La thalidomide est un sédatif hypnotique mis sur le marché pour la première fois en Allemagne en octobre 1957 et largement vendu par la suite dans 46 pays sous 51 noms commerciaux différents. Il fut également utilisé comme antiémétique chez les femmes enceintes et, dès le jour de Noël de l’année 1956, un premier enfant atteint de phocomélie naissait, six mois avant la mise sur le marché. La thalidomide fut retirée de la vente fin 1961, du fait de ses effets dévastateurs sur le développement fœtal. De nombreux mécanismes d’action de la thalidomide dans l’embryopathie ont été rapportés, notamment un effet antiangiogénique avec inhibition de la neurovascularisation au cours du développement des membres durant la vie fœtale. Par la suite, la thalidomide s’est imposée comme traitement dans un grand nombre de pathologies. Il a également été démontré qu’elle était capable d’induire une augmentation ou une inhibition de l’expression de chimiokines ou de facteur de croissance.L’élaboration de nouvelles molécules analogues plus efficaces reste au centre de nombreuses études de recherche. Sur la base des travaux effectués sur la régulation de la production de cytokines et de la modulation des lymphocytes NK par la thalidomide et ses analogues, nous avons travaillé autour du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Cette étude a permis de fonctionnaliser ce noyau sur diverses positions par différents types de synthèse organique : désulfonylation, réactions d’addtion 1,4 de type Michael, couplage peptidique, … et d’élaborer des molécules originales. Les composés synthétisés ont fait l’objet d’études pharmacologiques. / Thalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October 1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development. Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or growth factor. The development of new molecules like more effective remains the focus of many research studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling… These synthetized compounds have been tested in pharmacologic studies.

Ce travail est une contribution à la synthèse et à la fonctionnalisation d'exo-glycals en vue d'accéder à des composés à activité anti-tumorale potentielle. Les objectifs de ce travail ont été doubles. Dans un premier temps, la transformation d'exo-glycals d'accès aisé en exoglycals plus fonctionnalisés par réaction de couplage pallado-catalysé a été réalisée ouvrant ainsi une nouvelle voie d'accès à des exo-glycals disubstitués. L'hydrogénation des composés issus de ces réactions de couplage a permis l'obtention de nouveaux types de C-glycosides. Dans un second temps, le développement de nouvelles applications des exo-glycals fonctionnels pour accéder à des molécules biologiquement actives a été entrepris. De nouveaux analogues de la phenstatine, molécule présentant une forte activité sur l'antiprolifération cellulaire, ont été synthétisés et leurs propriétés biologiques ont été évaluées. Parallèlement, un C-glycoside a été utilisé en tant que répartiteur de fonction pour la synthèse de peptidomimétiques inhibiteurs potentiels de la liaison VEGF165/NRP-1 impliquée dans le processus de l'angiogénèse tumorale. / The objective of this work consists in the synthesis and functionnalization of exo-glycals toward potential anti-cancer compounds. On the one hand, the transformation of easily accessible exo-glycals to more elaborated ones using palladium cross-coupling reaction has been performed and offered a new route to disubstituted exo-glycals. The hydrogenation of these compounds gave original C-glycosides. On the other hand, the new functionnal exo-glycals have been developped to prepare biologically active compounds. Analogs of phenstatin have been obtained and tested for their cellular growth inhibition. Furthermore, a C-glycoside has been used as a scaffold for peptidomimetics synthesis against the tumor angiogenesis process.

Afin de corriger la suractivation de la voie de signalisation Raf/MEK/ERK observée dans 30 % des cancers,nous avons choisi d'inhiber la kinase Raf-1. Les inhibiteurs potentiels de Raf-1 ont été conçus avec un cyclecentral original 4-azaindolique. Pour apporter de la diversité fonctionnelle au niveau des sommets C-2 et C-5lors de la synthèse, nous avons optimisé deux méthodes à partir du synthon 5-méthoxy-4-azaindole-Nphénylsulfonyle.La première est une réaction de lithiation du sommet C-2 suivie de la condensation dedifférents électrophiles et la deuxième est la C-arylation ou N-arylation du sommet C-5 à partir du dérivétriflate en 5 via des réactions de couplage pallado-catalysées de type Suzuki et Buchwald, respectivement.Ces deux méthodes ont permis d'aboutir à 2 séries de composés : une première série fonctionnalisée enposition N-1 et C-5 du noyau 4-azaindole et une deuxième série substituée en position C-5 et C-2.Pour tester les nouveaux inhibiteurs synthétisés et un inhibiteur naturel appelé PEBP, nous avons mis aupoint des tests d'activité in vitro sur l'ensemble de la cascade Raf/MEK/ERK et sur chacune des 3 kinases.Les tests ont été développés avec 2 méthodes de TR-FRET, Lance UltraTM et LanthascreenTM, et ont étévalidés avec des inhibiteurs commerciaux et comparés par rapport à la méthode radioactive PFBA.Au total, 30 produits finaux ont été évalués in vitro sur la kinase Raf-1. Grâce aux plateformes duCancéropôle GO, les produits ont aussi été testés sur 6 lignées de cellules cancéreuses et sur les kinasesdu cycle cellulaire DYRK1A, GSK3 et CDK5. Plusieurs molécules ont montré une activité antitumoraleencourageante de l'ordre du μM et un composé a été identifié comme inhibiteur de Raf-1 avec une valeurd'IC50 de 9,8 μM et une cytotoxicité sélective vis-à-vis des cellules du foie Huh7 (IC50 = 3 μM).

Ce travail s’inscrit dans la recherche de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. L’étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis des réactions de couplages de Suzuki, Sonogashira et Stille a permis la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles substitués en position 4. Par ailleurs, un couplage de Suzuki régiosélectif a pu être mis au point sur le 2,4-dibromo-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant l’accès en une seule étape à des composés substitués à la fois en positions 2 et 4. Parmi les composés synthétisés via ces couplages pallado-catalysés, les dérivés chlorométhylés conjugués avec le groupement nitro ont été utilisés en tant que substrats pour l’étude de réactions par transfert monoélectronique (SRN1, TDAE). Ainsi, dans une seconde partie, nous décrivons la réaction entre le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et plusieurs anions nitronates dans des conditions de SRN1. Cette réactivité a pu être étendue au 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant la réalisation d’une bis-SRN1. La méthodologie TDAE a été mise en œuvre sur le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole, avec de faibles rendements observés, contrairement à ceux obtenus avec le (E)-4-[4- (chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole sur lequel plusieurs types d’électrophile ont pu être additionnés. Enfin, le pouvoir mutagène, ainsi que le potentiel de réduction des 5-nitroimidazoles synthétisés ont été déterminés. L’évaluation anti-infectieuse est actuellement en cours sur des souches de Giardia lamblia et sur une grande variété de bactéries anaérobies strictes. / This work focuses on the synthesis of novel functionalized 5-nitroimidazoles possessing therapeutic activities. New 4-substituted-5-nitroimidazoles were obtained using Suzuki, Stille or Sonogashira cross-coupling using the 4-bromo-1,2 dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. Moreover, access to functionalized products at both 2 and 4 positions of imidazole ring was developed thanks to a regioselective Suzuki cross-coupling on the 2,4-dibromo-1-methyl-5-nitro-1H-imidazole. Among cross-coupling products, those possessing chloromethyle substituent conjugated with the nitro group, were employed as starting material in the single electron transfer reaction (SRN1, TDAE) studies. Therefore, in a second part, we described the reaction between the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole and several nitronate anions in SRN1 conditions. This reactivity was applied to the 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole allowing the formation of bis-SRN1 products. TDAE methodology was implemented on the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole, however poor yields were observed. TDAE strategy on the (E)-4-[4-(chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole were more successful, addition products with different electrophilic species were obtained. Finally, mutagenic power and potential of reduction of synthesized 5-nitroimidazole were assayed. The anti-infective properties of these novel 5-nitroimidazole are currently under investigation.

Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogénèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l’angiogénèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires,la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace(en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde). L’isocombrétastatine A-4 (isoCA-4),possédant une structure de type 1,1-diaryléthylène, est un analogue très puissant développé au laboratoire. Cette molécule est isomère de la CA-4 et permet d’obtenir les mêmes activités biologiques que la CA-4. L’objectif de cette thèse est d’étudier ce motif 1,1-diaryléthylène dans le cadre de molécules cytotoxiques en synthétisant et en évaluant in vitro plusieurs séries de molécules de type « iso ». L’autre partie de cette thèse est dédiée à la synthèse d’analogues hétérocycliques de l’isoCA-4, qui permettront de réaliser les premières études de relation structure-activité sur l’isoCA-4, où son cycle B a été remplacé par un hétérocycle. Ce travail nous a permis de confirmer que la structure de l’isoCA-4 peut servir de base de travail pour développer d’autres agents antivasculaires. / For a tumor, the angiogenesis is a vital step for its development. The spread of the tumor is necessary characterized by an extension of the surrounding vasculature, in order to provide the nutriments and the oxygen required to the growth of the tumor. Resulting from the angiogenesis, the new tumorous blood vessels formed represent an excellent target to treat cancer by aiming specifically at the heart of the tumor. By means of vascular disrupting agents (VDA), it is possible to cut the tumor off the blood flow to trigger the necrosis within the tumor. Among the current VDA, the natural combretastatin A-4 (CA-4) is a strong compound that exhibits excellent antitumoral activities. An isomer of the CA-4, the isocombretastatin A-4 (isoCA-4), was developed inour laboratory to propose an alternative and a new family of VDA. The isoCA-4 is characterized by a 1,1-diarylethylene core, which we studied in this thesis, through 3 series of molecules related to this new structure inmedicinal chemistry. We also synthesized heterocyclic analogues of the isoCA-4, in order to explore the capacity of the isoCA-4 to serve as a basis for developing new antimitotic compounds.

Depuis le début des années 2000, la connaissance précise du kinome a entraîné l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant des protéines kinases impliquées dans de nombreuses pathologies en oncologie et dans les maladies du système nerveux central. Afin de cibler les kinases d’intérêts identifiées au sein de ces travaux, nous avons effectué, dans une démarche orientée vers la diversité moléculaire, la synthèse de nouveaux hétérocycliques a fort potentiel de valorisation. Nous nous sommes appuyé sur la création et la fonctionnalisation de bicycles à 5 ou 6chaînons de type [6-5] ou [5-5], ces espèces chimiques représentant la voie d’accès à des inhibiteurs compétitifs du substrat naturel des kinases, l’ATP. Nous avons dans un premier temps travaillé autour des imidazo[1,2-b]pyridazines puis des[1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazines, scaffold plus original, pour concevoir des inhibiteurs plus actifs et spécifiques de la kinase HASPIN, nouvelle cible prometteuse en oncologie.Nous avons ensuite poursuivi les études précédentes du laboratoire sur les imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Nous basant sur une méthodologie de synthèse bien développée, nous avons créé une librairie de composés dirigés contre les kinases DYRK1A et CLK1 impliquées dans les processus de neuro dégénération, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Ainsi, au travers d’analogues des imidazothiadiazoles originaux, nous avons proposé des méthodologies de synthèses de ces nouveaux hétérocycles permettant des pharmaco modulations aisées.Ces divers projets de chimie médicinale ont pu être entrepris de façon à améliorer les connaissances des relations structure-activité, et concevoir de nouveaux inhibiteurs puissants des kinases HASPIN, DYRK1A etCLK1. / Since the early 2000s, precise knowledge of kinome has induced the emergence of novel therapies targeting kinases involved in several kinds of pathologies in oncology and nervous central systems disorders.In order to target original kinases of interest identified in this work, we have developed diversity-oriented synthesis to create new high-valuable heterocycles. We have focused our efforts on the design and functionalization of [6-5] or [5-5] fused ring bicycles. Those chemical species representing a great pathway tocreate competitive inhibitors of ATP; the natural substrate of kinases.First-of-all, we have worked on imidazo[1,2-b]pyridazines and then on [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinesscaffolds, to create more active and selective HASPIN kinase inhibitors, a new hot-target in oncology.Then, we have pursued previous laboratory studies on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Based on a well-built methodology, we have synthesized severals DYRK1A and CLK1 kinases inhibitors involved in neurodegenerative disorders, as Alzheimer’s disease. Thus, through original imidazothiadiazoles analogues,we have proposed synthetic methodologies to design these novel heterocycles allowding esay pharmacomodulations.These medicinal chemistry projects have been undertaken to improved knowledge of structure-activityrelashionship, and providing novel strong inhibitors of HASPIN, DYRK1A or CLK1 kinases.

Les récepteurs du neuropeptide FF (NPFF) et GPR54 font partie d’une sous-famille de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de neuropeptides, qui présentent dans la partie C-terminale une même séquence Arg-Phe-NH2. Ce motif dipeptidique a servi initialement à concevoir des ligands nanomolaires des R-NPFF. Cette même approche a été reprise pour développer des ligands agonistes de GPR54 en optimisant la partie N-terminale du dipeptide (synthèse de dérivés de N-(4-phénylacétylen) phénylcarbonyl Arg-Trp-NH2 par une réaction de Sonogashira sur support solide). Plusieurs composés peptidomimétiques de la séquence Arg-Phe ont aussi été synthétisés (gemdiaminals, pipérazinones, imidazole 4-carboxamides, indole-2-carboxamides). Certains d’entre eux ont montré une affinité comparable à celle de leurs analogues en série dipeptides. Un dérivé de 2-N-acylamino-3-cyanopyridine a été identifié comme hit, puis optimisé par les chercheurs des laboratoires Takeda. Ce composé se lie puissamment et sélectivement à GPR54 (Ki~5nM). Cependant le mode d’interaction de cette pyridine polyfonctionnelle n’est pas connu, et a nécessité la mise au point de nouvelles approches faisant appel aux réactions pallado-catalysées(Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Buchwald-Hartwig). L’analyse RSA conduit à l’hypothèse d’un mode d’interaction complexe mettant en jeu un système électronique particulier incluant un cortège de liaisons hydrogène intramoléculaires impliquant l’azote sp2 de la pyridine, les deux groupements accepteurs-donneurs de liaison hydrogène en position 2 et 6 et le groupe cyano en position 3. La stratégie méthodologique développée dans le cadre du projet pharmacochimique a pu être appliquée avec succès pour la première synthèse connue à ce jour d’une pyridine pentasubstituée portant cinq aromatiques différents, et nécessitant un contrôle régiosélectif et séquentiel de cinq réactions de Suzuki-Miyaura. Cette approche est modulable et pourra être appliquée à la synthèse de nouvelles pyridines polysubstituées/fonctionnalisées pour la synthèse de nouveaux pharmacophores. / Neuropeptide FF (NPFF) receptors and GPR54 belong to a sub-class of G protein coupled receptors (GPCR’s) of neuropeptides containing in their C-terminal part the same dipeptidic Arg-Phe-NH2 fragment. This motif served initially for designing nanomolar ligands of NPFF-R. A similar approach was also used in this work for developing agonists dipeptides acting at GPR54, after structural optimization of the dipeptide N-acyl part (solid phase synthesis of N-(4-phenylacetylen)phenylcarbonyl Arg-Trp-NH2 by Sonogashira reaction). Several series of Arg-Phe peptidomimetics were also synthesized (gem-diaminals, piperazinones, imidazol-4-carboxamides, indol-2-carboxamides). Some of them presented affinity profiles similar to those obtained with the corresponding N-acyl RFamides. A non peptidic compound deriving from 2-N-acylamino-3-cyanopyridine was recently identified as a hit, which was further optimized by Takeda laboratories. This compound binds potently to GPR54 (Ki~5nM). However the mode of interaction of this polyfunctional pyridine within the active site of GPR54 is poorly understood. We investigated more structural analogues by means of palladocatalyzed reactions (Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Buchwald-Hartwig). SAR analysis highlighted a complex mode of interaction of this series of compounds, involving a set of intramolecular hydrogen bond acceptor-donor systems between pyridine sp2 nitrogen, and the two fragments on position 2 and 6 of the pyridine. In addition the cyano group may be also involved as inducer of a specific electronic current along the main core of the molecule. The strategy developed for the design and synthesis of novel ligands deriving from pyridine could also be applied with success for the first synthesis known to date of a pentasubstituted pyridine bearing five different aromatic rings by means of a five Suzuki-Miyaura reactions. This approach is versatile and will be applied in the future for providing novel polysubstituted/functionalized pyridinecompounds as novel pharmacological agents.

La leishmaniose est une maladie infectieuse due à Leishmania, responsable de plus de 50 000 décès par an en ce qui concerne la forme viscérale (LV). La plupart des médicaments antileishmaniens se révèlent inefficaces (apparition de résistances avec la molécule de référence : la pentamidine) ou trop onéreux pour les patients (incidence principale en Inde). Il existe donc un réel besoin de nouveaux médicaments ne manifestant aucune résistance parasitaire, moins chers et administrables par voie orale. Dans cet objectif, plusieurs séries de monoamidoximes (de structure similaire à celle de la pentadimine) ont été synthétisées, en utilisant des réactions radicalaires médiées par l'acétate de manganèse (III), et sous irradiation micro-ondes. Des réactions pallado-catalysées ont permis de diversifier les structures obtenues : couplages de Suzuki-Miyaura et couplages originaux avec des dérivés de structure allyl alcool. Plusieurs amidoximes ont ainsi montré une bonne activité in vitro sur les formes promastigote et amastigote de Leishmania et une faible toxicité sur des lignées de macrophages, leur indice de sélectivité étant meilleur que celui de la pentamidine, utilisée comme référence. / Leishmaniasis is an infectious disease due to Leishmania : there are more than 50,000 deaths a year due to visceral form (VL). Most of antileishmanial drugs are either inefficient (too many resistances with the main drug : pentamidin) or too expensive for people (most of patients live in India). Thus, there is a real need for new drugs, without parasitical resistances, less expensive and orally administered. In this aim, several series of monoamidoxime, derivatives (pentamidine structure-like) have been synthesized using a free radical mechanism mediated by manganese (III) acetate under microwave irradiation. Palladium-catalyzed coupling reaction were also carried out for extensions of potential drugs : Suzuki-Miyaura reactions and original cross-coupling reactions involving allyl alcohol derivatives. Several amidoximes showed valuable in vitro activities toward Leishmania promastigote and amastigote forms,and low toxicity on macrophages, exhibiting a better selectivity index than pentamidine used as a drug compound reference.

Pseudomonas Aeruginosa est un pathogène opportuniste qui adapte son comportement aux molécules présentes dans son milieu. Il augmente en virulence lorsqu’il détecte des peptides natriurétiques dans son environnement. L’isatine est une molécule qui bloque cet effet. Pour mieux comprendre sur quel récepteur l’isatine agit, la conception d’un biocapteur a été menée. Un biocapteur est un outil alliant un bioélément, réagissant spécifiquement avec une cible biologique, et un support physique permettant la transduction du signal pour le rendre mesurable. Les travaux de thèse suivants décrivent la préparation d’un transducteur polymérique, le copolymère d’oléfines cycliques (COC), par greffage de sels de diazonium en surface. La modification de l’isatine par couplage pallado-catalysé compose la partie principale des travaux de synthèse organique effectués. Les méthodes de couplages peptidiques en surface et techniques d’accroche des isatines modifiées sur les surfaces des transducteurs (or ou COC) sont également décrites dans ce manuscrit. Pour finir, l’évaluation des effets biologiques des isatines modifiées et des biocapteurs conçus a été effectuée sur Pseudomonas Aeruginosa et sur d’autres bactéries. / Pseudomonas Aeruginosa is an opportunistic pathogen which can adapt its behavior to the present molecules in its surrounding. It increases in virulence when it detects natriuretics peptides in its environment. Isatin is a molecule which can block this effect. To determine on which receptor isatin acts on, the conception of a biosensor have been conducted. A biosensor is a tool combining a bioelement, reacting specifically with a biological target, and a physical support allowing the transduction of the signal to make it measurable. The following thesis describes the preparation of a polymeric transducer, the cyclic olefin copolymer (COC), by diazonium salts surface grafting. Isatin modification by palladium-catalysed coupling reaction represents the major part of the organic synthesis carried out. Surface peptide coupling methods and techniques to link the modified isatins to the surfaces of transducers (gold or COC) are also described in this dissertation. To finish, biological effects of the modified isatins and designed biosensors have been evaluated on Pseudomonas Aeruginosa and others bacteria.

Le rhinovirus (RV) est connu pour être l'étiologie de plus de la moitié des rhumes bénins. Ces virus ont également été associés à des pathologies respiratoires beaucoup plus graves (asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et mucoviscidose). Le développement d'inhibiteurs de décapsidation du virus, appelés agents « capsid-binders », est ainsi devenu une priorité pour de nombreux laboratoires de recherche. Dans ce contexte, une classe d’inhibiteurs se liant au sein de la poche hydrophobe de la protéine capsidaire VP1 a été développée par notre équipe au travers d’une stratégie radicalaire médiée par le TDAE (Tétrakis(DiméthylAmino)Ethylène). Dans le but de poursuivre les investigations sur le hit LPCRW_0005, un travail de pharmacochimie a été entrepris selon deux approches. Dans un premier temps, une optimisation de la taille du LPCRW_0005 a été envisagée par un allongement du squelette chimique. La conception de ces molécules a été guidée par l’utilisation de modélisation moléculaire via la réalisation de docking rigide ligand/protéine. La synthèse de nombreux composés et leur évaluation in vitro, ont permis de mieux apprécier le potentiel biologique de ce type de dérivés. L’identification de la configuration active du centre stéréogène porté par le linker alcool a été rendue possible par la séparation énantiosélective de certains inhibiteurs suivie d’une caractérisation basée sur un protocole de Mosher. Dans un second temps, une étude comparative des séquences primaires protéiques, nous ont conduits à concevoir de nouveaux composés afin de développer des « capsid-binders » à plus large spectre d'action. / Rhinovirus (RV), virus of Picornaviridae family, is known to be the aetiology of more than half of the common cold. Through advances in molecular biology, the rhinoviruses have been associated with much more serious respiratory pathologies (asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and cystic fibrosis). So, the development of viral attachment and/or uncoating inhibitors named « capsid-binders » molecules has become a priority for many research laboratories. In this context, a class of inhibitors binding into a hydrophobic pocket of the VP1 capsid protein has been identified by our team through a TDAE strategy. In order to follow the investigations on the LPCRW_0005 hit, a pharmacochemistry work was begun according to two approaches. Initially, an optimisation of the LPCRW_0005 size was envisaged by an extension of the scaffold via various pallado-catalyzed cross-coupling reactions. The design of these molecules was guided by the use of molecular modeling via a rigid ligand/protein docking. The synthesis of many compounds and their in vitro biological evaluation on HeLa cells infected with the rhinovirus 14 (RV-B14), refined our knowledge about the biological potential of such a scaffold. The enantioselective separation of some inhibitors followed by a Mosher’s protocol allowed us to identify the active configuration of the alcohol linker. Finally, a comparative study of protein primary sequences as well as drug design, led us to design and develop more potent broad-spectrum capsid-binders.