L'objectif de ce travail est la mise au point de réactions de chimie « click » fluorogéniques permettant le développement de nouveaux outils chimiques et/ou la conception d'édifices bioactifs par l'assemblage des sous-unités fonctionnalisées en présence de la cible biologique. La cycloaddition 1,3-dipolaire des ylures de pyridinium a ainsi été réalisé en conditions physiologiques (H2O, pH neutre, TA), pour la mise en œuvre de réactions de couplages pouvant être biocompatibles. En effet, les ylures de pyridinium ont l'avantage d'être facilement générés in situ à partir des sels correspondants et de mener régiosélectivement, sans catalyseur métallique, à des indolizines fluorescentes après cycloaddition. Pour cela, la synthèse et la réactivité des différents partenaires de la cycloaddition ont été étudiés, tout comme l'optimisation des conditions expérimentales. Tout d'abord, deux types de dipolarophiles se caractérisant par leur caractère déficient en électrons, ont été sélectionnés: les dérivés de l'acide propiolique (amides et esters) obtenus selon une synthèse biocatalysée utilisant les lipases (CAL B), et les alcynes conjugués à des structures hétérocycliques (quinoléine, pyridine). Concernant le dipôle, à partir d'une petite famille de sels de pyridinium (diversement fonctionnalisés) ou de cycles apparentés, l'influence de la nature et de la position des substituants a été évaluée au niveau du pKa, de la réactivité (selon une réaction modèle faisant intervenir le propiolate d'éthyle), et de la fluorescence du cycloadduit. Les résultats expérimentaux, complétés par une approche de chimie théorique, ne nous permettent pas à ce jour d'expliquer la très bonne réactivité à température ambiante des dipôles portant un groupement électro-attracteur en position 4 du sel de pyridinium (sélection des sels de cyano- et acétyl-pyridinium pour nos applications). Enfin, la fonctionnalisation des précurseurs a été effectuée par l'introduction de diverses fonctions réactives dont des amides, pour obtenir une réaction de chimie « click » facilement applicable et généralisable. La preuve de concept est en cours de réalisation au laboratoire, avec la synthèse de molécules dimériques dérivées de la tacrine, pour la conception d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. La seconde application porte sur la post-fonctionnalisation des indolizines et la synthèse de structures trimériques (plateforme d'assemblage fluorescente) / In the course of investigations aimed at designing fluorescent metal-free click ligations for application in bioconjugation and drug design, we turned our attention to the use of azomethine-ylides as dipoles for [3+2] cycloadditions. In this regard, pyridinium-ylides, generated in situ from suitable pyridinium salts, are of great interest due to their good reactivity with activated alkynes, such as propiolic acid derivatives or conjugated alkynes. In addition, the corresponding fluorescent indolizines are formed in a regioselective manner and any catalyst is required. From the outset, we defined a specific set of requirements for these ligations, most notably that they be biocompatible (i.e. physiological conditions, pH 7, room temperature) and that the starting reagents could be readily functionalized with the reporter group(s) or biomolecule(s) of choice. To this end, we screened a series of pyridinium salts as suitable 1,3-dipoles. The reactivity patterns observed correlate well with the pKa of the pyridinium (ylide formation) and with the electron-withdrawing character of the pyridinium ring substituent. This enabled us to identify the 4-acetyl and 4-cyano pyridinium salts suitable for ligation with propiolic esters and amides in the desired biological conditions. The synthetic strategies used to prepare the “two partners” for this [3+2] cycloaddition are described, and our preliminary results on their applications as “click” reactions are reported in particular the formation of heterodimeric tacrine derivatives (acetylcholinesterase inhibitors) or the design of fluorescent tripodal scaffold useful in chemical biology.

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Dans ce travail, différentes solutions aqueuses de PEDOT: polyelectrolyte ont été synthétisées à partir de polymères anioniques de types polysaccharides et polystyrènes substitués par des groupements bis(sulfonylimide). Leurs morphologies, dopages,comportements rhéologiques ainsi que leurs propriétés opto-électroniques ont notammen tété caractérisés. Une étude systématique a révélé que les polyélectrolytes de masse molaire élevée portant un groupement fortement acide et ayant un squelette rigide permettent d'obtenir un dopage élevé, une dispersion efficace du PEDOT et donc des complexes PEDOT : polyelectrolyte plus conducteurs. L'utilisation du polyelectrolyte PSTFSI en tant qu'agent de complexation pour le PEDOT donne une dispersion stable montrant les caractéristiques d'un gel, ce qui facilite la fabrication de films minces par 'spin coating' ou doctor blade. Les films de PEDOT : PSTFSI ainsi obtenus montrent une transparence élevée et une conductivité de 330S.cm-1. Ces propriétés ont permis de les intégrer avec succès comme matériaux d'électrodes dans des dispositifs OLED, OPV et OECT. / In this work different aqueous dispersions of conducting poly(3,4-ethylenedioxythiophene) :polyelectrolyte (PEDOT:polyelectrolyte) complexes,made from anionic polysaccharides and from synthetic bis(sulfonylimide) substituted polystyrenes, have been synthesized and characterized regarding their doping, morphology, rheological behavior and opto-electronic properties. A systematic study revealed, that high molar mass polyelectrolytes with strongly acidic groups and a rigid backbone structure were favorable for a high doping and an efficient dispersion of PEDOT and allowed the development of highly conducting PEDOT:polyelectrolyte complexes. The use of the polyelectrolyte poly(4-styrenetrifluoromethane(bissulfonylimide)) (PSTFSI) as complexing agent for PEDOT resultedin stable dispersions with gel character, which allowed easy processing by spin coating and doctor blading. The obtained PEDOT:PSTFSI films were highly transparent,displayed a conductivity of up to 330S.cm-1 and were successfully integrated as electrodes in OLED, OPV and OECT devices.

Grâce à la chimie computationnelle, nous avons pu étudier la réactivité et la sélectivité de trois familles de réactions en chimie organique. Nous avons utilisé la méthode DFT avec la fonctionnelle M06-2X pour l’ensemble de nos projets. Les réactions promues par l’iode hypervalent étudiées dans cette thèse sont en rapport direct avec les travaux réalisés au sein de notre laboratoire de recherche. La collaboration réalisée sur les BACs et les NHCs est un travail pionnier dans l’étude mécanistique détaillée de ces catalyseurs. Dans le premier chapitre nous nous sommes intéressés à des réactions de cyclisation et de SN2 promue par l’iode hypervalent. Cette étude avait pour but de prédire l’influence de différents groupements sur la préférence entre ces deux réactions, dans le but de favoriser la création d’une liaison carbone-carbone. Nous avons pu démontrer que la présence de certains groupements permet d’envisager la formation de cycles à cinq membres. Le second chapitre porte sur la réaction d’αhydrolyse oxydante de chloroalcènes, impliquant le réactif de Koser. Nos calculs ont permis de rationaliser les résultats expérimentaux de l’observation de la migration interne du phényle. Nous avons également confirmé que l’intermédiaire provenant de l’addition d’une molécule d’’eau permet de favoriser la migration interne du chlore. Enfin, nous avons appuyé la possibilité d’un mécanisme « release-and-catch » proposé à la suite d’une expérience de mélange réalisée au sein du laboratoire. Finalement, nous avons pu réaliser une collaboration avec le Professeur Michel Gravel sur la réactivité et la sélectivité de la réaction de Stetter catalysée par un BAC ou un NHC. Nous avons été en mesure de déterminer que la différence de réactivité observée dépend essentiellement de la nature de l’étape déterminante. La sélectivité observée expérimentalement a également pu être rationnalisée grâce aux calculs. Pour finir, les premières conclusions concernant la condensation de benzoïne ont été établies.

Depuis une vingtaine d’années, l’utilisation massive des antibiotiques a provoqué l’apparition de souches bactériennes résistantes contre la plupart des familles d’antibiotiques disponibles sur le marché pharmaceutique. L’apparition de souches multirésistantes voire totorésistantes notamment dans le milieu hospitalier, pose de manière croissante des difficultés thérapeutiques et constitue un grave problème de santé publique. Lors de mon doctorat, deux approches ont été abordées.La première approche consiste à inhiber les enzymes DapF et MurE impliquées dans la voie de biosynthèse du peptidoglycane, composant principal de la paroi des cellules bactériennes. Nous avons donc préparé des acides aminés comportant des groupes fonctionnels triazolyle ou alcynyle, analogues stériquement contraints de l’acide 2,6-diaminopimélique (méso-DAP).La deuxième approche développée au laboratoire repose sur le développement d’adjuvants d’antibiotiques, permettant de cibler spécifiquement les protéines responsables des mécanismes de résistances (Histidines kinases, HKs). Ce travail a permis l’obtention de trente-trois molécules dérivées du thiophène, dont huit présentent une activité biologique contre trois HKs différentes (1,63 < CI50 (μM) < 243,9). De plus, sur les huit molécules biologiquement actives, deux ont présenté une inhibition de la croissance bactérienne contre des bactéries à gram-positif et/ou à gram-négatif (B. subtilis, S. aureus, B. anthracis, E. coli…) et une restaure la sensibilité de souches bactériennes (E. coli productrice de β-lactamases à spectre large (BLSE) et S. aureus résistant à la méticilline (SARM)) à l’antibiotique approprié (céfotaxime). / Over the two past decades, the massive use of antibiotics has led to the emergence of resistant bacterial strains against most families of antibiotics available on the pharmaceutical market. The emergence of multiresistant and totoresistant bacterial strains particularly in hospitals, which create increasing problem in the development of new therapeutics and constitutes serious public health threat problems. During my PhD, two approaches were discussed.The first approach of this project consist in targeting the DapF and MurE enzymes, which are implicated in the biochemical pathway for peptidoglycan biosynthesis, a key component of the bacterial cell wall. Consequently, we prepared amino acids derivatives with triazolyl and alkynyl groups, sterically hindered analogs of 2,6-diaminopimelic acid (meso-DAP).The second approach is the development of antibiotic adjuvants, to target specific proteins implicated in the development of bacterial resistance mechanisms (Histidine kinases, HKs). This work has enabled the development of thirty-three thiophene derivatives, eight of them have biological activity against three HKs (1.63 < IC50 (μM) < 243.9). In addition, among the eight molecules with biological activity, two of them present inhibition of bacterial growth (bactericide) against both gram-positive and/or gram-negative bacteria (B. subtilis, S. aureus, B. anthracis, E. coli…) and one of them restores the sensibility of bacterial strains (E. coli producing extended spectrum of β-lactamases (ESBL) and S. aureus resistant to methicillin (MRSA)) to the appropriate antibiotic (cefotaxim).

L’objectif des travaux de thèse est l’amélioration du coût de revient industriel du décortidiène, intermédiaire clé dans la préparation de plusieurs principes actifs produits au sein de l’usine de production de SANOFI Vertolaye. Après une revue de l’état de l’art sur la synthèse du décortidiène et en fonction du cahier des charges défini, deux voies ont été explorées. La première voie de synthèse étudiée a permis de préparer le décortidiène en deux étapes, alors que la synthèse industrielle est effectuée en quatre étapes. Cependant, le rendement encourageant obtenu est inférieur à l’objectif fixé. Une étude de modélisation moléculaire a permis de proposer un mécanisme réactionnel concernant cette voie. Nous avons pu mettre en évidence lors de cette synthèse la formation d’un nouveau coricostéroïde, présentant une activité anti inflammatoire comparable à celle de la prénidsolone. La deuxième voie de synthèse permet de réduire le nombre d’étapes de la synthèse du décortidiène de 25% et conduit à un rendement acceptable par rapport à celui défini dans le cahier des charges. Le procédé a fait l’objet de plusieurs séries par une approche « plan d’expériences » pour atteindre les objectifs. / The aim of this doctoral works is the reduction of the production costs of decortidiene made by SANOFI Vertolaye. Decortidiene is a key intermediate for the synthesis of several active principles. After checking the iterature, two ways were explored. The first one reduces by half the synthetic steps buthe yield is lower than the target. A molecular modeling allowed us to propose a reaction mechanism. Several optimizations and experimental design of experiments enabled the second studied pathway to reduce by 25% the industrial process and to reach the targeted yield.

Les cellules solaires organiques sont une technologie très prometteuse grâce à leur faible-coût de fabrication, leur flexibilité et leur légèreté. Actuellement, elles ne sont qu’au stade du prototype à cause de leurs faibles rendements et leur courte durée de vie. L’une des voies les plus étudiées pour améliorer le rendement est la conception de nouveaux matériaux photo-actifs. Lors de cette thèse, deux séries de semi-conducteurs donneurs d’électrons. La première série comprend trois oligomères, chacun composé de trois unités de diketopyrrolopyrrole (DPP) qui est un chromophore très étudié dans la littérature. Ces oligomères ont la particularité d’absorber dans le proche infra-rouge. En intercalant différents groupements donneurs d’électrons entre les DPPs, différentes torsions sont obtenues le long de leur squelette. Ceci a permis d’établir qu’un oligomère plan a une plus grande cristallinité et par conséquent transporte mieux les charges, atteignant une mobilité de trou de 10-3 cm². V-1.s-1. Cependant, cette forte cristallinité entraîne une hétérojonction volumique défavorable et un faible rendement photovoltaïque (<1%). La deuxième série est composée de quatre petites molécules combinant une unité 3,3’-(ethane-1,2-diylidene)bis(indolin-2-one) (EBI) avec différents groupements donneurs d’électrons: thiophène (EBI-T), benzofurane (EBI-BF) and bithiophène (EBI-2T)). Les dérivés EBI ont été testés dans les transistors à effet de champ et dans les cellules solaires en tant que semi-conducteurs donneurs. La meilleure mobilité de trou de 0,021 cm².V-1.s-1 a été mesurée avec EBI-BF grâce à sa conformation plane alors que le PCE maximal de 1.92% est obtenu avec EBI-2T grâce à son large spectre d’absorption et une morphologie adéquate. / Organic solar cells appear as a promising technology within photovoltaic field owing to their low-cost fabrication and their great flexibility enabling a widespread distribution. For now, they are still at the prototype stage due to their limited efficiency and lifetimes. Many efforts were realized in designing new materials as they are involved in every steps of the photovoltaic process and thus they dictate the cell efficiency. Along this thesis, two series of electron-donating semi-conductors were designed and synthesized. The first series consist in three oligomers containing three diketopyrrolopyrrole units, a well-studied chromophore. Those oligomers absorb up to the near infra-red region, a very interesting feature for light harvesting. Through the engineering of electron-rich spacers, various twists were generated in the oligomers backbone. The oligomer showing a coplanar conformation appears to be the most crystalline and thus exhibits the best charge transport properties with a hole mobility of 10-3 cm².V-1.s-1.iiiHowever, bulk heterojunction organic solar cells, this high crystallinity results in an unfavorable morphology and a PCE inferior to 1%. As for the second series, the four small molecules combined 3,3’-(ethane-1,2-diylidene)bis(indolin-2-one) (EBI), an electron deficient unit, and various electron-rich units such as thiophene (EBI-T), benzofuran (EBI-BF) and bithiophene (EBI-2T). Among EBI derivatives, EBI-BF demonstrated the highest hole mobility of 0.021 cm².V-1.s-1 in field effect transistors due to its coplanar conformation. Meanwhile, in bulk heterojunction solar cells, the highest PCE of 1.92% was obtained with EBI-2T:PC61BM blend owing to a more appropriate morphology and the broadest absorption spectrum of EBI-2T.

Ces travaux de thèse sont le fruit d’un constat : le développement des matériaux organiques dans les MEMS ne cesse de croître. Cela est dû à leurs procédés de fabrication à moindre coût et à leurs propriétés qui diffèrent de celles des matériaux inorganiques. D’un point de vue biologique,les propriétés physiques et chimiques des matériaux organiques sont également plus proches des propriétés de l’environnement extra-cellulaire. Les MEMS sont des systèmes très polyvalents permettant de mesurer de nombreuses grandeurs physiques. Leur utilisation dans le domaine biologique n’est donc pas étonnante et il est intéressant de combiner les MEMS avec des matériaux organique pour l’étude de cellules. L’objectif de ces travaux est de fabriquer et d’utiliser des résonateurs MEMS organiques piézoélectriques dans le but d’étudier la biomécanique et l’adhésion de cellules. En effet,la biomécanique des cellules est un domaine d’étude qui renseigne sur de nombreux processus opérés par les cellules, comme l’adhésion cellulaire, ainsi que sur leur bien être. Dans un premier temps, le procédé de fabrication des résonateurs a été établi et optimisé afin d’obtenir une efficacité d’actionnement piézoélectrique maximale. Dans un deuxième temps, un système d’actionnement et de mesure électrique a été réalisé, comportant une carte électronique ainsi qu’une enceinte étanche. L’influence de la température, de la densité et de la viscosité du milieu sur la résonance des MEMS a également été étudiée. Finalement, les résonateurs créés ont été utilisés dans le suivi en temps réel de l’adhésion de cellules souches mésenchymateuses. D’autres applications ont été réalisées avec les résonateurs piézoélectriques comme l’étude de la position d’une masse sur les résonateurs, la détermination de la rigidité d’un matériau ainsi que de la viscosité d’un liquide. / This PhD thesis is the result of an assessment : the use of organic materials in MEMSis in a constant increase. Organic materials are attractive because of their low-cost fabrication processand their properties that are different from the inorganic ones. From a biological point of view, theirphysical and chemical properties are closer to the properties of extracellular environment. MEMS arevery versatile systems that are able to measure a lot of physical quantities. Therefore, it is not surprisingto use them in biology, and combining MEMS with organic materials is really promising tostudy biological cells behavior. The objective of this work is to fabricate and use piezoelectric organicMEMS resonators to study cell biomechanics and adhesion. In fact, the study of cell biomechanicsgives information on a lot of cellular processes, like the cellular adhesion, as well as on their well-being.Firstly, the resonators fabrication process has been developed and optimized in order to maximize thepiezoelectric actuation. Secondly, an electronic actuation and measurement system has been realized,including an electronic card and a watertight enclosure. The influence of the temperature, mass densityand viscosity of the environment on the dynamic response of the resonators has also been evaluated.Finally, real time measurements of the adhesion of mesenchymal stem cells have been carried out usingthe resonators. The resonators have also been used to study the influence of the position of a mass onthe resonators, to determine the rigidity of a deposited material as well as the viscosity of liquid media.

Ce travail de thèse s’est déroulé dans le cadre du projet de nanolanceur à propulsion hybride PERSEUS du CNES. La performance de ce concept est influencée par l’allègement de la structure du lanceur. La voie de développement qui a été choisie est de supprimer le liner du réservoir composite cryogénique. Elle repose sur trois exigences fonctionnelles : la compatibilité du matériau composite avec l’oxygène liquide (LOX), l’étanchéité du réservoir, et la résistance aux sollicitations thermomécaniques.L’étude de la compatibilité LOX des matériaux composites met en évidence l’importance du transfert de chaleur au sein du composite et plus précisément de la conductivité thermique des fibres. Ce résultat théorique est conforté par l’expérimentation.Le verrou scientifique principal du travail de thèse concerne l'influence de l’endommagement du composite sur la perméabilité de ce dernier. La conception de dispositifs expérimentaux a permis de déterminer l’évolution des endommagements (fissuration transverse, micro-délaminage, ouverture de fissure) et celle de la perméabilité. Un modèle complet de prévision de la perméabilité d’une paroi composite sollicitée thermo-mécaniquement est proposé. Il s’articule autour d’un modèle d’endommagement à l’échelle du pli, d’un modèle de prédiction de l'ouverture des fissures, et d’un modèle d’écoulement en milieu poreux. La pertinence du modèle développé est testée à travers la réalisation d’un démonstrateur technologique sans liner et d’une campagne d’essais d’endommagement et de mesure de perméabilité. / This thesis deals with hybrid propulsion launcher systems studied by the CNES (Centre National d'Etudes Spatiales). The performance of the launcher implies its lightening and in this work, the use of a cryogenic composite linerless tank is evaluated. Three functional requirements must be satisfied: the compatibility between the composite material and the liquid oxygen (LOX), the tank gas-tightness and the strength under pressure.The LOX compatibility of composite materials implies high thermal conductivity of the composite, and consequently of the fiber reinforcement. This theoretical result is confirmed by experiments.The main scientific challenge concerns the damage influence on the composite permeability. Specific experimental devices allow determining the damage evolution (transverse cracking, delamination, opening crack) and the composite permeability. A predictive composite permeability model is applied to a composite wall under thermomechanical load: this model includes a ply-scale damage model, a predictive opening crack model and a model of flow through porous media. The relevance of the model is validated through the realization of a linerless prototype tank and the associated tests which correlate damage and permeability.

Le laboratoire de Chimie Organique et Photochimie de l’ULB s’est intensivement impliqué dans la recherche portant sur le développement et l’étude de complexes polyazaaromatiques de ruthéniumII. En utilisant des ligands π-déficients tels que le 1,4,5,8-tétraazaphénanthrène (TAP) chélatés au centre métallique de RuII, des propriétés d’oxydo-réduction particulières à l’état excité du complexe peuvent être obtenues. Cette recherche s’est principalement focalisée sur l’étude de complexes de RuII photoréactifs dans un cadre biologique puisque ces complexes sont capables de photoréagir avec le matériel génétique ou les protéines par l’intermédiaire d’un transfert d’électron photo-induit (PET). Cependant, il existe un obstacle majeur à l’utilisation thérapeutique des complexes polyazaaromatiques de RuII, à savoir leur incapacité à traverser d’eux-mêmes la membrane des cellules vivantes. Ce projet vise à développer une stratégie ciblée de vectorisation de ces complexes, ce qui pourrait permet d’administrer l’agent thérapeutique uniquement aux cellules « malades ». Le ciblage de récepteurs surexprimés par les cellules endothéliales néo-formées, tels que l’intégrine αvβ3, a été envisagé dans le cadre de ce travail grâce à un ligand peptidique c(RGDfK). Ce ciblage associé à l’utilisation d’un complexe photoréactif de RuII permettrait un contrôle du type cellulaire, par la reconnaissance des intégrines αvβ3, ainsi qu’un contrôle temporel de l’activité thérapeutique du complexe, par l’illumination. De manière à combiner ces agents de ciblage et l’agent thérapeutique (complexe de RuII), des plateformes moléculaires de deux types ont été utilisées et comparées entre elles, à savoir le cyclodécapeptide RAFT et un calix[4]arène. La synthèse des conjugués RuII-RAFT-[c-(RGDfK)]4 et le RuII-calix[4]arène-[c-(RGDfK)]4 a donc été réalisée avec succès et leurs propriétés photophysiques et photochimiques ont été étudiées de manière à vérifier que la présence de la plateforme ne modifie pas les propriétés des complexes de RuII ancrés. Enfin, la pénétration des conjugués a également été évaluée et ce, sur différentes lignées cellulaires, de manière à mettre en évidence la spécificité du ciblage pour les récepteurs membranaires αvβ3. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished