Introdução. O receptor epidérmico humano 2 (Her-2) e a topoisomerase-IIα (T2A) são dois marcadores biológicos importantes, ambos tendo um valor prognóstico e preditivo potencial em pacientes com tumores sólidos. A amplificação dos genes Her- 2 e T2A são eventos independentes, embora o último seja mais frequente em tumores com amplificação do Her-2 (34-90%), do que em tumores sem amplificação do Her-2 (5-10%). Existe uma melhor correlação entre amplificação e superexpressão do Her-2 no câncer de mama (CM) do que em outros tumores. No entanto, no CM, a correlação entre amplificação e superexpressão da T2A tem sido inconsistente, e existe uma carência de tais dados em outros tipos de tumores. A expressão da proteína T2A tem mostrado uma boa correlação com o índice de proliferação tumoral, particularmente no CM. Objetivos. Artigo 1: Sintetizar o conhecimento atual sobre a importância dos marcadores Her-2 e T2A nos tumores sólidos. Artigo 2: Investigar a prevalência de amplificação e superexpressão do Her-2 e da T2A, a correlação entre estas variáveis e a correlação entre as variáveis e estágio clínico, em amostras de câncer de ovário (CO) fixadas em parafina. Artigo 3: Investigar a prevalência de amplificação da T2A, assim como a correlação entre esta variável e a expressão da proteína T2A e do marcador de proliferação celular Ki-67, em amostras de CM fixadas em parafina, mostrando uma amplificação do Her-2. Métodos. Artigo 1: Os dados foram identificados através de busca em bases de dados eletrônicas (medline), livros de resumos de congressos e referências de artigos de revisão e originais. Artigo 2: 73 amostras de CO foram testadas para amplificação e superexpressão do Her-2 e T2A, por hibridização in situ fluorescente (FISH) e imuno-histoquímica (IHC), respectivamente. Artigo 3: 103 amostras de CM, com amplificação do Her-2, foram testadas para amplificação do gene T2A (por FISH) e superexpressão das proteínas T2A e Ki-67 (por IHC). Resultados. Artigo 2: Com base nos pontos de corte >1.5 e >2 (relação cópias/CEP17), as taxas de amplificação do Her-2 foram 15/64(23.4%) e 8/64(12.5%), versus 16/64(25%) e 5/64(7.8 %) para a T2A. Encontramos somente 3/72(4.2%) casos de superexpressão do Her-2(3+), contra 15/70(21.4%) para a T2A (marcagem em >10% das células). Foi observada uma modesta correlação entre amplificação e superexpressão da T2A (p= 0.01) e uma forte correlação entre amplificação da T2A e do Her-2, quando analisados como variáveis contínuas (p<0.001). A amplificação da T2A correlacionou-se com estágio FIGO avançado (p= 0.02). Artigo 3: Uma amplificação do gene T2A foi observada em 36.9%(38/103) dos casos. Os níveis de amplificação do Her-2 (número de cópias) não se correlacionaram com a amplificação da T2A. A porcentagem média de células positivas para a T2A (por IHC) foi de 5% e 10%, para casos T2A não-amplificados e amplificados, respectivamente. Uma correlação fraca, mas ainda significativa, foi observada entre amplificação do gene T2A e porcentagem de células T2A-positivas por IHC (Spearman=0.23, p=0.02); a correlação entre estas duas variáveis foi mais forte em tumores Ki-67 positivos. Conclusões. Artigo 2 : A avaliação da amplificação e da superexpressão do Her-2 e da T2A, por FISH e IHC, respectivamente, é realizável em amostras de CO. Foi observada uma boa correlação entre a amplificação dos genes Her-2 e T2A, mas a correlação entre amplificação do gene e superexpressão da proteína foi fraca para ambos marcadores. As taxas de amplificação dos genes Her-2 e T2A são mais elevadas quando não é realizada correção para o número de cópias do CEP17. Parece existir uma boa correlação entre amplificação da T2A e estágio clínico avançado. Estudos adicionais serão necessários para determinar o melhor ponto de corte para estes marcadores. Artigo 3: Contrariamente ao Her-2, a amplificação do gene T2A não parece necessariamente levar à superexpressão da proteína no CM. Outros fatores, como o índice de proliferação celular, podem interferir na síntese da proteína T2A. Embora a maioria dos casos de aberrações do gene T2A ocorram em tumores Her-2 positivos, os níveis de amplificação do Her-2 não se correlacionaram com a amplificação do gene T2A. / Background. The human epidermal receptor 2 (Her-2) and topoisomerase-IIα (T2A) are two important biomarkers, with potential prognostic and predictive value in patients with solid tumours. Her-2 and T2A gene amplification are separate events, although the latter is more frequently seen in Her-2 amplified (34-90%) than in Her-2 non-amplified (5-10%) tumours. There is a better correlation between Her-2 amplification and protein overexpression in breast cancer (BC) than in other tumour types. Nevertheless, there is a doubtful correlation between T2A amplification and overexpression in BC, with virtually no data available in other tumour types. In BC, the expression of the T2A protein has shown a good correlation with tumour proliferation rate. Objectives. Article 1: To summarise the available literature on Her-2 and T2A in solid tumours. Article 2: To investigate the prevalence of Her-2 and T2A amplification and overexpression, the correlation between these variables and with clinical stage, in paraffin-embedded samples of ovarian cancer (OC). Article 3: To investigate the prevalence of T2A amplification, as well as the correlation between this variable and the expression of T2A protein and the proliferation marker Ki-67, in paraffinembedded samples of Her-2 amplified BC. Methods. Article 1: The data were identified through search in electronic databases (medline), abstract books and references from review and original articles. Article 2: 73 samples of OC were tested for Her-2 and T2A amplification and overexpression, by fluorescence in situ hybridisation (FISH) and immunohistochemistry (IHC), respectively. Article 3: 103 samples of Her-2 amplified BC were tested for T2A amplification (by FISH) and overexpression (by IHC), and Ki-67 expression (by IHC). Results. Article 2: Based on cut-offs of ≥1.5 and ≥2 (ratio copies/CEP17), amplification rates for Her-2 were 15/64(23.4%) and 8/64(12.5%) versus 16/64(25%) and 5/64(7.8%) for T2A. We found only 3/72(4.2%) cases of Her-2 overexpression(3+) versus 15/70(21.4%) for T2A (staining in >10% of the cells). There was a modest correlation between T2A amplification and overexpression (p=0.01) and a strong correlation between T2A and Her-2 amplification when these markers were analysed as continuous variables (p<0.001). T2A amplification significantly correlated with advanced FIGO stage (p=0.02). Article 3: T2A gene amplification was observed in 36.9%(38/103) of the Her-2 amplified samples. Her-2 amplification level (i.e. copy number) was not predictive of T2A amplification. The median percentage of T2A positive cells for T2A non-amplified and amplified cases were 5% and 10%, respectively. A weak but still significant correlation was observed between T2A gene amplification level and percentage of positively stained cells (Spearman=0.23, p=0.02), the observed correlation being higher in patients with positive staining for Ki-67. Conclusions. Article 2: The assessment of Her-2 and T2A amplification and overexpression by FISH and IHC, respectively, is feasible in OC samples. There was a good correlation between Her-2 and T2A gene amplification, but the correlation between gene amplification and protein overexpression was poor for both markers. Amplification rates were higher in the absence of correction for the number of copies of the CEP17. Finally, we found a good correlation between T2A amplification and advanced disease stage. Further studies should aim to determine the optimal cut-offs for these markers. Article 3: Contrary to Her-2, T2A gene amplification does not always lead to protein overexpression in BC. Other factors, especially tumour proliferation rate, may interfere with the T2A protein status. Although the majority of the cases of T2A gene aberrations are seen in Her-2 positive tumours, the level of Her-2 amplification does not predict for T2A amplification.

Introdução. O receptor epidérmico humano 2 (Her-2) e a topoisomerase-IIα (T2A) são dois marcadores biológicos importantes, ambos tendo um valor prognóstico e preditivo potencial em pacientes com tumores sólidos. A amplificação dos genes Her- 2 e T2A são eventos independentes, embora o último seja mais frequente em tumores com amplificação do Her-2 (34-90%), do que em tumores sem amplificação do Her-2 (5-10%). Existe uma melhor correlação entre amplificação e superexpressão do Her-2 no câncer de mama (CM) do que em outros tumores. No entanto, no CM, a correlação entre amplificação e superexpressão da T2A tem sido inconsistente, e existe uma carência de tais dados em outros tipos de tumores. A expressão da proteína T2A tem mostrado uma boa correlação com o índice de proliferação tumoral, particularmente no CM. Objetivos. Artigo 1: Sintetizar o conhecimento atual sobre a importância dos marcadores Her-2 e T2A nos tumores sólidos. Artigo 2: Investigar a prevalência de amplificação e superexpressão do Her-2 e da T2A, a correlação entre estas variáveis e a correlação entre as variáveis e estágio clínico, em amostras de câncer de ovário (CO) fixadas em parafina. Artigo 3: Investigar a prevalência de amplificação da T2A, assim como a correlação entre esta variável e a expressão da proteína T2A e do marcador de proliferação celular Ki-67, em amostras de CM fixadas em parafina, mostrando uma amplificação do Her-2. Métodos. Artigo 1: Os dados foram identificados através de busca em bases de dados eletrônicas (medline), livros de resumos de congressos e referências de artigos de revisão e originais. Artigo 2: 73 amostras de CO foram testadas para amplificação e superexpressão do Her-2 e T2A, por hibridização in situ fluorescente (FISH) e imuno-histoquímica (IHC), respectivamente. Artigo 3: 103 amostras de CM, com amplificação do Her-2, foram testadas para amplificação do gene T2A (por FISH) e superexpressão das proteínas T2A e Ki-67 (por IHC). Resultados. Artigo 2: Com base nos pontos de corte >1.5 e >2 (relação cópias/CEP17), as taxas de amplificação do Her-2 foram 15/64(23.4%) e 8/64(12.5%), versus 16/64(25%) e 5/64(7.8 %) para a T2A. Encontramos somente 3/72(4.2%) casos de superexpressão do Her-2(3+), contra 15/70(21.4%) para a T2A (marcagem em >10% das células). Foi observada uma modesta correlação entre amplificação e superexpressão da T2A (p= 0.01) e uma forte correlação entre amplificação da T2A e do Her-2, quando analisados como variáveis contínuas (p<0.001). A amplificação da T2A correlacionou-se com estágio FIGO avançado (p= 0.02). Artigo 3: Uma amplificação do gene T2A foi observada em 36.9%(38/103) dos casos. Os níveis de amplificação do Her-2 (número de cópias) não se correlacionaram com a amplificação da T2A. A porcentagem média de células positivas para a T2A (por IHC) foi de 5% e 10%, para casos T2A não-amplificados e amplificados, respectivamente. Uma correlação fraca, mas ainda significativa, foi observada entre amplificação do gene T2A e porcentagem de células T2A-positivas por IHC (Spearman=0.23, p=0.02); a correlação entre estas duas variáveis foi mais forte em tumores Ki-67 positivos. Conclusões. Artigo 2 : A avaliação da amplificação e da superexpressão do Her-2 e da T2A, por FISH e IHC, respectivamente, é realizável em amostras de CO. Foi observada uma boa correlação entre a amplificação dos genes Her-2 e T2A, mas a correlação entre amplificação do gene e superexpressão da proteína foi fraca para ambos marcadores. As taxas de amplificação dos genes Her-2 e T2A são mais elevadas quando não é realizada correção para o número de cópias do CEP17. Parece existir uma boa correlação entre amplificação da T2A e estágio clínico avançado. Estudos adicionais serão necessários para determinar o melhor ponto de corte para estes marcadores. Artigo 3: Contrariamente ao Her-2, a amplificação do gene T2A não parece necessariamente levar à superexpressão da proteína no CM. Outros fatores, como o índice de proliferação celular, podem interferir na síntese da proteína T2A. Embora a maioria dos casos de aberrações do gene T2A ocorram em tumores Her-2 positivos, os níveis de amplificação do Her-2 não se correlacionaram com a amplificação do gene T2A. / Background. The human epidermal receptor 2 (Her-2) and topoisomerase-IIα (T2A) are two important biomarkers, with potential prognostic and predictive value in patients with solid tumours. Her-2 and T2A gene amplification are separate events, although the latter is more frequently seen in Her-2 amplified (34-90%) than in Her-2 non-amplified (5-10%) tumours. There is a better correlation between Her-2 amplification and protein overexpression in breast cancer (BC) than in other tumour types. Nevertheless, there is a doubtful correlation between T2A amplification and overexpression in BC, with virtually no data available in other tumour types. In BC, the expression of the T2A protein has shown a good correlation with tumour proliferation rate. Objectives. Article 1: To summarise the available literature on Her-2 and T2A in solid tumours. Article 2: To investigate the prevalence of Her-2 and T2A amplification and overexpression, the correlation between these variables and with clinical stage, in paraffin-embedded samples of ovarian cancer (OC). Article 3: To investigate the prevalence of T2A amplification, as well as the correlation between this variable and the expression of T2A protein and the proliferation marker Ki-67, in paraffinembedded samples of Her-2 amplified BC. Methods. Article 1: The data were identified through search in electronic databases (medline), abstract books and references from review and original articles. Article 2: 73 samples of OC were tested for Her-2 and T2A amplification and overexpression, by fluorescence in situ hybridisation (FISH) and immunohistochemistry (IHC), respectively. Article 3: 103 samples of Her-2 amplified BC were tested for T2A amplification (by FISH) and overexpression (by IHC), and Ki-67 expression (by IHC). Results. Article 2: Based on cut-offs of ≥1.5 and ≥2 (ratio copies/CEP17), amplification rates for Her-2 were 15/64(23.4%) and 8/64(12.5%) versus 16/64(25%) and 5/64(7.8%) for T2A. We found only 3/72(4.2%) cases of Her-2 overexpression(3+) versus 15/70(21.4%) for T2A (staining in >10% of the cells). There was a modest correlation between T2A amplification and overexpression (p=0.01) and a strong correlation between T2A and Her-2 amplification when these markers were analysed as continuous variables (p<0.001). T2A amplification significantly correlated with advanced FIGO stage (p=0.02). Article 3: T2A gene amplification was observed in 36.9%(38/103) of the Her-2 amplified samples. Her-2 amplification level (i.e. copy number) was not predictive of T2A amplification. The median percentage of T2A positive cells for T2A non-amplified and amplified cases were 5% and 10%, respectively. A weak but still significant correlation was observed between T2A gene amplification level and percentage of positively stained cells (Spearman=0.23, p=0.02), the observed correlation being higher in patients with positive staining for Ki-67. Conclusions. Article 2: The assessment of Her-2 and T2A amplification and overexpression by FISH and IHC, respectively, is feasible in OC samples. There was a good correlation between Her-2 and T2A gene amplification, but the correlation between gene amplification and protein overexpression was poor for both markers. Amplification rates were higher in the absence of correction for the number of copies of the CEP17. Finally, we found a good correlation between T2A amplification and advanced disease stage. Further studies should aim to determine the optimal cut-offs for these markers. Article 3: Contrary to Her-2, T2A gene amplification does not always lead to protein overexpression in BC. Other factors, especially tumour proliferation rate, may interfere with the T2A protein status. Although the majority of the cases of T2A gene aberrations are seen in Her-2 positive tumours, the level of Her-2 amplification does not predict for T2A amplification.

Metástases em ovário geralmente se apresentam como o primeiro sinal de doença, com o tumor primário não sendo imediatamente reconhecido. A diferenciação mucinosa é o fenótipo mais comum entre essas metástases. Em algumas situações, quando essa apresentação está associada a carcinomas metastáticos capazes de simular tumores ovarianos primários, essa configuração pode levar até mesmo patologistas experientes a diagnosticar incorretamente um depósito secundário como uma neoplasia primária. A maioria dos casos problemáticos pode ser resolvida correlacionando-se os dados clínicos, as características macroscópicas, os critérios de histologia e o perfil imuno-histoquímico, mas sempre haverá alguns casos com características sobrepostas. Levando-se em conta que a invasão linfovascular conspícua é uma das características que favorecem metástase, nós hipotetizamos que diferentes padrões de microdensidade vascular intratumoral poderiam nos ajudar na definição da origem primária ou secundária do tumor. Um total de 124 casos de tumores mucinosos de ovário foram selecionados, apresentando histologia \"borderline\" e maligna. Eles foram separados em dois grupos (primários ou metastáticos), classificados de acordo com as informações clínicas disponíveis, características macroscópicas e microscópicas, e perfil imuno-histoquímico realizado em amostras de tumores em microarranjo de tecido (TMA). A densidade vascular linfática (DVL) foi analisada quantificando-se espaços vasculares intratumorais identificados pela podoplanina, um marcador endotelial linfático. De acordo com os nossos resultados a DVL foi maior nas neoplasias primárias do que nas secundárias, mas, após análise multivariada, os melhores preditores de um tumor ser secundário foram tamanho de 10,0 cm ou menos (OR 9,4; IC 95% 1,2-69,2), bilateralidade (OR 51,5; IC 95% 7,1-370,2) e negatividade para CK7 (OR 64,8; IC 95% 9,4- 447). De acordo com o conhecimento atual, a disseminação metastática não é um evento aleatório, mas um processo de várias etapas complexas e sequenciais, altamente organizado e tecido específico. É importante aprofundar a relação entre as células tumorais e seu microambiente porque as características moleculares envolvidas podem ser uma possível fonte de novos marcadores que podem permitir uma categorização mais precisa dos tumores mucinosos nos ovários / Ovarian metastases commonly present as the first sign of the disease, with the primary tumor not being immediately recognized. Mucinous differentiation is the most common phenotype among those metastases. In particular situations, when compounded by the known metastatic carcinomas capable of simulate primary tumors, this setting can lead even experienced pathologists to diagnose incorrectly a secondary deposit as a primary neoplasm. Correlating clinical data, macroscopic features, histology criteria and immunohistochemistry profile, can solve the majority of those problematic cases, but there will always be some cases in a gray zone with superimposed characteristics. Since conspicuous lymphovascular invasion is one of the characteristics favoring metastases, we hypothesized if different patterns of intratumoral vascular microdensity can help us in defining the tumor origin. A total of 124 cases of mucinous tumors in ovary were selected, presenting borderline and malignant histology. They were separated in two groups (primary and metastatic) classified according to the available clinical data, gross and microscopic features, and immunohistochemistry profile performed in tumor samples in tissue microarrays (TMA). The lymphatic vascular density (LVD) was analyzed using podoplanin, a lymphatic endothelial marker. According to our results LVD was greater in primary than in secondary neoplasms, but after multivariate analysis, the best predictors of a secondary deposit tumor were size 10,0 cm or less (OR 9.4; CI 95% 1.2- 69.2), bilaterality (OR 51.5; CI 95% 7.1-370.2) and CK7 negativity (OR 64.8; CI 95% 9.4-447). According to actual knowledge metastatic dissemination is not a random event, but a complex and sequential multistep process, highly organized and tissue-specific. It is important to go deeper into the relation between tumor cells and their microenvironment because its molecular features may be a possible source of new markers that could allow a more precise categorization of mucinous tumors in the ovaries

INTRODUÇÃO: O câncer de ovário é o mais letal de todos os cânceres ginecológicos e requer ser tratado por ginecologistas especializados em centros terciários para se obter melhor prognóstico. Este trabalho tem como objetivo analisar e comparar quatro estratégias diferentes para predizer a benignidade ou malignidade de tumores pélvicos supostamente de origem ovariana utilizando para este fim, marcadores tumorais CA 125 e HE4, índice de risco de malignidade (IRM) e algoritmo ROMA. MÉTODOS: Neste estudo prospectivo foram avaliadas 128 pacientes com diagnóstico de tumores pélvicos supostamente de origem ovariana atendidas na Divisão de Clínica Ginecológica do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo entre julho de 2008 e janeiro 2011. Foram calculadas a sensibilidade e a especificidade e construídas curvas ROC para comparar os quatro parâmetros (CA 125, HE4, ROMA e IRM) na eficácia de diferenciar tumores ovarianos. RESULTADOS: A sensibilidade obtida para CA 125, HE4, ROMA e IRM foi de, respectivamente, 70,4%, 79,7%, 74,1% e 63,0%. A especificidade para CA 125, HE4, ROMA e IRM foi de, respectivamente, 74,2%, 66,7%, 75,8% e 92,4%. Não houve diferença na comparação das áreas abaixo da curva ROC entre os quatro parâmetros. CONCLUSÕES: Nenhum dos quatro métodos estudados é o ideal na diferenciação de tumores ovarianos. Entre os quatro parâmetros analisados o HE4 foi o parâmetro com melhor sensibilidade na diferenciação de tumores ovarianos. A acurácia dos quatro métodos é equivalente e podem ser utilizados indistintamente para referenciar pacientes para serviços especializados no tratamento de câncer de ovário / BACKGROUND: Ovarian cancer is the most lethal of all gynecological cancers and requires to be treated by gynecologic oncologists in tertiary centers accustomed to treating this disease to achieve the best prognosis. This study aims to compare four different strategies to predict the benignity or malignancy of pelvic tumors presumably of ovarian origin using, for this purpose, tumor markers CA 125 and HE4, risk malignancy index (RMI) and algorithm ROMA. METHODS: This prospective study evaluated 128 patients supposedly with ovarian tumors treated at the Divisão de Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo and at Instituto do Câncer do Estado de São Paulo between July 2008 and January 2011. We calculated sensitivity, specificity and ROC curves to compare the four parameters (CA 125, HE4, ROMA and RMI) ability to differentiate the ovarian tumors. RESULTS: The sensitivity obtained for CA 125, HE4, ROMA and RMI was, respectively, 70.4%, 79.7%, 74.1% and 63.0%. The specificity obtained for CA 125, HE4, ROMA and RMI was, respectively, 74.2%, 66.7%, 75.8% and 92.4%. There was no difference the areas under the ROC curve among the four parameters. CONCLUSIONS: None of the four studied methods is best in the differentiation of ovarian tumors. Among the four parameters analyzed, HE4 was the parameter with highest sensitivity in the differentiation of ovarian tumors. The accuracy of the four methods is equivalent and can be used interchangeably to refer patients for specialized services in the treatment of ovarian cancer

INTRODUÇÃO: Diversas sociedades profissionais recomendam a realização de testes genéticos para mulheres que desenvolveram câncer de ovário, a fim de identificar portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e oferecer terapia redutora de risco. OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi realizar análise de custo-efetividade de programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário e seus familiares de primeiro grau. METODOLOGIA: O estudo realizou análise de custo-efetividade mediante desenvolvimento de modelo de decisão de Markov e perspectiva do Sistema Único de Saúde. As estratégias comparadas refletiram a adoção de teste genético e estratégias preventivas para pacientes e familiares ou o acompanhamento proposto atualmente. A razão de custo-efetividade incremental foi expressa em termos de custo por caso evitado de neoplasia maligna. A análise de sensibilidade foi realizada de forma determinística univariada. RESULTADOS: Demonstrou-se incremento em efetividade e em custos com a realização de testes genéticos e a adoção de medidas profiláticas para pacientes e familiares. A razão de custo-efetividade incremental foi calculada em R$ 14.224,40 e em R$ 908,58, respectivamente, por caso evitado em pacientes com o diagnóstico prévio de câncer de ovário e em seus familiares de primeiro grau. Estes valores foram considerados inferiores ao limiar de custo-efetividade selecionado no estudo (de R$ 7.543,50 a R$ 23.786,70). DISCUSSÃO: O programa analisado pode ser considerado como estratégia custo-efetiva para a realidade nacional, sobretudo no que tange aos familiares de primeiro grau de pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário. Outras publicações demonstraram conclusões similares para o tema em diversos países. CONCLUSÃO: Um possível desdobramento deste trabalho poderia ser representado pela realização de uma análise de impacto orçamentário da incorporação do programa como política de saúde no país / INTRODUCTION: Several professional societies recommend performing genetic tests for women who have developed ovarian cancer in order to identify BRCA1/2 germline-mutation carriers and offer risk-reducing therapy. OBJECTIVE: The objective of this study was to perform a cost-effectiveness analysis of a BRCA1/2 germline mutation diagnosis program and preventive strategies for patients diagnosed with ovarian cancer and their first degree relatives. METHODS: The study performed a cost-effectiveness analysis through the development of a Markov decision model and the perspective of the Unified Health System. The compared strategies reflected the adoption of genetic testing and preventive strategies for patients and their relatives or the usual follow-up. The incremental cost-effectiveness ratio was expressed in terms of cost per avoided case of cancer. Sensitivity analysis was performed in a univariate and deterministic manner. RESULTS: There has been an increase in effectiveness and in costs with genetic testing and the adoption of prophylactic measures for patients and their relatives. The incremental cost-effectiveness ratio was calculated at R$ 14,224.40 and R$ 908.58, respectively, for avoided cases in patients with prior diagnosis of ovarian cancer and their first-degree relatives. These values were considered lower than the cost-effectiveness threshold selected in the study (from R$ 7,543.50 to R$ 23,786.70). DISCUSSION: The analyzed program can be considered as a cost-effective strategy for the national reality, especially in relation to the first-degree relatives of patients with ovarian cancer. Other publications have shown similar conclusions for the subject in several countries. CONCLUSION: A possible development of this work could be represented by a budget impact analysis of the incorporation of the program as health policy in Brazil

INTRODUÇÃO: O câncer de ovário é o mais letal de todos os cânceres ginecológicos e requer ser tratado por ginecologistas especializados em centros terciários para se obter melhor prognóstico. Este trabalho tem como objetivo analisar e comparar quatro estratégias diferentes para predizer a benignidade ou malignidade de tumores pélvicos supostamente de origem ovariana utilizando para este fim, marcadores tumorais CA 125 e HE4, índice de risco de malignidade (IRM) e algoritmo ROMA. MÉTODOS: Neste estudo prospectivo foram avaliadas 128 pacientes com diagnóstico de tumores pélvicos supostamente de origem ovariana atendidas na Divisão de Clínica Ginecológica do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo entre julho de 2008 e janeiro 2011. Foram calculadas a sensibilidade e a especificidade e construídas curvas ROC para comparar os quatro parâmetros (CA 125, HE4, ROMA e IRM) na eficácia de diferenciar tumores ovarianos. RESULTADOS: A sensibilidade obtida para CA 125, HE4, ROMA e IRM foi de, respectivamente, 70,4%, 79,7%, 74,1% e 63,0%. A especificidade para CA 125, HE4, ROMA e IRM foi de, respectivamente, 74,2%, 66,7%, 75,8% e 92,4%. Não houve diferença na comparação das áreas abaixo da curva ROC entre os quatro parâmetros. CONCLUSÕES: Nenhum dos quatro métodos estudados é o ideal na diferenciação de tumores ovarianos. Entre os quatro parâmetros analisados o HE4 foi o parâmetro com melhor sensibilidade na diferenciação de tumores ovarianos. A acurácia dos quatro métodos é equivalente e podem ser utilizados indistintamente para referenciar pacientes para serviços especializados no tratamento de câncer de ovário / BACKGROUND: Ovarian cancer is the most lethal of all gynecological cancers and requires to be treated by gynecologic oncologists in tertiary centers accustomed to treating this disease to achieve the best prognosis. This study aims to compare four different strategies to predict the benignity or malignancy of pelvic tumors presumably of ovarian origin using, for this purpose, tumor markers CA 125 and HE4, risk malignancy index (RMI) and algorithm ROMA. METHODS: This prospective study evaluated 128 patients supposedly with ovarian tumors treated at the Divisão de Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo and at Instituto do Câncer do Estado de São Paulo between July 2008 and January 2011. We calculated sensitivity, specificity and ROC curves to compare the four parameters (CA 125, HE4, ROMA and RMI) ability to differentiate the ovarian tumors. RESULTS: The sensitivity obtained for CA 125, HE4, ROMA and RMI was, respectively, 70.4%, 79.7%, 74.1% and 63.0%. The specificity obtained for CA 125, HE4, ROMA and RMI was, respectively, 74.2%, 66.7%, 75.8% and 92.4%. There was no difference the areas under the ROC curve among the four parameters. CONCLUSIONS: None of the four studied methods is best in the differentiation of ovarian tumors. Among the four parameters analyzed, HE4 was the parameter with highest sensitivity in the differentiation of ovarian tumors. The accuracy of the four methods is equivalent and can be used interchangeably to refer patients for specialized services in the treatment of ovarian cancer

Metástases em ovário geralmente se apresentam como o primeiro sinal de doença, com o tumor primário não sendo imediatamente reconhecido. A diferenciação mucinosa é o fenótipo mais comum entre essas metástases. Em algumas situações, quando essa apresentação está associada a carcinomas metastáticos capazes de simular tumores ovarianos primários, essa configuração pode levar até mesmo patologistas experientes a diagnosticar incorretamente um depósito secundário como uma neoplasia primária. A maioria dos casos problemáticos pode ser resolvida correlacionando-se os dados clínicos, as características macroscópicas, os critérios de histologia e o perfil imuno-histoquímico, mas sempre haverá alguns casos com características sobrepostas. Levando-se em conta que a invasão linfovascular conspícua é uma das características que favorecem metástase, nós hipotetizamos que diferentes padrões de microdensidade vascular intratumoral poderiam nos ajudar na definição da origem primária ou secundária do tumor. Um total de 124 casos de tumores mucinosos de ovário foram selecionados, apresentando histologia \"borderline\" e maligna. Eles foram separados em dois grupos (primários ou metastáticos), classificados de acordo com as informações clínicas disponíveis, características macroscópicas e microscópicas, e perfil imuno-histoquímico realizado em amostras de tumores em microarranjo de tecido (TMA). A densidade vascular linfática (DVL) foi analisada quantificando-se espaços vasculares intratumorais identificados pela podoplanina, um marcador endotelial linfático. De acordo com os nossos resultados a DVL foi maior nas neoplasias primárias do que nas secundárias, mas, após análise multivariada, os melhores preditores de um tumor ser secundário foram tamanho de 10,0 cm ou menos (OR 9,4; IC 95% 1,2-69,2), bilateralidade (OR 51,5; IC 95% 7,1-370,2) e negatividade para CK7 (OR 64,8; IC 95% 9,4- 447). De acordo com o conhecimento atual, a disseminação metastática não é um evento aleatório, mas um processo de várias etapas complexas e sequenciais, altamente organizado e tecido específico. É importante aprofundar a relação entre as células tumorais e seu microambiente porque as características moleculares envolvidas podem ser uma possível fonte de novos marcadores que podem permitir uma categorização mais precisa dos tumores mucinosos nos ovários / Ovarian metastases commonly present as the first sign of the disease, with the primary tumor not being immediately recognized. Mucinous differentiation is the most common phenotype among those metastases. In particular situations, when compounded by the known metastatic carcinomas capable of simulate primary tumors, this setting can lead even experienced pathologists to diagnose incorrectly a secondary deposit as a primary neoplasm. Correlating clinical data, macroscopic features, histology criteria and immunohistochemistry profile, can solve the majority of those problematic cases, but there will always be some cases in a gray zone with superimposed characteristics. Since conspicuous lymphovascular invasion is one of the characteristics favoring metastases, we hypothesized if different patterns of intratumoral vascular microdensity can help us in defining the tumor origin. A total of 124 cases of mucinous tumors in ovary were selected, presenting borderline and malignant histology. They were separated in two groups (primary and metastatic) classified according to the available clinical data, gross and microscopic features, and immunohistochemistry profile performed in tumor samples in tissue microarrays (TMA). The lymphatic vascular density (LVD) was analyzed using podoplanin, a lymphatic endothelial marker. According to our results LVD was greater in primary than in secondary neoplasms, but after multivariate analysis, the best predictors of a secondary deposit tumor were size 10,0 cm or less (OR 9.4; CI 95% 1.2- 69.2), bilaterality (OR 51.5; CI 95% 7.1-370.2) and CK7 negativity (OR 64.8; CI 95% 9.4-447). According to actual knowledge metastatic dissemination is not a random event, but a complex and sequential multistep process, highly organized and tissue-specific. It is important to go deeper into the relation between tumor cells and their microenvironment because its molecular features may be a possible source of new markers that could allow a more precise categorization of mucinous tumors in the ovaries

O paclitaxel é utilizado amplamente no carcinoma de ovário, nos casos refratários de carcinoma de endométrio e quimioterapia exclusiva para carcinoma avançado de colo uterino. A associação de paclitaxel a uma nanoemulsião rica em colesterol, denominada LDE, mostrou toxicidade menor e aumento da atividade antitumoral do fármaco em cobaias. No presente estudo, investigou-se os parâmetros farmacocinéticos do oleato de LDE-paclitaxel e a habilidade da LDE de concentrar o fármaco no tumor em oito pacientes com câncer do trato genital feminino. O oleate de paclitaxel associado a LDE é estável na circulação e tem uma meia-vida plasmática maior do que o paclitaxel comercial. A LDE concentra 3,6 mais paclitaxel em tecidos tumorais do que nos tecidos normais. Esta associação parece ser uma alternativa no tratamento dos tumores ginecológicos / A cholesterol-rich nanoemulsion termed LDE concentrates in cancer tissues after injection into the bloodstream. The association of a derivatized paclitaxel to LDE showed lower toxicity and increased antitumoral activity as tested in mice. Here, the pharmacokinetics of LDE-paclitaxel oleate and the ability of LDE to concentrate the drug in the tumor were investigated in eight patients with gynecologic cancers. Fractional clearance rate (FCR) and pharmacokinetic parameters were calculated by compartmental analysis. Also, specimens of tumors and the normal tissues were excised during the surgery for radioactivity measurement. LDE concentrates 3.5 more paclitaxel in malignant tissues than in the normal tissues. Therefore, association to LDE is an interesting strategy for using paclitaxel to treat gynecologic cancers

O paclitaxel é utilizado amplamente no carcinoma de ovário, nos casos refratários de carcinoma de endométrio e quimioterapia exclusiva para carcinoma avançado de colo uterino. A associação de paclitaxel a uma nanoemulsião rica em colesterol, denominada LDE, mostrou toxicidade menor e aumento da atividade antitumoral do fármaco em cobaias. No presente estudo, investigou-se os parâmetros farmacocinéticos do oleato de LDE-paclitaxel e a habilidade da LDE de concentrar o fármaco no tumor em oito pacientes com câncer do trato genital feminino. O oleate de paclitaxel associado a LDE é estável na circulação e tem uma meia-vida plasmática maior do que o paclitaxel comercial. A LDE concentra 3,6 mais paclitaxel em tecidos tumorais do que nos tecidos normais. Esta associação parece ser uma alternativa no tratamento dos tumores ginecológicos / A cholesterol-rich nanoemulsion termed LDE concentrates in cancer tissues after injection into the bloodstream. The association of a derivatized paclitaxel to LDE showed lower toxicity and increased antitumoral activity as tested in mice. Here, the pharmacokinetics of LDE-paclitaxel oleate and the ability of LDE to concentrate the drug in the tumor were investigated in eight patients with gynecologic cancers. Fractional clearance rate (FCR) and pharmacokinetic parameters were calculated by compartmental analysis. Also, specimens of tumors and the normal tissues were excised during the surgery for radioactivity measurement. LDE concentrates 3.5 more paclitaxel in malignant tissues than in the normal tissues. Therefore, association to LDE is an interesting strategy for using paclitaxel to treat gynecologic cancers

INTRODUÇÃO: Diversas sociedades profissionais recomendam a realização de testes genéticos para mulheres que desenvolveram câncer de ovário, a fim de identificar portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e oferecer terapia redutora de risco. OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi realizar análise de custo-efetividade de programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário e seus familiares de primeiro grau. METODOLOGIA: O estudo realizou análise de custo-efetividade mediante desenvolvimento de modelo de decisão de Markov e perspectiva do Sistema Único de Saúde. As estratégias comparadas refletiram a adoção de teste genético e estratégias preventivas para pacientes e familiares ou o acompanhamento proposto atualmente. A razão de custo-efetividade incremental foi expressa em termos de custo por caso evitado de neoplasia maligna. A análise de sensibilidade foi realizada de forma determinística univariada. RESULTADOS: Demonstrou-se incremento em efetividade e em custos com a realização de testes genéticos e a adoção de medidas profiláticas para pacientes e familiares. A razão de custo-efetividade incremental foi calculada em R$ 14.224,40 e em R$ 908,58, respectivamente, por caso evitado em pacientes com o diagnóstico prévio de câncer de ovário e em seus familiares de primeiro grau. Estes valores foram considerados inferiores ao limiar de custo-efetividade selecionado no estudo (de R$ 7.543,50 a R$ 23.786,70). DISCUSSÃO: O programa analisado pode ser considerado como estratégia custo-efetiva para a realidade nacional, sobretudo no que tange aos familiares de primeiro grau de pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário. Outras publicações demonstraram conclusões similares para o tema em diversos países. CONCLUSÃO: Um possível desdobramento deste trabalho poderia ser representado pela realização de uma análise de impacto orçamentário da incorporação do programa como política de saúde no país / INTRODUCTION: Several professional societies recommend performing genetic tests for women who have developed ovarian cancer in order to identify BRCA1/2 germline-mutation carriers and offer risk-reducing therapy. OBJECTIVE: The objective of this study was to perform a cost-effectiveness analysis of a BRCA1/2 germline mutation diagnosis program and preventive strategies for patients diagnosed with ovarian cancer and their first degree relatives. METHODS: The study performed a cost-effectiveness analysis through the development of a Markov decision model and the perspective of the Unified Health System. The compared strategies reflected the adoption of genetic testing and preventive strategies for patients and their relatives or the usual follow-up. The incremental cost-effectiveness ratio was expressed in terms of cost per avoided case of cancer. Sensitivity analysis was performed in a univariate and deterministic manner. RESULTS: There has been an increase in effectiveness and in costs with genetic testing and the adoption of prophylactic measures for patients and their relatives. The incremental cost-effectiveness ratio was calculated at R$ 14,224.40 and R$ 908.58, respectively, for avoided cases in patients with prior diagnosis of ovarian cancer and their first-degree relatives. These values were considered lower than the cost-effectiveness threshold selected in the study (from R$ 7,543.50 to R$ 23,786.70). DISCUSSION: The analyzed program can be considered as a cost-effective strategy for the national reality, especially in relation to the first-degree relatives of patients with ovarian cancer. Other publications have shown similar conclusions for the subject in several countries. CONCLUSION: A possible development of this work could be represented by a budget impact analysis of the incorporation of the program as health policy in Brazil