Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les lymphocytes B mémoires circulants incluant ceux infectés par EBV de façon latente retournent périodiquement vers les territoires lymphoïdes secondaires où ils subissent une différenciation en cellules productrices d'immunoglobulines permettant au virus d'initier la réplication virale. Cependant, le suivi et la gestion de la réactivation de EBV et son association avec des néoplasies lymphoïdes chez les sujets infectés par le VIH restent un sujet de controverse et nécessite une meilleure compréhension des mécanismes impliqués. Dans cette étude, nous avons proposé de nouveaux outils biologiques pour la quantification de l'ADN EBV permettant la discrimination entre le réservoir latent et le cycle lytique du virus. Nous avons montré que la taille de ces réservoirs est étroitement associée à une activation polyclonale plus ou moins importante des cellules B. Nous avons également observé une association entre les marqueurs d'activation immunitaire et de réactivation de EBV avec la survenue de lymphome B. En outre, nous avons décrit l'évolution de gammapathies monoclonales chez des sujets infectés par le VIH sous traitement antirétroviral, et la persistante du pic monoclonal d'immunoglobulines était associée à des charges virales EBV plus élevés. Par conséquent, l'activation des lymphocytes B et subséquemment la réactivation EBV joueraient vraisemblablement les rôles principaux dans la survenue de tumeurs bénignes ou malignes des lymphocytes B au cours de l'infection VIH. / It is assumed that circulating memory B cells including those latently infected by EBV return periodically to lymphoid nodes where they are stimulates and undergo differentiation into immunoglobulin-producing cells allowing the virus to initiate viral replication. However, the monitoring and the management of EBV reactivation and it association with lymphoid malignancies in HIV-infected patients are still being controversies and need a better understanding of the probable mechanisms involved. In this study, we proposed novel biological tools for EBV DNA quantification allowing discriminating latent and lytic reservoir. We showed that the EBV reservoir levels are closely associated with the polyclonal B-cell activation. We also observed an association between immune activation and EBV reactivation markers with the occurrence of B-cell lymphoma. Moreover, we described a long term evolution of monoclonal gammapathies in HIV-infected subjects and the persistence of the immunoglobulis monoclonal pike was found to be associated with higher EBV reservoir levels. Therefore, the B-cell activation and subsequently EBV reactivation likely play the main roles on the occurrence of B lymphocytes malignancies during HIV infection.

La pathologie athéromateuse avec ses complications cardio-vasculaires reste aujourd’hui une des principales causes de mortalité dans les pays développés. Dans ce contexte, l’élaboration de nouveaux bio-marqueurs de la maladie athéromateuse occupe une place importante. Les objectifs de ces bio-marqueurs sont : de définir les populations les plus à risque de développer une complication cardio-vasculaire, de stratifier les groupes de patients de manière à optimiser leur prise en charge clinique et thérapeutique , de dévoiler de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de la pathologie. Dans ce contexte, nous avons ciblé trois bio-marqueurs d’intérêt à savoir la longueur des télomères leucocytaires (LTL) et le niveau d’expression leucocytaire des gènes c-Fos (impliqué dans les processus inflammatoires et oxydatifs) et OGG1 (nécessaire à la réparation des lésions oxydatives de l’ADN). Nous avons donc dans une première partie de ce travail voulu vérifier l’hypothèse selon laquelle la LTL pouvait être préservée par la prise régulière de statine, une thérapeutique ayant déjà démontré ses bienfaits en terme de prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires. De plus, nous nous sommes intéressés aux possibles relations entre les niveaux d’expression des gènes c-Fos et OGG1 et la LTL. Nous nous sommes placés dans un contexte de patients à haut risque cardiovasculaire que représentent les patients en phase aigue de l’infarctus du myocarde (IDM). Ce travail a permis de montrer que la prise régulière de statine pouvait préserver la longueur des télomères leucocytaires et ce particulièrement chez les sujets les plus jeunes (moins de 64 ans), suggérant un nouvel effet « pléïotrope » des statines. Ce travail a également permis d’identifier les gènes c-Fos et OGG1 comme étant des acteurs potentiels du maintien de l’intégrité des télomères. La seconde partie de notre travail a porté sur une étude plus approfondie du niveau de transcription du gène c-Fos en relation avec l’un des principaux facteurs de risque de la maladie athéromateuse que représente le statut tabagique chez des patients présentant une maladie coronaire. Ce travail a permis de mettre en évidence pour la première fois une relation entre le niveau d’expression de c-Fos et le statut tabagique des sujets, suggérant que l’une des voies possibles de toxicité du tabac pourrait faire intervenir les voies de signalisations impliquant c-Fos. Ainsi, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence trois bio-marqueurs intéressants dans le domaine de la pathologie athéromateuse : 1- La longueur des télomères leucocytaires qui peut être une des voies d’action bénéfique des statines en prévention précoce des maladies cardio-vasculaires, 2- Le niveau d’expression du gène OGG1 comme étant un des acteurs potentiels du maintien de l’intégrité des télomères, 3- Le niveau d’expression du gène c-Fos comme marqueur cumulatif d’exposition tabagique et potentiel acteur des effets délétères du tabac. Restent à préciser les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu et ainsi développer des stratégies thérapeutiques adéquates afin d’optimiser la prise en charge des patients souffrant de pathologies athéromateuses. / Atherosclerosis with cardiovascular complications remains today one of the leading causes of death in developed countries. In this context, development of new biomarkers of atherosclerosis has an important place. Objectives of these biomarkers are: • to identify populations most at risk of developing cardiovascular complications, • to stratify patient groups to optimize their clinical management and therapeutic, • to reveal new therapeutic targets in the treatment of the disease. In this context, we identified three biomarkers of interest, leukocyte telomere length (LTL) and level of expression of leukocyte genes c-Fos (involved in inflammatory processes and oxidative) and OGG1 (necessary repair of oxidative DNA damage). We therefore first part of this study wanted to test the hypothesis that LTL may be maintained by regular use of statin therapy which has already demonstrated its benefits in terms of primary and secondary prevention of cardiovascular disease. In addition, we examined the possible relationship between gene expression levels of c-Fos and OGG1 and LTL. We placed in the context of patients at high cardiovascular risk posed by patients in acute phase of myocardial infarction (MI). This work has shown that regular use of statins could preserve leukocyte telomere length and particularly among the younger subjects (under 64), suggesting a new effect "pleiotropic" statin. This work has also identified the genes c-Fos and OGG1 as potential actors for the maintenance of telomere integrity. The second part of our work focused on further study of the level of transcription of c-Fos in connection with one of the main risk factors for atherosclerosis posed by smoking status in patients with coronary artery disease. This work has to show for the first time a relationship between the expression level of c-Fos and smoking status of subjects, suggesting that one possible way of tobacco toxicity may involve the signaling pathways involving c-Fos. Thus, this thesis has highlighted three biomarkers of interest in the area of atherosclerotic disease: 1. Leukocyte telomere length may be one way of beneficial action of statins in early prevention of cardiovascular disease, 2. The level of OGG1 gene expression as a potential actor for maintained the integrity of telomeres, 3. The level of expression of the gene c-Fos as a marker of cumulative smoking exposure and potential actor of deleterious effects of tobacco. Remains to clarify the cellular and molecular mechanisms brought into play and thus develop appropriate therapeutic strategies to optimize the management of patients with atherosclerotic disease.

The pichi Zaedyus pichiy (Xenarthra, Dasypodidae) is a poorly known, diurnal armadillo inhabiting arid and semi-arid regions of Argentina and Chile that has endured substantial population declines. My objective was to elucidate different aspects of the natural history of Z. pichiy as a first step towards establishing a conservation plan. Wild and captive pichis were studied. Body temperature of wild pichis averaged 35.2±1.2 °C and was highly variable (range 32.2 – 38.3 °C). Temperature measurements of semi-captive males showed that pichis can survive energetically challenging periods by entering hibernation or daily torpor. Stomach contents of poached animals revealed that pichis feed predominantly on insects but also ingest plant material, vertebrates and arachnids. This opportunistic, omnivorous feeding strategy allows them to thrive where food type and availability vary seasonally. The reproductive cycle of pichis was studied by means of histological and fecal hormone analyses. Pichis are seasonal breeders that produce one yearly litter of 1 to 2 offspring, and the initiator of breeding season seems to be an increase in daylength. The absence of regular estrous cycles and corpora lutea in non-pregnant females, and immediate mating attempts after pairing, all suggest that pichis are induced ovulators. Clinical examinations and hematological, serological and coproparasitological analyses of free-ranging pichis, and necropsies and histological examinations of confiscated pichis and roadkills, indicate that the populations are currently in good health. While parasites were often found, no severe pathologies were observed. Infections with potentially zoonotic diseases were rare: only a few pichis were seropositive for Trypanosoma cruzi, none had antibodies against Toxoplasma gondii, and none of the histologically examined individuals presented lesions attributable to these pathogens. Elevated ambient humidity levels often caused moist dermatitis with epidermal detachment in captive pichis. Poaching is currently considered to have a much higher negative impact on the wild populations than disease epidemics. Mortality due to heavy poaching activity may be difficult, if not impossible, to compensate by the current birth rates. This preliminary database on the natural history and reproduction of pichis will assist efforts to conserve this little-known species of armadillo.

La grossesse est une période de majoration du risque vasculaire, participant à une morbi-mortalité maternelle et fœtale pouvant justifier des mesures de prévention primaire et secondaire. Notre travail évalue l'impact de certains déterminants et l'apport de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans la dysfonction vasculo-placentaire. Le but ultime étant d'optimiser les prises en charge et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons étudié les complications vasculaires placentaires associées à des marqueurs biologiques connus : mutation du facteur V Leiden, mutation du gène de la prothrombine et marqueurs conventionnels du syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL). Nos résultats montrent que les femmes à antécédents de fausses couches précoces répétitives et porteuses, soit du polymorphisme du facteur V, soit du polymorphisme du facteur II, soit d'un SAPL (traité par héparine et aspirine faible dose), ont un risque élevé de fausse couche tardive lors d'une nouvelle grossesse. Les femmes à antécédent de fausse couche tardive et porteuses des mêmes particularités biologiques, traitées pendant leur grossesse selon les recommandations (héparine pour l'anomalie du facteur V ou II, héparine plus aspirine faible dose pour le SAPL), ont un risque diminué de récidive de perte fœtale tardive mais demeurent, dans le groupe SAPL, fréquemment exposées aux complications tardives de la grossesse malgré la prophylaxie antithrombotique. Nous avons évalué l'apport de nouveaux marqueurs de la dysfonction vasculaire placentaire. Nous montrons que le polymorphisme Ile89Leu du gène de la phosphatase alcaline placentaire (PLAP), enzyme exprimée par les cellules du syncytiotrophoblaste -polymorphisme associé à une augmentation de l'activité PLAP-, exerce un effet protecteur sur l'échec d'implantation et la survenue d'une fausse couche primaire. Un facteur angiogénique (brevet en cours) a également été étudié (génétique, dosage plasmatique, fécondation in vitro) et nous montrons une association de ce marqueur avec les échecs d'implantation et les fausses couches idiopathiques. L'ensemble de ces travaux suggère que ces nouveaux marqueurs moléculaires pourraient contribuer au diagnostic des complications vasculaires de la grossesse et fournir des biomarqueurs d'implantation embryonnaire et/ou de développement placentaire. Ils pourraient suggérer de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques, répondant aux limites des traitements disponibles. / Vascular risk increases during pregnancy, contributing to maternal and foetal morbidity and mortality, and potentially justifying primary and secondary preventive measures. Our work evaluates the impact of some determinants and the contribution of new molecular actors implicated in placental vascular dysfunction. The ultimate aim is to optimize management and to develop new therapeutic strategies. We studied the placental vascular complications associated with known biological markers: the factor V Leiden or prothrombin polymorphisms, and conventional markers of the antiphospholipid antibody syndrome (APS). Women with previous recurrent abortions carrying polymorphisms of either factor V or factor II, or with APS (treated with heparin and low-dose aspirin), had an increased risk of foetal loss during subsequent pregnancies. Women with a previous foetal loss carrying these biological markers, treated according to recommendations during a new pregnancy (heparin for the polymorphisms, heparin plus low-dose aspirin for APS) had a lower risk of foetal loss, but an excess of late complications was observed in the APS group despite prophylaxis. We evaluated the contribution of new markers of placental vascular dysfunction. The placental alkaline phosphatase enzyme (PLAP) is synthesized and expressed by syncytiotrophoblastic cells. We found that the Ile89Leu polymorphism of the PLAP gene provides protection against implantation failure and primary miscarriage and induces increased PLAP activity. We also studied (genetics, plasma determinations, in vitro fertilisation) an angiogenic factor (patent application underway), which we showed to be associated with idiopathic implantation failure and miscarriage. These findings suggest that these molecular actors are potentially useful for the diagnosis of placenta-mediated pregnancy complications and may be relevant biomarkers of embryo implantation and/or placental development. They may indicate new targets for relevant therapeutic strategies, potentially overcoming the limitations of the currently available treatments.

\"Ver o corpo humano por dentro\" sem a necessidade de intervenção cirurgica é objetivo que motivou a criação de diversos instrumentos como eletrocardiogramas, eletroencefalogramas, equipamentos de ressonância magnética e raio-X. Através daavaliação de imagens ou resultados numéricos, pode-se detectar patologias nos primeiros estágios, permitindo uma ação decisiva de especialistas médicos na cura destas. Especialistas da fala normalmente empregam instrumentos comovideolaringoscopia e videoestroboscopia para avaliar qualitativamente o comportamento da laringe e pregas vocais. Comprendendo que a voz transmite informações sobre alterações orgânicas ou funcionais nas estruturas de vocalização, este trabalhoapresenta um conjunto de medidas acústicas neste sinal que evidenciam alterações na periodicidade do movimento das cordas vocais e quantidade de ruído turbulento que atravessa a glote. A partir de avaliação estatística da capacidadedescriminatória destes índices acústicos e empregando-se redes neurais artificiais, define-se um método automático para identificação probabilística das patologias que afetam as estruturas da laringe. / \"To see the inside of the human body\" without the necessity of surgical intervention is the objective that motivates the conception of several instruments like electrocardiogram, electroencephalongram, magnetic resonance and X-ray equipments. Through the image analysis or numerical results, it is possible to identify pathologies, allowing a decisive action of physician specialists in cure of these. Voice specialists, normally, use instruments as videolaryngoscopy and videostroboscopy to assess the vocal folds and larynx comportment, qualitatively. Understanding that the voice transmits information upon functional or organic alterations in vocalization structures, this work presents a set of acoustic measurements, based on this signal, that evidences alterations on vocal folds movement periodicity and quantify of turbulent noise throught the glottis. From the statistic evaluation of discriminatory capacity of these acoustic indexes and using artificial neural networks, it defines an automatic method for the probabilistic identification of pathologies that affect the laryngeal structures.

Le domaine de la santé au travail est complexe car il associe de nombreuses données de différentes natures (secteurs d'activité, métiers, expositions, pathologies), disponibles à des échelles emboitées (entreprises, bassins d'activité, zones d'emploi, régions, etc) et appartenant à différents partenaires (assureurs, préventeurs, systèmes de surveillance). Ces multiples sources de données complémentaires, formalisées ou non, sont toujours analysées de manière indépendante, en ignorant notamment la dimension géographique y étant associée (territoires d'activités sous-jacents).L'objectif de notre travail est de considérer une de ces sources de données, le rnv3p (Réseau National de Vigilance et de Prévention des Pathologies Professionnelles), comme un objet géographique. Grâce à différentes méthodes (explicitées Partie 1) et outils géomatiques, et la prise en compte de la population active sous-jacente, c'est d'abord une description du réseau en termes de recrutement, zones d'ombre et zones de capture préférentielle qui est faite (Partie 2). Dans un second temps, c'est la confrontation de cette base à d'autres sources de données décrivant des maladies professionnelles (en particulier indemnisées) qui est analysée au travers d'approches par secteur d'activité et pathologie (Partie 3). Enfin, des préconisations concernant le développement d'un outil cartographique adossé à la base rnv3p à des fins de vigilance et au service des différents acteurs en santé travail ont été faites (Partie 4).Mots clés: santé-travail, pathologies professionnelles, réseau de surveillance, Systèmes d'Information Géographiques (SIG), analyse spatiale / The field of occupational health is complex because it combines many different types of data (activity sector, occupations, risk exposures, diseases), available at nested scales (communes, activity territories, employment areas, regions, etc.) and from different partners (insurers, stakeholders, monitoring systems). These multiple sources of additional data, formalized or not, are always analysed independently, ignoring in particular the geographic dimension associated therewith (underlying activities territories).The aim of our work is to consider one of these data sources, the rnv3p (French National Occupational Diseases Surveillance and Prevention Network), as a spatial object. Through different methods (explained Part 1) and geomatics tools, and taking into account the underlying workforce, it is primarily a description of the network in terms of recruitment, shadow and preferential recruitment areas that is made (Part 2). Secondly, it is the confrontation of this database to other data sources describing occupational diseases (especially compensated one) which is analyzed through approaches by industry and pathology (Part 3). Finally, recommendations were made regarding the development of a mapping tool, built for the rnv3p database for vigilance purposes and helping various occupational health stakeholders (Part 4).Key words: occupational health, work related diseases, surveillance network, Geographic Information System (GIS), spatial analysis

Made available in DSpace on 2016-04-27T18:12:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gisele Gouvea da Silva.pdf: 1203696 bytes, checksum: b9a40d132d6a4b3d6fdb4e570147b722 (MD5) Previous issue date: 2007-10-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Objective: to search for an explanation of the different "types/grilles" of the language symptoms functioning reaching dimensions of the subject/speaker, of the Other/ speech and language therapist on the clinic and theoretical instances of the speech and language therapy clinic, beginning from the concept of structural multistratification of the language. Justification: the recognition of the hiatus between the clinical and theoretical instance of the speech and language clinic that, is from one side confronted on the clinical moment by the subject demand toward the speech and language therapist and, on the other side, for the absence of language in the speech and language descriptions concerning the symptom, whenever they are clinical or theoretical, in a suppression movement of the subject, the speech and language therapist and the language, that, consequently, do not allow the reaching of a structure that legitimates the relationship between language symptoms and speech and language clinic. Hypothesis: the explanation of the language symptoms functioning when submitted to the laws of each multistratified structure of writing, language and speech, that are crossed simultaneously by the subject, the Other, the metaphor and the metonymy strata, in which emerge the traces of the arrangements and rearrangements of the course by the symptoms net in the subject language. These arrangements and rearrangements pluristratified would be determinating for the description and explanation of the different language symptoms, as well as for the possibility of establishing a diagnosis that would address the subjective and therapeutic position of the speech and language therapist/Other. Theoretical-methodological aspects: to deepen the symptom notion in the clinics of: speech and language therapy, medical and psychoanalysis based on the language structure; visiting the sanction conceptions in the juridical, semiotics, speech and language therapy and Psychoanalysis areas; circumscription of concepts and implications of the stratification in the psychic, linguistic and anthropological mechanisms, to enhance the approaches and estrangements of the terms, usages and definitions that would be involved in the symptom, the sanction and the stratification. Conclusions: the elaboration of a proposal of a multistratified structural functioning of the language symptoms, that is organized from concepts coming from the psychoanalysis, the language acquisition and of the description and explanation of the language symptoms present in speech and language therapy researches and in data originating from of the Bank of Speech and Writing, with foundation in the structures of the writing, the language and the speech / Objetivo: buscar uma explicação dos diferentes tipos/grades de funcionamento dos sintomas de linguagem alçando dimensões do sujeito/falante, do Outro/fonoaudiólogo nas instâncias clínica e teórica da clínica fonoaudiológica, a partir do conceito de multiestratificação estrutural da linguagem. Justificativa: o reconhecimento do hiato entre a instância clínica e teórica da clínica fonoaudiológica que, de um lado é confrontada no momento clínico pela demanda do sujeito ao fonoaudiólogo e, por outro, pela ausência da linguagem nas descrições fonoaudiológicas acerca do sintoma, quer sejam elas clínicas ou teóricas, em um movimento de supressão do sujeito, do fonoaudiólogo e da linguagem que, consequentemente, não permite o alçamento de uma estrutura que legitime a relação entre os sintomas de linguagem e a clínica fonoaudiológica. Hipótese: a explicação do funcionamento dos sintomas de linguagem como submetido às leis de cada estrutura multiestratificada da escrita, da língua e da fala, atravessadas simultaneamente pelos estratos do sujeito, do Outro e da metáfora e da metonímia, nos quais emergem os traços dos arranjos e rearranjos do percurso pelas redes dos sintomas na linguagem do sujeito. Estes arranjos e rearranjos pluriestratificados seriam determinantes para a descrição e explicação dos diferentes sintomas de linguagem, bem como para a possibilidade de estabelecer um diagnóstico que direcionaria a posição subjetiva e terapêutica do fonoaudiólogo/Outro. Aspectos teórico-metodológicos: aprofundamento da noção de sintoma nas clínicas: fonoaudiológica, médica e psicanalítica com base na estrutura de linguagem; visita às concepções de sanção nas áreas jurídica, semiótica, fonoaudiológica e psicanalítica; circunscrição de conceitos e implicações da estratificação nos mecanismos psíquicos, lingüísticos e antropológicos, para destacar as aproximações e distanciamentos dos termos, empregos e definições que estariam envolvidos no sintoma, na sanção e na estratificação. Conclusões: a elaboração de uma proposta de funcionamento estrutural multiestratificado dos sintomas de linguagem que se organiza a partir de conceitos advindos da psicanálise, da aquisição de linguagem e da descrição e explicação dos sintomas de linguagem presentes em pesquisas fonoaudiológicas e em dados oriundos do Banco de Fala e Escrita, com fundamento nas estruturas da escrita, da língua e da fala

Les protéoglycanes (PGs) jouent un rôle essentiel dans plusieurs processus physiologiques majeurs tels que la signalisation cellulaire, la prolifération et la migration ; ceci grâce aux interactions entre leurs chaînes de glycosaminoglycanes (GAGs) avec des médiateurs solubles et leurs récepteurs. L'initiation de la synthèse des chaînes de GAGs des PGs est catalysée par la xylosyltransferase I (XT-I). Récemment plusieurs études ont montré différentes mutations au niveau du gène de la XT-I associées au syndrome Desbuquois de type II, caractérisée des anomalies ostéoarticulaires. Afin d’étudier le rôle de la XT-I dans le développement ostéoarticulaire, nous avons généré des souris invalidées pour le gène de la XT-I (XT-I KO). L'analyse morphologique des embryons montre que les souris XT-I KO présentent un nanisme prononcé et une hypoplasie frontonasale apparente, indiquant des anomalies du développement ostéoarticulaire. L'évaluation du contenu en PGs a révélé une forte diminution de la synthèse des PGs chez les souris XT-I KO. L'examen des différentes zones chondrocytaires au niveau de la plaque de croissance des os longs a révélé la perte de l’organisation en colonne des chondrocytes prolifératifs et une réduction importante de la zone hypertrophique. Afin d'identifier les mécanismes et les facteurs à l’origine des anomalies squelettiques chez les souris XT-I KO, l'expression de plusieurs gènes impliqués dans le développement du squelette et dans la régulation de la chondrogenèse a été analysée par hybridation in situ à l'aide de la technique RNAscope. Les résultats ont montré une forte expression des marqueurs de l’hypertrophie chondrocytaires suggérant ainsi une maturation précoce des chondrocytes chez les souris XT-I KO. Les embryons XT-I KO montrent également une formation précoce du centre d'ossification secondaire, indiquant une ossification précoce qui participerait aux anomalies de croissance observées chez les souris XT-I KO. L’étude des voies de signalisation impliquées dans la différenciation et la maturation chondrocytaire a révélé une surexpression du récepteur FGFR3 et une activation importante de la signalisation sous-jacente, suggérant ainsi des perturbations de la signalisation du FGF. Compte tenu du rôle important du FGFR3 dans la régulation de la chondrogenèse et de l’ossification endochondrale, ces résultats suggèrent fortement l’implication de la voie de FGF dans le développement des anomalies squelettiques chez les souris XT-I KO et ouvrent la voie pour le développement de de nouvelles thérapeutiques pour le traitement des patients atteints du syndrome Desbuquois de type II. / Proteoglycans (PGs) play an essential role in several major physiological processes such as cell signaling, proliferation and migration; this is mainly due to the interactions between their glycosaminoglycan chains (GAGs) with soluble mediators and their receptors. The initiation of the synthesis of GAG chains of PGs is catalyzed by Xylosyltransferase I (XT-I). Recently several studies have shown that mutations in XT-I gene are associated with Desbuquois syndrome type II which is characterized by skeletal abnormalities. To study the role of XT-I in skeletal development, we generated knockout mice for the XT-I gene (XT-I KO). XT-I KO mice show pronounced dwarfism and apparent frontonasal hypoplasia reflecting abnormalities in skeletal development. Evaluation of PG content revealed a strong decrease in PG synthesis in XT-I KO mice. Analysis of the different chondrocyte zones in the growth plate revealed a loss of columnar organization of proliferative chondrocyte and a significant reduction of the hypertrophic zone. To identify the mechanisms and factors underlying skeletal abnormalities in XT-I KO mice, the expression of several genes involved in skeletal development and in the regulation of chondrogenesis were analyzed by in situ hybridization using RNAscope technique. The results showed a strong expression of markers of chondrocyte hypertrophy thus suggesting early maturation of chondrocytes in XT-I KO mice. The XT-I KO embryos show also a premature formation of the secondary ossification center, indicating a precocious ossification which ultimately leads to the growth abnormalities showed in XT-I KO mice. The study of the signaling pathways involved in differentiation and chondrocyte maturation revealed an overexpression of the FGFR3 receptor and a significant activation of the downstream signaling pathways, thus suggesting disturbances of FGF signaling. Given the important role of FGFR3 in the regulation of chondrogenesis and endochondral ossification, these results strongly suggest the involvement of the FGF pathway in the development of skeletal abnormalities in XT-I KO mice and pave the way for the development of new therapeutics for the treatment of patients with Desbuquois syndrome type II.

Les aminoacyl-ARNt synthétases mitochondriales humaines (aaRS mt) sont des enzymes clés de la traduction mitochondriale. Elles catalysent l'aminoacylation des ARNt par les acides aminés correspondent. Des mutations dans leurs gènes sont corrélées à des pathologies avec un large spectre de phénotypes cliniques, mais aux mécanismes moléculaires sous-jacents encore incompris. L'objectif de ce travail de thèse s'intègre dans les axes scientifiques du laboratoire, mais élargit l'intérêt et les connaissance à un système encore peu exploré: l'arginyl-ARNt synthétase mitochondriale (ArgRS mt). Des mutations dans la ArgRS sont liées à une hypoplasie Pontocérébelleuse (PCH6), une pathologie neurodéveloppementale sévère. Le travail de cette thèse s’articule autour de 3 axes : (I) L’analyse des phénotypes cliniques des pathologies liées aux mutations dans les aaRS mt, (II) La caractérisation des propriétéscellulaires de l’ArgRS mt, et (III) L'étude de l’impact de mutations « pathologiques » sur diverses propriétés de l’ArgRS mt. Combinés avec les travaux précédents, les résultats obtenus sont une contribution importante à l'élargissement des connaissances fondamentales des mt aaRSs, et apportent un nouvel éclairage sur le lien entre les mt-aaRSs-mutations et la maladie. / Human mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetases (mt-aaRSs) are housekeeping enzymes involved in the mitochondrial translation. They catalyze the aminoacylation of tRNAs with their cognate amino acids. Mutations in their nuclear genes are correlated with pathologies with a broad spectrum of clinical phenotypes, but with so far no clear explanations about the underlying molecular mechanism(s). The aim of this PhD work follows the long-standing efforts of the host laboratory but expand the interest and knowledge to an unexplored system: the human mitochondrial arginyl-tRNA synthetase (mt-ArgRS). Mutations in the mt-ArgRS lead to Pontocebellar hypoplasia type 6, a severe neuro-developmental pathology. I thus contributed to i) comprehensively analyze the clinical data reported in pathologies related to mutations on mt-aaRSs, resulting in a categorization according to the affected anatomical system; ii) decipher some cellular properties of the mt-ArgRS; and iii) investigate to impact of disease-associated mutations on mt-aaRSs properties. Combined with previous works, the present results expand the knowledge of the mt-aaRSs, shedding new light on the link between mt-aaRSs-mutations and disease.