 1β, als auch des anti inflammatorischen Zytokins Interleukin 10 war durch die Rezeptorblockade ebenfalls signifikant vermindert. Diese Erkenntnisse stützen die bislang relativ gut untersuchte Rolle von CLEC7A auf Monozyten abgeleiteten dendritischen Zellen als spezifischen Rezeptor für A. fumigatus. Darüber hinaus konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass CLEC7A ebenfalls auf mDCs an der Erkennung von A. fumigatus und Initiierung einer Immunantwort beteiligt ist. Diese Tatsache ist von Bedeutung, da die beiden Subtypen nicht ohne weiteres miteinander verglichen werden können und die Relevanz von in vivo vorkommen myeloiden dendritischen Zellen an einer Immunantwort gegen A. fumigatus bislang noch viele Fragen offen lässt. Es bedarf weiterer Untersuchungen, insbesondere funktionaler Analysen von intrazellulären Signalwegen um ein besseres Verständnis zu erlangen. Die Übertragung in ein Tiermodell und die gezielte Ausschaltung von C Typ Lektin Rezeptor Genen könnte ein Ausblick auf zukünftige Forschungsprojekte sein. / Fungal infections are among the most common infections in humans. Most of them are minor superficial infections whereas invasive fungal infections are associated with high mortality rates due to difficulties in diagnosis and limited therpeutic options. Invasive aspergillosis (IA) is one of the most significant invasive fungal infection with 200.000 estimated life-threatening infections per year worldwide. Known risk factors are neutropenia, solid organ transplantation, haematopoetic stem cell transplantation and other immunosuppressive conditions. IA is caused primarily by Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), an opportunistic pathogenic mould with a worldwide distribution. Hundreds of airborne spores are inhaled daily into the human lung. Dendritic cells are potent antigen-presenting cells and have an important role in the immune response against A. fumigatus. They are the sentinels of the immune system by bridging innate and adaptive immune responses against pathogens and express a large number of different pattern recognition receptors. This study aimed to analyze the interaction between selected C-type lectin (CLEC) receptors on human dendritic cell subsets and different A. fumigatus morphotypes. Therefore we analyzed the expression and regulation of CLEC4A, CLEC6A, CLEC7A, CLEC12A and CLEC4E on monocyte-derived dendritic cells (moDCs), which were generated in vitro, and myeloid dendritic cells (mDCs), which were directly isolated from peripheral blood. We show that CLEC4A, CLEC7A and CLEC12A are down-regulated in the presence of A. fumigatus on both substes, consistent with their role as pathogen-recognition receptors and phagocytic receptors. mRNA expression of CLEC4A, CLEC6A, CLEC7A and CLEC12A was also down-regulated after confrontation with A. fumigatus. In addition we investigated the effect of blocking CLEC7A, using a specific antibody, on cell maturation and cytokine profiles. Blocking of CLEC7A diminished the expression of maturation markers on both dendritic cell subsets and inhibited cytokine release of pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-8, IL-1β as well as of the anti-inflammatory cytokine IL-10. These findings support the role of CLEC7A on moDCs as specific receptor for A. fumigatus and furthermore confirme that CLEC7A is involved in the recognition of A. fumigatus and inducing immune responses on primary human mDCs. This is of special relevance as both subsets do not necessarily show the same biological behavior, stimulatory capability and pattern recognition receptors and the role of mDCs for initiating immune responses against A. fumigatus leaves many questions unanswered so far. Further investigations, in particular functional analyses of intracellular pathways, are necessary to acquire a deeper knowledge. Transfer to an animal model or targeted gene knock-out of C-type lectin receptors could be next steps in future research.

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Viele Publikationen haben bereits den Einfluss verschiedener Zytokingenvariationen auf die Ensteheung einer Graft versus Host Disease untersucht. Ich habe den Einfluss verschiedener Zytokin- und Zytokinrezeptorgenvariationen des Interleukin 10-Gens auf die Ausprägung von GvHD und die Überlebensrate nach allogener Blutstammzelltranplantation bei Patienten mit einer hämatologischen Neoplasie untersucht. Die GvHD zählt zu einer gefürchteten Komplikation bei Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation. Sie kann als akute Form innerhalb von 100 Tagen nach Transplantation, sowie als chronische Form im späteren Verlauf auftreten. Sowohl die akute wie auch die chronische GvHD können bis zum Tode des Patienten führen oder durch Organschäden und die langandauernde intensive Immunsuppression die Lebensqualität der Patienten sehr beeinträchtigen. Es fehlt bis heute das genaue Verständnis, warum einige Patienten eine schwerwiegende GvHD entwickeln, während andere Patienten von einer nur leichtgradig auftretenden GvHD auf Grund eines damit assoziierten GvL-Effektes sogar profitieren. Das Interleukin 10 spielt neben anderen Zytokinen aufgrund seiner antiinflammatorischen Funktion eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der GvHD. Durch IL 10 kommt es zu einer Herunterregulation von MHC Klasse 2 und Kostimulatorischen Molekülen auf der Zelloberfläche, womit die Fähigkeit antigenpräsentierender Zellen zur Antigenpräsentation supprimiert wird. Interleukin 10 bewirkt außerdem eine Hemmung der Produktion proinflammatorischer Faktoren wie z.B. Interferon a, oder TNF-a, sowie eine Suppression der Transkription von NF- kB. Für diese Analyse wurden die GvHD-relevanten klinischen Daten von 360 konsekutiven Patienten ausgewertet, die zwischen 2001 und 2011 in der Universitätsmedizin Göttingen eine allogene Transplantation erhielten und eine Einteilung in die Schweregrade der akuten und der chronischen GvHD vorgenommen. Es wurde eine Genotypisierung ausgewählter Single Nucleotide Polymorphisms des IL 10–Gens und des IL 10–Rezeptorgens mittels SNaPshot-Analyse und TaqMan® Genotyping Assays vorgenommen. Durch univariate, gefolgt von multivariaten logistischen Regressionsanalysen der Daten mit Bezug zum klinischen Verlauf wurden Genvarianten mit Einfluss auf das Auftreten und den Schweregrad der GvHD identifiziert. Für die Überlebenszeitanalysen wurde ein simpler Logrank–Test verwendet, um Variablen mit einem p-Wert < 0,20 herauszufiltern, mit denen anschließend eine Cox–Regressionsanalyse durchgeführt wurde. In Voruntersuchungen (v.a. Hansen et al) war der SNP IL-10 -597 Genotyp A (= IL-10 -592) im Patienten, in Kombination mit dem G-Allel im SNP IL-10Rβ K47E (=IL-10Rβ c238) im Spender, bereits als wichtiger protektiver Faktor gegen eine schwere aGvHD in Matched-related-Donor (MRD)-transplantierten Patienten beschrieben worden. Der protektive Effekt dieser Kombination war in unserem Datensatz über alle Patienten hinweg nur als Tendenz erkennbar, während sich der alleinige protektive Effekt des R K47E G-Allel im Spender bei Patienten mit malignen Lymphomen als signifikant erwies. Dieser Unterschied in unseren Analysen, kann an der inhomogenen Zusammenzusetzung des Kollektivs aus MRD- und MUD- transplantierten Patienten liegen. Der protektive Effekt der oben genannten Kombination wurde bisher nur in reinen MRD-Kollektiven nachgewiesen und war in reinen MUD-Kollektiven nicht vorhanden. Weiterhin erwies sich für die chronische GvHD der proximale SNP IL-10 -1087 Genotyp GG des Patienten als assoziiert mit einem erhöhten Auftreten von chronischer GvHD. Dieser Genotyp ist mit einer erhöhten IL 10 Produktion assoziiert. Laut Ergebnissen von Martin und Zhou et al., ist ein erhöhter IL 10–Spiegel mit einer cGvHD assoziiert. Unter den in dieser Untersuchung erstmalig analysierten Polymorphismen des IL 10-Rezeptorgens wurde ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren akuten GvHD (Grad III und IV) für Patienten festgestellt, die mit einem Spender des Genotyps IL 10 Rα G351R AA transplantiert worden waren. Dieses Risiko war weiter erhöht für die Patienten festzustellen, die zur T-Zell-Depletion im Rahmen der Konditionierung ATG erhalten hatten. Der Einsatz des als prophylaktisch gegen das Auftreten einer schweren GvHD genutzen ATGs war bei dieser Patientengruppe also mit einer zusätzlichen Risikoerhöhung für das Auftreten einer schweren GvHD assoziiert. Der IL 10 Rezeptor besteht aus einer - und einer -Einheit. Analysen der -Einheit des IL 10-Rezeptors beziehen sich größtenteils auf den Rα G159S. Der Rα G351R wurde bisher nicht funktionell oder in genetischen Assoziationsstudien untersucht, weshalb die funktionelle Bedeutung dieses Polymorphismus bisher nicht bekannt ist. Eine funktionelle Rolle dieses Polymorphismus erscheint aber prinzipiell möglich, da er im codierenden Bereich des Gens liegt und mit einem Austausch der Aminosäure Glycin gegen Arginin verbunden ist. Die Bedeutung der in dieser Arbeit erstmalig untersuchten SNPs, insbesondere des Polymorphismus IL 10 Rα G351R AA, sollte in unabhängigen Patientenkollektiven hinsichtlich seiner klinischen Relevanz weiter überprüft werden, auch um die Assoziation mit einer höheren Inzidenz an schwerer akuter GvHD bei Patienten, die ATG erhielten, detaillierter zu untersuchen. Um den Effekt besser zu verstehen, sollte diese Genvariante auch in ihrer Funktionalität in vitro untersucht werden. Neben dem Interleukin 10 sind noch viele weitere Zytokine an der Entstehung bzw. der Verhinderung einer GvHD beteiligt und es ist wichtig, hier mit der Genotypisierung von Kandidatengenen fortzufahren, um weitere funktionell bedeutsame Genvarianten zu identifizieren. Im Erfolgsfalle wird durch die Identifizierung dieser Varianten die Erstellung eines genetischen Profils der Patienten vor der geplanten Stammzelltransplantation möglich. Mit Hilfe dieses Profils kann eine bessere Einschätzung des individuellen Risikos getroffen und gegebenenfalls die Medikation frühzeitig dementsprechend angepasst werden.

Zugl.: Kassel, Univ., Diss., 2005

Die Behandlung von Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich gestaltet sich als komplexer und herausfordernder Prozess sowohl für den Patienten als auch für die behandelnden Ärzte und Chirurgen. Zur Gewährleistung der bestmöglichen individuellen Therapie werden vor Beginn der Behandlung zahlreiche diagnostische Verfahren durchgeführt. Hierzu zählen unter anderem medizinische bildgebende Verfahren wie z.B. Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Entnahme von tumorverdächtigem Gewebe während einer Panendoskopie zur exakten Bestimmung der Tumorart (Histologie, Grading, TNM-Klassifikation nach UICC, genaue Lokalisation des Primärtumors, der lokoregionären Metastasen und ggf. Fernmetastasen). Die gewonnenen Informationen bilden anschließend die Grundlage für die Entscheidung über die durchzuführende Therapie und stehen in unterschiedlichen klinischen Informationssystemen sowie auf Papierakten zur Verfügung. Leider werden die Daten im klinischen Alltag häufig nur unstrukturiert und schwer auffindbar präsentiert, da die führenden Informationssysteme nur unzureichend in den klinischen Arbeitsprozess integriert und untereinander schlecht vernetzt sind. Die präzise und erschöpfende Darstellung der jeweiligen individuellen Situation und die darauf aufbauende Therapieentscheidung sind aber entscheidend für die Prognose des Patienten, da der erste, gut geplante \"Schuss\" entscheidend für den weiteren Verlauf ist und nicht mehr korrigiert werden kann. In dieser Arbeit werden neue Konzepte zur Verbesserung des Informationsmanagements im Bereich der Kopf-Hals-Tumorbehandlung entwickelt, als prototypische Software implementiert und im klinischen Alltag in verschiedenen Studien wissenschaftlich evaluiert. Die Erlangung eines tiefgreifenden Verständnisses über die klinischen Abläufe sowie über beteiligte Informationssysteme und Datenflüsse stellte den ersten Teil der Arbeit dar. Aufbauend auf den Erkenntnissen wurde ein klinisches Informationssystem oncoflow entwickelt. Oncoflow importiert vollautomatisch relevante Patientendaten von verschiedenen klinischen Informationssystemen, restrukturiert die Daten und unterstützt Ärzte und Chirurgen im gesamten Therapieprozess. Das System wurde anschließend in unterschiedlichen Studien evaluiert und der klinische Nutzen in Bezug auf effizientere Arbeitsabläufe und eine verbesserte Informationsqualität gezeigt. Im folgenden Teil der Arbeit wurden Machine Learning Methoden genutzt um von Daten in der elektronischen Patientenakte auf den aktuellen Prozessschritt im Therapieprozess zu schließen. Der letzte Teil der Arbeit zeigt Möglichkeiten zur Erweiterung des Systems zur Nutzung in weiteren klinischen Fachdisziplinen auf.

Drug Interactions and potentially inappropriate medications at an oncology ward Objectives: this study aimed to quantify the prevalence of clinically significant interactions and potentially inappropriate medication (PIM) use through involving a pharmacist among the cancer patients at an oncology ward and an oncology day- unit. Materials and Methods: Prospective study in patients taking more than 5 drugs who had been admitted to Harzklinikum, Wernigerode, Germany between August 2016 and February 2017. The pharmacist conducts a complete comprehensive medication review including over-the-counter drugs and herbal medications. Besides, she took into consideration the intake of grapefruit juice. This information together with the information in the patient's medical history permits identifying critical drug-drug interactions using the mediQ interaction analysis program as well as PIMs using the Beers, Forta, Priscus and STOPP lists. Results: One hundred and eighty-five cancer patients (mean age ± SD = 70 ± 11 years) were included in the study. The interaction analysis program identified 177 potentially interactions. These interactions were evaluated by the pharmacist and 34 interactions for 31 patients (17 %) were considered clinically significant or critical. After the pharmacist interventions, these interactions were resolved in 51 percent. 123 patients aged over 65 years old were enrolled in the study for PIM. By using the four lists (Beers, Forta, Priscus, STOPP) 52 PIMs at 41 elderly persons (33%) were identifies. 11 recommendations in 10 elderly patients (8 %) were made by the pharmacist and result in 55 % of the cases in a prescription change. Conclusion: the use of an interaction analysis program and the lists of inappropriate medications allowed the pharmacist to identify clinically relevant interactions and PIMs and result in prescription change in agreement with the oncologist.